【药剂学】第二十章 靶向制剂
靶向制剂专题知识讲座
疾病状态会变化病理组织旳pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH消化道不同部位pH不同
pH敏感脂质体 具有pH敏感基团旳脂质制备而成，在低pH时脂肪酸羟基质子化引起六角向形成，造成膜融合而到达细胞内靶向和控制药物释放旳功能
Fan Y, Chen C, Huang Y, et al. Study of the pH-sensitive mechanism of tumor-targeting liposomes.[J]. Colloids & Surfaces B Biointerfaces, 2023, 151:19.
转变温度取决于磷脂
酰基侧链越长，T越高脂肪酸不饱和度增长，T越低磷脂纯度越高，T越窄
DPPC T=41摄氏度
不同百分比混合可制备具有不同相转变温度旳热面脂质体
DSPC T=55摄氏度
也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂
Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology & Medicine, 2023, 1(48):6569-6585.
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
靶向制剂
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物经过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造旳给药系统.
《靶向制剂》课件
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
靶向药物制剂
3．峰浓度比(Ce)
Ce=(Cmax)p／(Cmax)s
式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表 明药物制剂改变药物分布的效果
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
四、靶向制剂的发展趋势
TODDS是本世纪后期医药学领域的一个热门领 域。
1、将药物通过与单克隆抗体交联对药物进行不影响疗
由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循 环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、 分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、 靶细胞。
要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，
这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是
对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，
• 大分子连接物(macromolecular conjugates)
• Microparticles systems liposomes polymeric nanoparticle
block copolymer micelle
dendrimer（树突体）
大分子连接物
• 大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与 大分子载体共价连接。
2. 从靶向传递机理分类，大体可分为三类：
⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂；
⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
靶向制剂的设计
• 1 被动靶向 • 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems) 通过正常的生理过程运
送至肝、脾、肺等器官
特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine ）结合。
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
药剂学 第二十章 靶向制剂 (2003)
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
三、前药 对药物进行共价修饰，本身不具有药理活性，在 体内特定的靶组织中经化学反应或酶降解，再生 成药物发挥治疗作用。 与大分子共价结合物的区别-----是小分子药物
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
� 提高脂溶性，可以增加BBB的透过性。BBB渗透 系数与logP呈相关性
疾病应该是可能的：如果染料能够特定地附着在病原
体上染色，而不附着人体细胞，那么我们是否也能从
染料中发现药物，它只攻击病原体，而不攻击人体细
胞，因此对人体无副作用呢？ （假说）
埃尔利希将这种药物称为“魔术子弹”。寻找“魔术
子弹”成了他一生的梦想。他发明了驱梅特效药“606”
胂凡纳明及其改进剂“914” 。1908年因在免疫学的贡
lliiggaanndd
Active Target
selective EPR
Physicochemical Target
靶向制剂
EPR Tumor
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
体内作用机制不同，分以下几种：
� 被动靶向
由于载体的粒径、表面性质不同，使药物在体内 特定靶点或部位富集。不含有配体、抗体。
� 物理化学靶向 设计特定的载体材料和结构，在某些物理化学条
件下释放药物。 物理化学条件---体外控制型 含铁的磁性载体，外加磁场 物理化学条件---体内微环境，体内感应型 pH敏感性载体，肿瘤组织
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
含铁的磁性载体
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
一、药物大分子共价结合物 药物--功能分子--载体 PEG--紫杉醇 抗肿瘤毒素---单克隆抗体
第二十章 靶向制剂
2. 主动靶向制剂
用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶 区。
3. 物理化学靶向制剂 应用物理化学方法是靶向制剂在特定部位 发挥药效。
二、被动靶向制剂
利用药物载体（drug carrier）使药物被生理过程 自然吞噬而实现靶向的制剂。
被动靶向制剂的载体：
乳剂、 脂质体、微球、 微囊、纳米粒
靶向性可通过控制颗粒的大小、控制表面 电荷、选择不同表面化学性能的载体材料 等来实现。
纳米粒(纳米球、纳米囊)
纳米粒系大小为10～1000nm，活性成分溶解、 夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体 颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的实体还是壳状壁 膜，可将其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊 (nanocapsules)。
作为靶向制剂的纳米粒具有如下特点：①提高对 肿瘤细胞的选择性；②降低对正常组织，如心肌的毒 性；③防止药物在转运过程中过早失活；④在靶部位 缓释；⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间， 减少给药次数。
的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶
向病变组织。
微球与微囊
微球(microsphere) 与微囊(microcapsule) ，其粒径相似， 一般在1～250μm之间。微球系一微小球状实体，为基质 型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。 靶向制剂的材料：应首选生物可降解物质，如蛋白类 (明胶、白蛋白) 、糖类(淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成 聚合物类(聚乳酸等)。将药物制成微球(囊)，可达到缓释和 靶向的目的。 作用机制：靶向治疗主要通过动脉栓塞和利用毛细血 管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。 给药途径：一般为皮下或肌肉注射。
主要作用机制，可以 特异性的在细胞内浓 集药物
脂质体与细胞作用机制
第20章--靶向制剂
基本条件： ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在 或表现活性； ②前体药物能同药物受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系 统产生毒副作用。
