降糖药物GLP1A和DDP-4简介

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肠促胰素及其相关药物(DDP-4 GLP-1)

GLP-1 代谢特点及相关药物研发
食物摄入
GLP-1 释放
GLP-1 受体激动剂
给予药理浓度的 GLP-1
活性的 GLP-1(7-36)
GLP-1 释放入血后迅速被二肽酶 DPP-IV 所降解，其半衰期仅有2 分钟
DPP-4
DPP-4 抑制剂
提高生理浓度的 GLP-1
无活性的 GLP-1 (9-36)
1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465. 3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258.
2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降
进餐
20 * * * *
正常糖耐量 n=33 糖耐量受损 n=15 2型糖尿病 n=54
*
* *
GLP-1 (pmol/L)
15
10
5
0
0
60
120 时间 (min)
180
Байду номын сангаас
240
Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p<.05。
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
又称肠抑胃肽，是由十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的多肽，具有促进胰岛素细胞增殖、存活，促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗的作用。
• 胰高糖素样肽
（ glucagon -like peptide，GLP-1） GLP-1 是胰高血糖素原的衍生物，是在胰岛α 细胞、回肠和结肠黏膜L 细胞和脑干神经元中生成的多肽。作用明显高于GIP。

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂大PK

临床综述doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.04.011在为大多数糖尿病患者制定个体化的治疗方案时，临床医生往往偏爱在生活方式干预的基础上首选二甲双胍。

目前，随着对2型糖尿病理解的深入，一系列新的降糖药涌现出来，使得2型糖尿病管理变得更加复杂。

最近，由美国糖尿病协会、美国临床内分泌学家协会、美国内分泌学会和欧洲糖尿病学会出版的糖尿病防治指南恰恰突出了这一点。

与既往不同的是，新版指南将以肠促胰岛素为基础的疗法（包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）纳入2型糖尿病治疗的基本路径中，GLP-1受体激动剂在临床上的应用尤为广泛。

既往研究证实，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可以通过其独特的作用机制来调节血糖稳态，使得它们在2型糖尿病治疗中争得一席之地。

就2型糖尿病的治疗而言，患者的治疗方案往往需要个体化以降低药物的副作用。

鉴于此，医生在制定治疗方案时，需要考虑药物在调节血糖稳态和降低A1C水平方面的作用机制，以及药物对体重、胰岛β细胞功能、空腹（FPG）和餐后血糖水平（PPG）的影响及其安全性、耐受性(尤其低血糖)、易用性和成本。

本文主要是通过七个前瞻性头对头临床试验，对以肠促胰岛素为基础的各类药物进行比较。

在这七个随机试验中，主要纳入了二甲双胍单药治疗血糖控制欠佳的患者。

试验总结见表1。

上述试验旨在帮助临床医生深入理解GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利拉鲁肽）和DPP-4抑制剂（如西格列汀和沙格列汀）的共性和个性。

再次强调的是，上述DPP-4抑制剂的比较试验中并为纳入利拉利汀，该药仅在文章最后给予简要说明。

试验结果见表2。

降糖作用临床试验结果表明，就降低A 1C 而言，GLP-1受体激动剂药物中利拉鲁肽的作用优于艾塞那肽， GLP-1受体激动剂的作用优于DPP-4抑制剂中的西格列汀。

表2结果显示，26周后，利拉鲁肽组A1C＜7.0％的人数超过艾塞那肽组；A1C 基线水平≥10％的患者治疗前后差异显著，但不受基线身体质量指数和既往降糖方案的影响。

新型降糖药GLP-1简介

短效GLP-1受体激动剂 2005年首个获准的GLP-1 类似物是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被水解不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除率<30ml/min)
DPP-4抑制剂如：西格列汀等
GLP-1受体激动剂
基于exendin-4治疗如：艾塞那肽
人GLP-1类似物如：利拉鲁肽
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
新型降糖药GLP-1简介
汇报提纲
文献来源肠促胰素类药物的发现和发展基于GLP-1的两类药物作用机制临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首次在我国将GLP1类似物列为 T2DM治疗推荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。

医学基础知识复习重点：降糖药的分类及代表药物(5)

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二肽基肽酶-4二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准，2010年在中国上市。

它提高一种被称为“肠促胰岛激素”GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。

目前二肽基肽酶已有多个产品上市，如西格列汀，沙格列汀，维格列汀。

GLP-1受体激动剂胰高血糖素多肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP两种主要的肠促胰素。

GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌、延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。

具有减轻体重作用，并且可能在降低血压等方面有较好的前景。

GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。

2004年发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。

GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子(使新生增加)、生长因子(使复制增强)和生存因子(使生存时间延长、凋亡减少)。

