药物代谢结合反应
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其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡 萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除
硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化 合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主
丙酸的手性转化） • Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
.
1
引言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系
通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸
其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源
辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行
.
8胆红素的ຫໍສະໝຸດ 萄糖醛酸结合物.9
葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性
但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂
葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障
芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物
硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化
硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物
降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化
和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族
这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km
但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
.
15
硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
.
16
硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
.
17
乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼
辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
.
18
乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯
该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
.
19
N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部 位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化
NAT将乙酰基转移到底物上
两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨 基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼
结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄
但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
.
2
葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例
所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA
4
药物的葡萄糖醛酸结合物类型
葡萄糖醛酸结合最常见的底物是含羟基化合物，即醇、 酚和羧酸，结果生成O-葡萄糖苷酸
➢ 醇和酚的葡萄糖苷酸称为醚型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛 酸之间由醚键联接
➢ 羧酸的葡萄糖苷酸称为酯型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛酸 之间由酯键联接
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸
结合代谢途径
• Glucuronidation（葡萄糖醛酸结合） • Sulfation（硫酸结合） • Acetylation（乙酰化） • Methylation（甲基化） • Amino acid conjugation（氨基酸结合） • Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基
但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小， 容易穿过血脑屏障
酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生 共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
.
10
吗啡的葡萄糖醛酸结合物
.
11
葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2
催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
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葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
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虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
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硫酸转移酶的辅助因子
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硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
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几种药物的葡萄糖醛酸结合物
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几种药物的葡萄糖醛酸结合物
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葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
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硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除
硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化 合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主
丙酸的手性转化） • Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
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引言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系
通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸
其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源
辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行
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8胆红素的ຫໍສະໝຸດ 萄糖醛酸结合物.9
葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性
但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂
葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障
芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物
硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化
硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物
降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化
和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族
这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km
但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
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15
硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
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硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
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乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼
辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
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乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯
该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
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N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部 位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化
NAT将乙酰基转移到底物上
两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨 基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼
结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄
但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
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葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例
所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA
4
药物的葡萄糖醛酸结合物类型
葡萄糖醛酸结合最常见的底物是含羟基化合物，即醇、 酚和羧酸，结果生成O-葡萄糖苷酸
➢ 醇和酚的葡萄糖苷酸称为醚型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛 酸之间由醚键联接
➢ 羧酸的葡萄糖苷酸称为酯型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛酸 之间由酯键联接
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸
结合代谢途径
• Glucuronidation（葡萄糖醛酸结合） • Sulfation（硫酸结合） • Acetylation（乙酰化） • Methylation（甲基化） • Amino acid conjugation（氨基酸结合） • Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基
但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小， 容易穿过血脑屏障
酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生 共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
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吗啡的葡萄糖醛酸结合物
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葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2
催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团