新型降糖药——利拉鲁肽

新型降糖药——利拉鲁肽

2008年诺和诺德公司研制出治疗糖尿病的新药:胰高糖素样多肽-1(GLP-1)类似物——利拉鲁肽(Liraglutide)。大量研究证实,利拉鲁肽可显著改善胰岛β细胞功能,延缓糖尿病进程,并有疗效确切、降糖持久、低血糖少及多种降糖外效应,为糖尿病的治疗带来了新的希望。

1药理作用

GLP-1是由肠黏膜内分泌L-细胞受营养素刺激而分泌的多肽类激素,通过调节胰岛素和胰升血糖素分泌促进营养素吸收。GLP-1尽管具有多种治疗T2DM 的有益作用,但作为药物应用于临床却存在很大的难度。GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,半衰期仅为1～2 min。如使用天然的GLP-1治疗T2DM只有持续输注才能保持有效浓度,这无疑限制了GLP-1的应用。为使GLP-1应用于临床,有两种可行方式:一是对GLP-1进行结构修饰产生GLP-1类似物,使其不易被DPP-4降解;二是抑制DPP-4,延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前GLP-1类似物和DPP-4抑制剂两类药物均获FDA审批,并已用于临床治疗糖尿病,已显示出良好的安全性和有效性。从目前临床数据看,GLP-1类似物对升高GLP-1水平,降低HbAlc和餐后血糖,发挥延迟胃排空,减少热量摄入,改善β细胞功能等作用似乎优于DPP-4抑制剂。天然GLP-1的长效类似物利拉鲁肽,与天然GLP-1分子结构相比,利拉鲁肽有一个氨基酸差异,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,与天然GLP-1有97%同源性。利拉鲁肽除具有GLP-1的功效外,因脂肪酸侧链的存在,其分子不易被DPP-4降解,并能与白蛋白结合,有较高的代谢稳定性,半衰期长达12～14 h,仅需1.8 mg/次,1次/d注射就能起到良好的降糖效果[1]。

2利拉鲁肽的临床应用

2.1利拉鲁肽提供直接的胰岛β细胞保护作用体内研究显示,GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量,促进β细胞再生和修复,增加β细胞增生和新生,并抑制β细胞的凋亡,可提高β细胞质量和数量[2-4],并可作用于胰岛β细胞,改善β细胞功能,提高β细胞葡萄糖敏感性,促进胰岛素的合成与分泌。一项体外研究显示,利拉鲁肽可对抗低密度脂蛋白对胰岛β细胞增生的抑制作用,并抑制IL-1β诱导的β细胞凋亡,促进β细胞增生。利拉鲁肽还可以作用于胰岛α细胞,强烈抑制胰高血糖素释放,也可以作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌(生长抑素又可参与抑制胰高血糖素的分泌)[5]。研究表明,利拉鲁肽可显著改善T2DM患者的血糖情况。利拉鲁肽通过两种途径维持β细胞的量:①直接作用于β细胞或胰岛前体细胞GLP-1受体,激活受体后信号传导以促进β细胞增生、新生,抑制β细胞凋亡。②降低升高的血糖和游离脂肪酸,抑制糖毒性和脂毒性,间接保护β细胞。

2.2利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性降糖利拉鲁肽能自动双向调节血糖,作为肠促胰素,是在营养物特别是碳水化合物的刺激下才释放入血,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,即只有在血糖水平升高时才促进β细胞分泌胰岛素,并减少

胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。当血糖水平正常时,不会使其进一步降低,故称之为“聪明降糖”。利拉鲁肽的这种特性避免了严重低血糖的发生。这一特点是胰岛素和其他降糖药所没有的。利拉鲁肽还可通过提高胰岛素敏感性,间接作用于肝脏、肌肉和脂肪组织,减少葡萄糖生成,增加葡萄糖摄取和储存。利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性促胰岛素释放的作用机制尚未阐明,推测与KATP、Kv 通道和胰岛素囊泡胞吐作用相关[6]。

2.3利拉鲁肽具有多种降糖外疗效利拉鲁肽不仅可保护β细胞,降低血糖,还可以作用于其他部位,产生降糖外效应。

2.3.1减轻患者体质量研究表明,利拉鲁肽可通过多种途径产生降低体质量的作用。包括抑制消化道蠕动和胃液分泌,抑制食欲和摄食,延缓胃内容物排空。此外,还可以作用于中枢神经系统(特别是下丘脑),使人体产生饱腹感和食欲下降,使体质量减轻。

2.3.2调节血压、血脂等心血管危险因素研究结果显示:利拉鲁肽可降低收缩压,对舒张压无影响;降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平,并降低脑钠肽(BNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)等心血管危险标志物水平,提示了多重心血管危险因素干预作用。

2.3.3利拉鲁肽直接心血管效应①可改善心肌梗死患者心功能。扎罗斯(Lazaros)等在成功接受血管成形术后左室射血分数(LVEF)<40%的急性心肌梗死患者中,进行了一项探索性研究,观察GLP-1持续静注72 h能否改善患者心功能[7]。结果显示,LVEF从29%±2%增至39%±2%,P＜0.01;整体室壁运动分数指数从

1.94±0.11降至 1.63±0.09,P＜0.01;局部室壁运动分数指数从

2.53±0.08降至

2.02±0.11,P＜0.01。而其作用与患者急性心肌梗死部位或是否存在糖尿病史无关。动物研究提示,GLP-1可缩小心肌梗死模型小鼠的心肌梗死范围[7]。②可改善心力衰竭患者心功能。有研究心功能Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭患者,观察在标准治疗基础上加用5周GLP-1的疗效和安全性。结果显示GLP-1组患者的心功能及生活质量指标均显著改善。左室射血分数从21%增至27%,P＜0.01;心肌最大氧耗量从10.8 mL/(kg·min)增至1

3.9 mL/(kg·min),P＜0.001;6 min步行距离从232 m增至286 m,P＜0.001;明尼苏达心衰生活质量评分(MNQOL评分),从64分降为44分,P ＜0.01;而对照组患者上述指标无改变[7]。而且GLP-1无论是对糖尿病还是非糖尿病患者,都有益处。③GLP-1可改善内皮功能。经超声影像观察肱动脉直径,输注GLP-1还可显著提高血流介导的血管舒张,改善内皮功能,同时患者的胰岛素抵抗并未显著改善,提示内皮功能改善不太可能因为胰岛素敏感性改善,而可能通过GLP-1受体信号传导改善血流[7]。利拉鲁肽还可以作用于中枢神经,增强学习和记忆功能,并起到保护神经的效应。

2.4利拉鲁肽的临床疗效LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究在全球40多个国家进行,共纳入4 000余例T2DM患者,对利拉鲁肽进行了多方位的比较。目前,已公布的6项相关研究[8-13]证实,利拉鲁肽全面显示了优异的临床效果。无论是单独应用利拉鲁肽,或是利拉鲁肽与格列美脲、二甲双胍或噻唑烷二酮类合用与对照组相比,利拉鲁肽组均显示出良好的降糖效果。利拉鲁肽