被动靶向(passive targeting preparations ),即自然靶 向，由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特 定靶点或部位富集的制剂。 是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同性 质微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型 的胶体或混悬微粒制剂。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer 细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官， 若要求达到其它的靶部位就有困难。
患者 安全性 有效性 可靠性 顺从 性
TODDS的作用特点
可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药 时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向 效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
靶向制剂
载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
5
6
（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
1
2
一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
3
2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
4
1
3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
第二十章 靶向制剂2016上传
第二十章靶向制剂Target‐oriented Preparations1*传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。
要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药的剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。
*靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。
2第一节概述3☐靶（target ）：目标、标的☐靶向（targeting ）:作用于目标= 命中目标☐靶向药物（targeting drug ）: 命中目标的药物分子☐靶向给药系统: 命中目标的药物制剂（靶向制剂）☐靶向治疗（targeting therapeutics ）：命中目标的治疗方法或手段靶向给药系统(target-oriented drug delivery system)简称TODDS或TDDS是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
俗称导弹药物制剂是Ehrlich P 在1906年提出4靶向制剂定义5理想的TODDS 定位浓集控制释药载体无毒生物降解靶向作用缓释效果安全可靠TODDS是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。
6TODDS早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物但随着研究的深入,TODDS已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。
我国于20世纪80年代开始TODDS的研究7药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物8白蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等我国TODDS 的研究方向1、靶向制剂应具有的作用特点①使药物具有药理活性的专一性；②增加药物对靶组织的指向性和滞留性；③降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量；④提高药物制剂的生物利用度。
靶向制剂
1．类脂质双分子层（三层）2．水膜
• 2．脂质体的特点
• 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶 性药物，也可包封水溶性药物，药物被 脂质体包封后其主要特点如下：
• （1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨 噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单 核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄 取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶 向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿 瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什 曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物 在肝中的浓度提高 200～700 倍。脂质体 经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入 局部淋巴结中。
• (二)靶向制剂的分类
• 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级， 第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第 二级指到达特定的细胞，第三级指到达细 胞内的特定部位。
• 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：
• （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄 取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向 的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的 粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨 噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取， 200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于 肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机 械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。Biblioteka • 1．脂质体的组成与结构
• 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加 剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”， 易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性 的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以 及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷 脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液， 小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双 室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是 单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体
2007年执业药师考试考点汇总与解析-药剂学-靶向制剂
☆☆☆☆考点1：靶向制剂概述 1.靶向制剂的概念 靶向制剂亦称靶向给药系统（TDDS），是通过载体将药物通过局部给药或全⾝⾎液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