2005年FDA批准皮下制剂使用，如艾塞那肽，利拉鲁肽，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。

胰岛素及其类似药物胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量也位居第一。

对于1型糖尿病患者，胰岛素是唯一治疗药物，此外，约有30-40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。

目前国内外多家研究机构都在加紧对胰岛素非注射剂的研发。

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GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯概要

血糖 (mg/dL)
300
200
100
******* *
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
20
10
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10) Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而
成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神
经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另
一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
酶切
Intact GLP-1 (pmol/L)
1000
正常人(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
500
0 –5 5 15 25 35 45
时间 (分钟)
高清除率 (4–9 LV bolus 2.5–25.0 nmol/L)
Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:4128–34; Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4

GLP-1与DPP-4资料

Improved Physiologic HyGpluercgolsyeceCmoniatrol
DPP-4 Inhibitor
X DPP-4
Enzyme
Inactive incretins
Glucagon
from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent
DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4
1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1
1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11
2005：更多研究表明GLP-1 的非葡萄糖依赖性4
1930
1950
1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1
1.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.
Arateus第一次使用 “糖尿病”(Diabetes)
口服药物，如磺脲类、二甲双胍等陆续用于临床
病因认识不断丰富新型药物如GLP-1、DPP-4抑制剂
等用于临床
各大指南对GLP-1和 DPP-4抑制剂地位的确定
出路探索-来自ADA的声音：肠促胰素
Bangting奖 (2014 第74届 ADA年会)
GLP-1对胰腺β细胞的生理作用
GLP-1
cAMP信号系统
GLP-1受体
胞膜
PI3K信号系统
↑β细胞胰岛素
基因表达
↑葡萄糖依赖性
胰岛素分泌
↑β细胞增殖

降糖药之五朵金花

降糖药之五朵金花
---DDP-Ⅳ抑制剂
老年病内分泌科张国栋 2018.6
内容：
1.GLP-1与DDP-Ⅳ的发现及作用 2.国内上市的五种DDP-Ⅳ抑制剂概述 3.西格列汀说明书
1.GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
上世纪60年代，试验发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”，而Perley等人进一步研究证实，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1.GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
1. GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
研究证实，肠促胰素是人体内一种肠源性激素，在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。
肠促胰素主要GLP(胰高血糖素样肽)和GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。
3.西格列汀说明书（节选）
[规格] (1)25mg; (2)50mg; (3)100mg（以西格列汀计）
[用法用量] 本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。
肾功能不全的患者轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大
约为男性 ≤ 1.7 mg/dL（ 150 ）和女性 ≤ 1.5 mg/dL（ 130 ）服用本品时，不需要调整剂量。中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30至< 50 mL/min，相应的血清肌酐
水平大约为男性 > 1.7至≤ 3.0 mg/dL和女性 > 1.5至≤ 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg每日一次。

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂概况发表者：王新军(访问人次：1730)肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。

其英文名incretin 是由intestine、secretion和insulin组合而成。

1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。

132年被命名为肠促胰素。

GLP-1是人类的一种肠促胰素。

DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。

Nauck等观察了在人体肠促胰素对胰岛素分泌的作用。

8名健康志愿者过夜空腹后给予口服50g/400ml葡萄糖或静脉输注葡萄糖180分钟。

结果显示静脉血浆葡萄糖的变化相似，但是与静脉葡萄糖输注相比，在口服葡萄糖组，胰岛素应答明显增强，提示肠促胰素对胰岛素分泌的作用。

这种在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。

这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起。

一项临床研究显示，与代谢正常的健康对照相比，2型糖尿病患者肠促胰岛素效应减弱。

口服糖负荷组和静脉给予糖负荷组所产生的血糖谱基本相似，尽管两组口服糖负荷后的胰岛素水平均高于静脉糖负荷，但糖尿病患者的肠促胰岛素效应仍明显减弱。

目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。

这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。

健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。

其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。

在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物知多少

胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物知多少作者：李鑫来源：《家庭医学》2023年第19期皮下注射胰岛素控制血糖，是许多糖尿病患者日常的治疗方案。

近来，另一种通过皮下注射的降糖药迅速成为众多糖尿病患者关注及热议的焦点。

这类新型降糖药被称为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。

此类药物有别于传统降糖药，在有效控制患者血糖的同时，还能帮助患者实现多重获益。

目前临床应用的GLP-1RA是基于人胰高血糖素样肽一1结构和北美毒蜥唾液多肽-4结构研究合成的药物。

前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽。

截至2023年3月，我国批准上市用于治疗2型糖尿病的GLP-1RA类药物共9种，除上述提到的药物外，还有德谷胰岛素与利拉鲁肽组成的复方药物。

根据药物作用的时间长短，可将药物分为短效、长效及超长效制剂。

短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，通常需要每天进行多次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽和德谷胰岛素利拉鲁肽，每天皮下注射1次即可；超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球（周制剂）及聚乙二醇洛塞那肽，每周进行1次皮下注射即可。

