新型降糖药glp1简介课件

基于GLP-1的药物
利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)
C-16棕榈酰脂肪酸
长效人GLP-1类似物
与天然GLP-1 高度同源(97 %)
其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一 个氨基酸, 并增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个
脂肪酸侧链的存在, 使其不易被降解, 且能与白蛋白
GLP-1药物研究进展
2018/7/14
汇报提纲
文献来源
肠促胰素类药物的发现和发展
基于GLP-1的两类药物
作用机制 临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首 次在我国将 GLP-1类似 物列为
T2DM治疗
推荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1
基于肠促胰素 的治疗
DPP-4抑制剂 如：西格列汀等
GLP-1受体 激动剂
基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽
人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽
基于GLP(Exenatide,商品名百泌达) (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
短效GLP-1受体激动剂
2005年首个获准的GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽 有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被 水解 不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除 率<30ml/min)
HOMA-B (%)
35.1√ 31.7 √ 9.5**×
P/IR
-0.08 √ -0.08 √ -0.01*’++×
格列美脲2- 4mg Qd(n=490)
艾塞那肽10ug Bid(n=231) 安慰剂(n=524)
31.8 √
5.7*× 7.4*’+×
-0.02*’++×
-0.10 √ 0.03*’+×
作用机制
Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.
临床应用(临床疗效 )
☻显著的降糖效果 ☻低血糖发生率低 ☻降低体重、收缩压 ☻改善血脂紊乱的作用 ☻改善β细胞功能
临床应用(临床疗效 )
LEAD研究荟萃分析：
治疗
利拉鲁肽1.8mg Qd(n=1363) 利拉鲁肽1.2mg Qd(n=896) 罗格列酮4mg Qd(n=231)
*p<0.0001和**p<0.05VS利拉鲁肽1.8mg;++p<0.001VS利拉鲁肽1.2mg HOMA-B,β细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:β细胞压力测定
GLP-1药物可改善胰岛β细胞功能 仅利拉鲁肽可改善β细胞的两个功能 早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的β细胞功能 Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P)
当血糖升高时刺激胰岛素释放。
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄
糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素 效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰
高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛
素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素 分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆 和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编 码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和 结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分 泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
肠促胰素类药物的发现和发展
1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现
并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现
临床应用(适应证)
适用于成人T2DM
GLP-1受体激动剂国内批准的适应症
药物 生活方式治疗 血糖控制不佳 时 二甲双胍单药 治疗血糖控制 不佳时 √ √ 磺脲类单药 治疗血糖控 制不佳时 √ √ 二甲双胍与磺脲 类联合治疗血糖 控制不佳时 √
结合从而增加代谢稳定性 T1/2=13h
有效作用时间达24 小时
基于GLP-1的药物
利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽
项目 用法 同源性 抗体是否影响降糖疗效 利拉鲁肽 QD 高（97%） 无影响 艾塞那肽 BID 低（53%） 高滴度影响降糖
恶心持续时间 HbAlc降低
短 大
长 较小
Buse JB.et ncent,2009;374:39-47.
在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促
胰素”(incretin)。 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与
胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间
的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素 或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，
肠促胰素类药物的发现和发展
被DPP-4降解
给予外源性 GLP-1 以调 节血糖是一 种治疗 T2DM的可 行方案？
天 然 人
GLP-1
T1/2=1.5-2.1min
对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活
基于GLP-1的药物