2.靶向制剂的特点 靶向制剂可以提⾼药效、降低毒性，可以提⾼药品的安全性、有效性、可靠性和病⼈⽤药的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及⽆毒可⽣物降解等四个要素。
3.靶向制剂的分类 （1）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为3类。
①可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；②可以到达特定靶细胞的靶向制剂；③可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。
（2）从⽅法上靶向制剂可分为以下3类。
①被动靶向制剂。
即⾃然靶向制剂，是进⼊体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬⽽实现靶向的制剂，这种⾃然倾向（⽣理过程的⾃然吞噬）使药物选择性地浓集于病变部位⽽产⽣特定的体内分布特征。
被动靶向制剂包括脂质体、靶向乳剂、纳⽶粒、微球。
②主动靶向制剂。
⼀般是将微粒表⾯加以修饰后作为"导弹"性载体，将药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。
主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物两⼤类。
③物理化学靶向制剂。
是⽤某些物理⽅法或化学⽅法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。
物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞、热敏感和 pH敏感靶向制剂。
☆☆☆☆☆考点2：被动靶向制剂 被动靶向制剂（⾃然靶向制剂），是进⼊体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬⽽实现靶向的制剂，是利⽤液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋⽩质、⽣物材料等作为载体，将药物包裹或嵌⼊其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。
在体内的颁布⾸先取决于微粒的粒径。
被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、纳⽶囊和纳⽶球等。
1.脂质体 （1）脂质体的概念。
系指将药物包封于类脂质双分⼦层内⽽形成的微型泡囊，也有⼈称脂质体为类脂⼩球或液晶微囊。
类脂双分⼦层的厚度约4nm. （2）脂质体的结构组成。
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
靶向制剂
另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”， 研制 出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研
制成一种在病人口服后2~3h到大肠才溶解的制
剂，具有靶向和定位作用。
24
3、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用 90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物 设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪 最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基 因治疗方面的研究正在深入，通过脂质体介导比 利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：
21
新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或 聚乙二醇 (PEG) 等类脂衍生物，能有效地阻止
血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，
从而降低了与吞噬细胞的亲合力。
22
靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。 有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶 向粘附释药系统 (CSSBDDS) 的研究，据报道这种 释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放， 而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出 药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以 一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度 和生物效性的目的。
靶向制剂
中国药科大学药剂学教研室 lvhuxia@ By吕慧侠
1
靶向制剂的发展
1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。
70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括
它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒 理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药
中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型
胶囊的新剂型。
1971 年英国莱门 (Rymen) 等人开始将脂质体用
第二十章靶向制剂
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫 微粒、毫微球、复合型乳剂等；
2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直 肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、 皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶 向制剂、脑靶向制剂等。
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脂质体用作皮肤局部给药的载体， 如益康唑脂 质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染 ；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷
雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优于普通软膏
剂和水凝胶剂。
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2、靶向和缓(控)释双重功能 90 年代起国外研究出第二代脂质体，称为空间脂 质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内与促 进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通过受 体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期 短，而限制其大生产和临床应用。
物理化学靶向制剂：磁导向制剂 ( 磁性微球、磁
性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫 脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感 的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。
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靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药 理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性 和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少 剂量，提高药物制剂的生物利用度。
第二十章 靶向制剂
一、概述
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药 物传送到病变器官、组织或细胞。
靶向制剂(靶向给药)
脂质体的作用机制
吸附——属于物理吸附 脂交换——脂质体的脂类与细胞膜
上脂类发生交换 内吞——被单核-巨噬细胞吞噬 融合——脂质体的膜材与细胞膜的 构成物相似而融合进入细胞内，经 溶酶体消化释放药物