GLP-1RA类药物除具有显著的降糖作用外，还兼具减轻体重、降低血压、改善患者血脂等作用。

国外大型研究CVOT发现，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽具有心血管保护作用，可降低伴有脑血管疾病的2型糖尿病成人患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险。

与此同时，GLP-1RA還可减少2型糖尿病患者尿白蛋白的排泄量，为患者带来潜在的肾脏获益。

GLP-1RA类药物均有不同程度的降低患者体重作用，虽然目前上市的药品尚未获得我国国家药品监督管理局用于减肥治疗的适应证，但利拉鲁肽、司美格鲁肽在美国获批了相关的适应证。

药物都是一把双刃剑，在具有良好治疗作用的同时，不可避免会产生不良反应。

GLP-1RA 类药物胃肠道相关不良反应较为常见，但大部分为轻症，可随应用药物时间增加逐步缓解。

GLP受体激动剂为型糖尿病患者解围

GLP-1受体激动剂为型糖尿病患者解围简介GLP-1受体激动剂是一类通过模拟GLP-1生理作用而控制血糖水平的胰高糖素类药物。

它们促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌并加速胃肠道清空，从而使血糖降低。

目前，这类药物已成为治疗型2糖尿病的首选药物之一。

GLP-1受体激动剂的种类目前，市场上已经有多种GLP-1受体激动剂药物可供选择，如Exenatide、Liraglutide、Albiglutide和Dulaglutide等。

这些药物在成分、用法和剂量等方面略有不同，具体应该按照处方医生规定使用。

GLP-1受体激动剂的优势与其他药物不同，GLP-1受体激动剂可以显著降低HbA1c水平而不增加低血糖的风险，这对于糖尿病患者来说是一个重大的优势。

另外，GLP-1受体激动剂药物还可以减轻体重，这是很多糖尿病患者所需要的。

糖尿病和肥胖症的高发率有着紧密的联系，两者之间的关系也被认为是相互促进的。

因此，这一优势也有助于改善患者整体的健康状况。

此外，GLP-1受体激动剂药物还能改善胰岛素的分泌和胰岛素的作用，提高胰岛素敏感性，这对改善胰岛素抵抗水平，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗非常有帮助。

