新型降糖药GLP-1简介
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短效GLP-1受体激动剂 2005年首个获准的GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽 有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被水解 不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除率<30ml/min)
DPP-4抑制剂 如：西格列汀等
GLP-1受体 激动剂
基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽
人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
新型降糖药GLP-1简介
汇报提纲
文献来源 肠促胰素类药物的发现和发展 基于GLP-1的两类药物 作用机制 临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首次 在我国将GLP1类似物列为 T2DM治疗推 荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡 萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促 胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的 特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞 的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。
基于GLP-1的药物 利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)
C-16棕榈酰脂肪酸
长效人GLP-1类似物 与天然GLP-1 高度同源(97 %) 其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一个氨基酸, 并 增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个脂肪酸侧链的存在, 使其 不易被降解, 且能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性 T1/2=13h 有效作用时间达24 小时
临床应用(临床疗效 )
☻显著的降糖效果 ☻低血糖发生率低 ☻降低体重、收缩压 ☻改善血脂紊乱的作用 ☻改善β细胞功能
临床应用(临床疗效 )
LEAD研究荟萃分析：
治疗
利拉鲁肽1.8mg Qd(n=1363) 利拉鲁肽1.2mg Qd(n=896) 罗格列酮4mg Qd(n=231) 格列美脲2- 4mg Qd(n=490) 艾塞那肽10ug Bid(n=231) 安慰剂(n=524)
生活方式治疗血糖 控制不佳时
二甲双胍单药治疗 血糖控制不佳时
磺脲类单药治疗 血糖控制不佳时
二甲双胍与磺脲类联 合治疗血糖控制不佳 时
√
√
√
√
√
注： √表示有适应症，空白表示未提及
在国外: 艾塞那肽还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用 噻唑烷二酮类、以及基础胰岛素联合使用 利拉鲁肽在此应用基础上还有单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与 二甲双胍合用噻唑烷二酮类，或与胰岛素联合应用的适应症等
临床应用(用法用量)
5ug
起始剂量为5ug /次， 每日2次， 在早、晚餐前60min（或每天的2顿主 餐前；给药间隔大约6小时或更长） 皮下注射 不应在餐后注射
10ug
治疗一个月后剂量可增加至10ug/次 每日2次 并一直保持这个剂量
临床应用(用法用量)
规格3ml:18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进食无关
❖ 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程 中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基 酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依 赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素 (enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖， 进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。
❖ 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这 样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰 高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放， 当血糖升高时刺激胰岛素释放。
＜30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者
利拉鲁肽在 (NYHA)分级I–Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在Ⅲ–Ⅳ级充血
性心力衰竭患者中的应用经验
利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患
者(MEN2)
利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽
基于GLP-1的药物
项目 用法 同源性 抗体是否影响降糖疗效 恶心持续时间 HbAlc降低
利拉鲁肽 QD
高（97%） 无影响 短 大
艾塞那肽 BID
低（53%） 高滴度影响降糖
长 较小
Buse JB.et ncent,2009;374:39-47.
作用机制 Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.
GLP-1药物可改善胰岛β细胞功能 仅利拉鲁肽可改善β细胞的两个功能 早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的β细胞功能
Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P)
临床应用(适应证)
适用于成人T2DM
药物
艾塞那肽 利拉鲁肽
GLP-1受体激动剂国内批准的适应症
HOMA-B (%)
35.1√ 31.7 √ 9.5**× 31.8 √ 5.7*× 7.4*’+×
P/IR
-0.08 √ -0.08 √ -0.01*’++× -0.02*’++× -0.10 √ 0.03*’+×
*p<0.0001和**p<0.05VS利拉鲁肽1.8mg;++p<0.001VS利拉鲁肽1.2mg HOMA-B,β细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:β细胞压力测定
初始适应剂量 0.6mg至少一周
常规治疗剂量
1.2mg 至少一周
强化治疗剂量
1.8mg 如需要进一步
控制血糖
谢谢
被DPP-4降解
肠促胰素类药物的发现和发展
天 然 人
给予外源性GLP1 以调节血糖是 一种治疗T2DM 的可行方案？
GLP-1
T1/2=1.5-2.1min
对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活
基于GLP-1的药物
基于肠促胰素 பைடு நூலகம்治疗
临床应用(不良反应、禁忌证)
❖ 不良反应 ： 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、 皮疹等
❖ 禁忌证 ： 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者
临床应用(注意事项)
不能替代胰岛素，不适用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的治疗 严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用 有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用 与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险 艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全(肌酐清除率
