脑卒中发生的分子机制及防治现状

脑卒中发生的分子机制及防治现状

朱伟

（重庆医科大学2010级七年儿科2班 2010210339）

摘要：脑卒中，又称中风、脑血管意外。中风通常指包括脑出血、脑梗塞、蛛网膜下腔出血的一组引起临床表现持续24小时以上的急性病。脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是人类死亡率最高的三大疾病之一。我国的发病率109～217/10万，患病率为719745.6/10万，死亡率116～141.8/10万，居种疾病死亡率之首。男女比例1.3：1～1.7:1。[1]

关键词：脑卒中；分子机制；防治现状

说起脑卒中，或许很多人听起来有些陌生，但若提“脑中风”或“脑血管意外”，可能就耳熟能详了。脑卒中，是指因为脑血管阻塞或者破裂，而引起的脑部血液循环出现了障碍和脑组织的功能或结构的损害，临床表现为持续24小时以上的急性病。近年发病呈上升趋势。大致可分为两大类，一类是缺血性脑卒中，另一类是出血性脑卒中。而缺血性脑卒中又主要包括：血栓性脑梗塞、栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、多发性脑梗塞和短暂性脑缺血发作（TIA）。脑卒中的发生除与年龄、性别等不可改变的危险因素有关外，还与高血压、高血脂、高血糖有密切关系。所以，预防是关键，平时饮食宜吃清淡、细软，多煮炖、少油炸，同时还应当少吃甜食，限制脂肪摄入量等。另外，打太极拳、散步等适量有氧运动也是必不可少的。[2]

脑卒中发生的原因很多，一般可分为以下几种：

(1)高血压、脑动脉硬化症：是最常见最主要的中风病因。以年龄大

的病人为多。

(2脑动脉瘤和脑血管畸形：常见于较年轻的病人。

(3)各种血管炎：包括结核性、风湿性动脉炎，结节性、红斑狼疮性动脉炎等。

(4)各种心脏病：心房颤动

(5)血液疾病

(6)代谢障碍：如糖尿病、酸中毒

(7)其他：如颅内感染、脑外伤

一、缺血性脑卒中发生的分子机制[3]

缺血性脑血管病的始动环节是局部脑血流量的减少，但是决定缺血区域神经元命运的不仅仅是缺血，而更重要的是取决于缺血后局部产生的一系列生化反应，即所谓的缺血瀑布。从结构和功能上，缺血神经损害分为多个带，靠近中心损害最为严重的是缺血核心区(core)，靠近核心区的是半暗带区(penumbra)，再向周边是扩展性抑制区(spread depression，SD)。不同的区域发生神经细胞死亡的程度和机制也不尽相同。

1.脑缺血瀑布其实是一个复杂的病理生理过程：

包括许多环节，如脑能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、细胞内钙失稳态、自由基损伤、炎症细胞因子损害、凋亡基因激活等.这些环节互为因果，彼此重叠，并相互联系，形成恶性循环，最终导致细胞凋亡或坏死。

2.脑缺血的代谢异常、能量耗竭、酸中毒

缺血时除中断氧供外，供应脑组织代谢所必需的糖、酶及其他神经体液等营养物质也全部缺乏，造成脑缺血状态的代谢异常。细胞缺血、缺氧后能量耗竭，ATP的产生减少，无糖酵解增加，产生大量的乳酸，PH下降。而组织乳酸酸中毒是缺血细胞死亡的重要决定因素，脑组织乳酸水平超过脑组织，将导致不可逆性神经学缺陷。

3.细胞内Ca2+超载与缺血性神经元损伤

对神经细胞来说，胞内Ca2+的升高主要依赖于胞外Ca2+经细胞膜上的钙通道内流或胞内储存钙的释放。脑缺血缺氧后，能量衰竭ATP生成不足，离子交换出现障碍，膜离子梯度不能维持，电压依赖性钙通道开放，胞外Ca2+顺化学梯度进人细胞内。

细胞内Ca2+超载是缺血性神经元损伤的共同径路:

1）导致脂质膜流动性降低及通透性增高，细胞肿胀

2）引起细胞骨架系统的破坏;

3）引起脑血管痉挛，局部血流变状况恶化，

4）线粒体内Ca2+沉积造成氧化磷酸化电子传递障碍，细胞呼吸受到抑制，导致不可逆性神经元损伤

5）造成自由基和一氧化氮增加，

6）损害血脑屏障，产生血管源性脑水肿

4.兴奋性氨基酸毒性与NMDA受体

兴奋性氨基酸主要有谷氨酸（Glu)、天冬氨酸、甘氨酸。Glu大量释放后，激活Glu受体NMDA，正常时谷氨酸与受体结合不会引起神经元死亡 ;在缺血情况下，一旦谷氨酸激活它的受体，神经元很快

死亡,主要原因是NMDA受体过度兴奋介导的Ca2+内流引起的神经细胞迟发性损伤。

5.氧自由基损伤

脑缺血过程中引起脑损伤的自由基主要为超氧阴离子及过氧化氢正常情况下，ROS在机体损伤的修复和调整中可依生理需要随时产生和释放。脑缺血时自由基清除酶活性降低，抗氧化物减少，自由基产生急剧增多。ROS能通过直接损伤细胞膜、蛋白质及DNA等导致缺血性脑损伤，也能通过信号转导途径损伤脑组织。

6.炎性细胞因子损害

（1）脑缺血再灌注时，氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放，粘附分子上调，白细胞和内皮细胞相互作用致白细胞粘附于血管内皮细胞阻塞微血管，导致微血管闭塞引发“无复流”现象。

（2）聚集的细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏，继发脑水肿、脑出血及神经元的损伤。（3）活化的白细胞在微血管内聚集，又释放大量的炎性介质和细胞因子吸引更多的中性粒细胞聚集、浸润，加重炎症反应造成恶性循环。

7.神经细胞凋亡

脑缺血过程中神经元存在两种死亡形式:坏死和凋亡。细胞的死亡形式取决于刺激的性质和强度及细胞类型。脑缺血后，氧化应激、持续性去极化均损伤线粒体和开放线粒体通透转换孔，线粒体释放CytC和凋亡诱导因子(AIF)，启动凋亡信号途径。

综上所述，缺血性脑卒中损伤的机制是一个复杂的多因素的过程，各分子的作用并非孤立的，而是相互影响的，当损伤作用强于保护作用，就会出现脑缺血损伤的一系列病理变化。

二、急性缺血性脑卒中的治疗现状[4]

1.改善脑血流-------溶栓治疗

脑梗死的溶栓治疗始于1958年。目的是挽救梗死周边区的半暗带组织，缺血中心区在血供完全中断几分钟后即出现不可逆的损伤，缺血周边区的脑组织因侧支循环的存在，若能在一定时间内恢复血供，该区域的脑细胞则可以存活并恢复功能。常用的溶栓药物有尿激酶（UK），重组链激酶（rSK）、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）等，而tPA因其较高的选择性，疗效较好，出血发生率低而成为唯一通过美国FDA批准的溶栓药物。但是溶栓治疗的时间窗较短（大多只有3h）且容易发生出血和再灌注损伤。故临床使用适应征需严格控制。

2.阻断神经元缺血级联反应--------------神经保护治疗

神经保护的主要目的是干预半暗带的异常生化和代谢变化，阻断缺血级联反应的不同环节，防止或延迟神经细胞死亡。不同神经保护剂有不同的作用模式，对不同实验模型及临床患者有不同的效应。目前主要有以下几类（1）钙通道阻滞剂（2）谷氨酸拮抗剂；（3）自由基清除剂；（4）作用于一氧化氮系统（磷酸二酯酶抑制剂）；（5）神经营养生长因子；（6）亲免疫蛋白；（7）抑制多聚ADP-核糖合酶；（8）抗炎治疗；（9）凋亡抑制剂。

3.钙通道阻滞剂