主动靶向制剂
——是用修饰的药物载体作为“导弹”， 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 包括经过修饰的药物载体 及前体药物两大类
靶向制剂的分类
靶 向 制 剂 被 动 靶 向 制 剂 （passive targeting preparation) 主动靶向制剂 （active targeting preparation) 物理化学靶向制剂 （physical and chemical targeting preparation)
抗 肿 瘤 药 物 的 载 体
抗寄生ห้องสมุดไป่ตู้药物的载体
脂质体可定向地将治疗药物有 效地运送到网状内皮系统患病的 细胞中释放药物，可治疗网状内 皮系统疾病（如利什曼病、疟疾）
抗菌药物的载体
利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性， 将抗生素包裹在脂质体内可提高抗菌效果。 如两性霉素B用来治疗全身性真菌病，但 肾毒性大，将其包封成脂质体能降低毒性 而保持活性。
靶向性和淋巴定向性 缓释性 细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性 保护药物提高稳定性
脂质体作为药物载体的应用
脂质体作为药物载体，具有靶 向 性，适合于生物体内降解、无毒性 和无免疫原性，已越来越得到广泛 应用。
作为抗肿瘤药物的载体， 脂质体具有能增加与癌细胞 的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量， 降低用药剂量，降低毒副作 用的特点
如何实现药物定向靶区浓集？
——载药微粒表面经修饰后，不被巨噬细胞 识别； ——因连接有特定的配体可与靶细胞的受体 结合； ——连接单克隆抗体成为免疫微粒 ——将药物修饰成前体药物（即能在活性部 位被激活的药理惰性药物）而在特定靶区 激活发挥作用
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
三级靶向：以细胞内的特定细胞器为靶标
按作用机制：
被动靶向制剂
主动靶向制剂
物理化学靶向制剂
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被动靶向制剂
被动靶向制剂(passive targeting systems)：由于载体 的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点 或部位富集的制剂。
press, NewDRYUGork
SIDE EFFECT
DRUG
EFFECT
SIDE EFFECT
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靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念 随着分子生物学、细胞生物学、材料科学的发展 ---细胞水平、分子水平上了解药物的作用 20世纪70年代末开始，开始较全面地研究靶向制剂 ---制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理 1993年，Florence AT创办“Journal of Drug Targeting" ---促进了靶向制剂的深入研究
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主动靶向制剂
主动靶向制剂 (active targeting systems)：药物载体能 对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。
受体-配体：连接特定配体可与靶细胞的受体结合 抗体-抗原：连接单克隆抗体成为免疫纳米粒，与靶细 胞抗原结合
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例：多柔比星免疫纳米粒体
将抗人膀胱癌BIU-87的单克隆抗体BDI-1连接在多 柔比星白蛋白纳米粒上，制备免疫纳米粒。 与非修饰制剂相比，显著增强对人膀胱癌BIU-87的 杀伤作用。
隐形化原理：微粒表面亲水性修饰，引入空间位阻，防止 被调理素调理而达到隐形效果。
常用亲水性修饰分子：PEG、poloxamer、Tween 80等，以 物理或化学键合方式修饰。
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举例：阿霉素长循环脂质体
• 阿霉素广谱抗肿瘤药，可抑制RNA 和DNA的合成。
• 心脏毒性：表现为心律失常。 • 阿霉素脂质体降低其心脏毒性
微粒通过吸附调理素，被巨噬细胞识别，与巨噬细胞 上受体结合，然后内吞或融合被巨噬细胞摄取。
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影响被动靶向性的制剂因素
微粒表面性质的影响----电荷状况、亲水性
• 亲水表面的微粒：不易受调理也就较少被吞噬而易浓集 于其它部位；
• 疏水性表面微粒：则易被巨噬细胞吞噬而靶向于肝部。 • 带负电荷微粒： zeta电位绝对值越大，易为肝网状内皮
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循环系统生理特征
毛细血管通透高，微粒容易通过（肝窦毛细血管壁有很多 缺口）
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--Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect
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巨噬细胞吞噬作用
单核巨噬细胞对微粒的吞噬作用决定于 血浆中的某些特定蛋白 ----即调理素(opsonins) 巨噬细胞上的有关受体
被动靶向的原理：循环系统生理因素+微粒自身性质
体内网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞（肝脏
Kupffer细胞、肺部吞噬细胞和循环系统中的单核细胞等
），可将一定大小的微粒作为异物而吞噬；（肝、脾等
器官）
较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于
某些部位。
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被动靶向制剂
目前研究最多的被动靶向给药制剂是
Disease site
优势：提高药效、降低毒副作用。
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靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念 Paul Ehrlich病理和免疫学家（德国），1908年诺贝尔奖 化学疗法之父（founder of chemotherapy） 发现一些染料可以染上细菌而不染上正常组织细胞—化 学物质可以产生选择性的作用
第二十章 靶向制剂
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内容提要
• 靶向制剂有效地提高药物在靶点的浓度，达到最 大限度发挥药效，降低毒副作用。（如抗肿瘤药 物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭正常细胞）
2
内容要求 • 掌握靶向制剂的基本概念和类型； • 熟悉靶向递药原理。 • 熟悉靶向制剂评价。
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第一节 概 述
靶向制剂：又称靶向给药系统(targeting drug delivery system, TDDS)，指载体能选择性地将 药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或 细胞内特定结构的药物传递系统。
系统滞留而积集于肝；
• 带正电荷微粒： 则易被肺部的毛细血管截留而靶向于肺 部。
•
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影响被动靶向性的制剂因素
微粒粒径的影响： 粒径：>7um 肺毛细血管机械截留
< 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm 微 粒 被 网 状 内 皮 系 统 巨 噬 细胞摄达肝 枯否细胞(Kupffer cel1)溶酶体中；
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靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念
The Magic Bullet : drug selectively directed to
their site of acdies in immunity, Plenum