DPP-4抑制剂 如：西格列汀等
GLP-1受体 激动剂
基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽
人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
新型降糖药GLP-1简介
汇报提纲
文献来源 肠促胰素类药物的发现和发展 基于GLP-1的两类药物 作用机制 临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首次 在我国将GLP1类似物列为 T2DM治疗推 荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡 萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促 胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的 特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞 的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。
基于GLP-1的药物 利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)
C-16棕榈酰脂肪酸
长效人GLP-1类似物 与天然GLP-1 高度同源(97 %) 其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一个氨基酸, 并 增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个脂肪酸侧链的存在, 使其 不易被降解, 且能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性 T1/2=13h 有效作用时间达24 小时
临床应用(临床疗效 )
☻显著的降糖效果 ☻低血糖发生率低 ☻降低体重、收缩压 ☻改善血脂紊乱的作用 ☻改善β细胞功能
临床应用(临床疗效 )
LEAD研究荟萃分析：
治疗
利拉鲁肽1.8mg Qd(n=1363) 利拉鲁肽1.2mg Qd(n=896) 罗格列酮4mg Qd(n=231) 格列美脲2- 4mg Qd(n=490) 艾塞那肽10ug Bid(n=231) 安慰剂(n=524)
生活方式治疗血糖 控制不佳时
二甲双胍单药治疗 血糖控制不佳时
磺脲类单药治疗 血糖控制不佳时
二甲双胍与磺脲类联 合治疗血糖控制不佳 时
√
√
√
√
√
注： √表示有适应症，空白表示未提及
在国外: 艾塞那肽还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用 噻唑烷二酮类、以及基础胰岛素联合使用 利拉鲁肽在此应用基础上还有单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与 二甲双胍合用噻唑烷二酮类，或与胰岛素联合应用的适应症等
临床应用(用法用量)
5ug
起始剂量为5ug /次， 每日2次， 在早、晚餐前60min（或每天的2顿主 餐前；给药间隔大约6小时或更长） 皮下注射 不应在餐后注射
10ug
治疗一个月后剂量可增加至10ug/次 每日2次 并一直保持这个剂量
临床应用(用法用量)
规格3ml:18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进食无关
❖ 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程 中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基 酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依 赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素 (enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖， 进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。
❖ 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这 样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰 高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放， 当血糖升高时刺激胰岛素释放。
＜30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者
利拉鲁肽在 (NYHA)分级I–Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在Ⅲ–Ⅳ级充血
性心力衰竭患者中的应用经验
利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患
者(MEN2)
利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽
基于GLP-1的药物
项目 用法 同源性 抗体是否影响降糖疗效 恶心持续时间 HbAlc降低
利拉鲁肽 QD
高（97%） 无影响 短 大
艾塞那肽 BID
低（53%） 高滴度影响降糖
长 较小
Buse JB.et ncent,2009;374:39-47.
作用机制 Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.
GLP-1药物可改善胰岛β细胞功能 仅利拉鲁肽可改善β细胞的两个功能 早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的β细胞功能
Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P)
临床应用(适应证)
适用于成人T2DM
药物
艾塞那肽 利拉鲁肽
GLP-1受体激动剂国内批准的适应症
HOMA-B (%)
35.1√ 31.7 √ 9.5**× 31.8 √ 5.7*× 7.4*’+×
P/IR
-0.08 √ -0.08 √ -0.01*’++× -0.02*’++× -0.10 √ 0.03*’+×
*p<0.0001和**p<0.05VS利拉鲁肽1.8mg;++p<0.001VS利拉鲁肽1.2mg HOMA-B,β细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:β细胞压力测定
初始适应剂量 0.6mg至少一周
常规治疗剂量
1.2mg 至少一周
强化治疗剂量
1.8mg 如需要进一步
控制血糖
谢谢
被DPP-4降解
肠促胰素类药物的发现和发展
天 然 人
给予外源性GLP1 以调节血糖是 一种治疗T2DM 的可行方案？
GLP-1
T1/2=1.5-2.1min
对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活
基于GLP-1的药物
基于肠促胰素 பைடு நூலகம்治疗
临床应用(不良反应、禁忌证)
❖ 不良反应 ： 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、 皮疹等
❖ 禁忌证 ： 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者
临床应用(注意事项)
不能替代胰岛素，不适用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的治疗 严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用 有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用 与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险 艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全(肌酐清除率