GLP-1受体激动剂的应用GLP-1受体激动剂药物在原发性糖尿病治疗中应用了多年，已经被证明是一种有效和安全的治疗。

对于那些血糖控制不良或者需要增加降糖药剂量/种类的患者，GLP-1受体激动剂药物是一个不错的选择。

需要注意的是，GLP-1受体激动剂药物还处于发展阶段，需要更多的大规模研究来证明其长期安全性和疗效。

因此，患者在使用之前，应该先与医生听取建议和咨询。

GLP-1受体激动剂药物是一类通过模拟GLP-1生理作用而控制血糖水平的糖尿病治疗药物。

这类药物不仅可以降低血糖水平，还有助于减轻体重、改善胰岛素的分泌和作用等。

虽然还需要更多的研究证明其长期的安全性和疗效，但是在缓解糖尿病症状方面却有着很大的效果，为糖尿病患者带来了希望。

降糖药分类说明

降糖药分类说明之杨若古兰创作目前经常使用的降糖药物按感化的机理共分为八种，次要有胰岛素及其类似物、磺脲酰类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶按捺剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DDP-4酶按捺剂和中成药九大类多个品种.糖尿病是一种因胰岛素绝对或绝对缺乏，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低惹起的以糖代谢杂乱为主的慢性综合性疾病，其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同感化的结果.当糖尿病患者经过饮食和活动医治和糖尿病保健教育后，血糖的控制仍不克不及达到医治目标时，需采取药物医治.降糖化学药可大致分为口服降糖药物和打针降糖药物.目前国内经常使用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶按捺剂类、噻唑烷二酮衍生物等;其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类).打针降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂和DDP-4酶按捺剂等.化学降糖药品种促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂是备用一线降糖药，这类药物有磺脲类和非磺脲类.次要通过促进胰岛素分泌而发挥感化，按捺ATP依附性钾通道，使K+外流，β细胞去极化，Ca2+内流，引发胰岛素分泌.此外，还可加强胰岛素与其受体结合，解除受体后胰岛素抵抗的感化，使胰岛素感化加强.磺脲类促泌剂(一)格列吡嗪(美吡达、瑞罗宁、迪沙、依吡达、优哒灵):为第二代磺酰脲类药，起效快，药效在人体可持续6-8小时，对降低餐后高血糖特别无效;因为其代谢产品无活性，且排泄较快，是以较格列本脲较少惹起低血糖反应，适合老年患者使用.(二)格列齐特(达美康):为第二代磺酰脲类药，其药效比第一代甲苯磺丁脲强10倍以上;此外，它还有按捺血小板粘附、聚集感化，可无效防止微血栓构成，从而可预防2型糖尿病的微血管病变.适用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖症或伴血管病变者.老年人及肾功能减退者慎用.(三)格列本脲(优降糖):为第二代磺酰脲类药，它在所有磺酰脲类药中降糖感化最强，为甲苯磺丁脲的200-500倍，其感化可持续24小时.可用于轻、中度非胰岛素依附型2型糖尿病，但易发生低血糖反应，老人和肾功能不全者应慎用.(四)格列波脲(克糖利):较第一代甲苯磺丁脲强20倍，与格列本脲比拟更易接收、较少发生低血糖;其感化可持续24小时.可用于非胰岛素依附型2型糖尿病.(五)格列美脲(亚莫利):为第三代口服磺酰脲类药，其感化机制同其它磺酰脲类药，但能通过与胰岛素有关的途径添加心脏葡萄糖的摄取，比其他口服降糖药更少影响血汗管零碎;其体内半衰期可长达9小时，只需每日口服1次.适用于非胰岛素依附型2型糖尿病.(六)格列喹酮(糖适平等):第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可引引发生适量胰岛素，以降低血糖浓度.口服本品2~2.5小时后达最高血药浓度，很快即被完整接收.血浆半衰期为1.5小时，代谢完整，其代谢产品不具有降血糖感化，代谢产品绝大部分经胆道消化零碎排泄.适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依附型2型糖尿病，且病人胰岛B细胞有必定的分泌胰岛素功能，而且无严重的并发症.以上为目前经常使用的磺脲类降糖药，其降糖强度从强至弱的次序为:格列本脲>格列吡嗪>格列喹酮>格列奇特.非磺脲类苯茴酸类衍生物促泌剂可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，对降低餐后血糖有着独特的上风.研讨发现，瑞格列奈医治组的I相胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平.瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在必定程度上改善胰岛素敏感性.经常使用药物有瑞格列奈、那格列奈.瑞格列奈(诺和龙):该药不惹起严重的低血糖、不惹起肝脏损害，有中度肝脏及肾脏损害的患者对该药也有很好的耐受性，药物彼此感化较少，适用于餐后血糖的控制.二甲双胍类盐酸二甲双胍是首选一线降糖药，本类药物不刺激胰岛β细胞，对正凡人几乎无感化，而对2型糖尿病人降血糖感化明显.它不影响胰岛素分泌，次要通过促进外周组织摄取葡萄糖、按捺葡萄糖异生、降低肝糖原输出、延迟葡萄糖在肠道接收，由此达到降低血糖的感化.经常使用药物有二甲双胍.二甲双胍(格华止，美迪康):其降糖感化较苯乙双胍弱，但毒性较小，对正凡人无降糖感化;与磺酰脲类药比较，本品不刺激胰岛素分泌，因此很少惹起低血糖;此外，本品具有添加胰岛素受体、减低胰岛素抵抗的感化，还有改善脂肪代谢及纤维蛋白溶解、减轻血小板聚集感化，有益于缓解血汗管并发症的发生与发展，是儿童、超重和肥胖型2型糖尿病的首选药物.次要用于肥胖或超重的2型糖尿病患者，也可用于1型糖尿病患者，可减少胰岛素用量，也可用于对胰岛素抵抗综合征的医治;因为它对胃肠道的反应大，应于进餐中或餐后服用.肾功能损害患者禁用.α-糖苷酶按捺剂α-葡萄糖苷酶按捺剂是备用一线降糖药，本类药物竞争性按捺麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻断1，4-糖苷键水解，延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖在小肠分解为葡萄糖，降低餐后血糖.其经常使用药物有:糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖.(一)糖-100:次要成分BTD-1是调节饭后血糖急速添加的大豆发酵提取物，利用枯草芽孢杆菌MORI利用脱脂豆粕生产的.枯草芽孢杆菌MORI发生的1-脱氧野尻霉素(DNJ)对小肠绒毛里面的α-葡萄糖苷酶有很好的按捺活性.(二)阿卡波糖(拜唐平):单独使用不惹起低血糖，也不影响体重;可与其它类口服降糖药及胰岛素合用.可用于各型糖尿病，以改善2型糖尿病病人餐后血糖，亦可用于对其它口服降糖药药效不明显的患者.(三)伏格列波糖(倍欣):为新一代α糖苷酶按捺剂.该药对小肠黏膜的α-葡萄苷酶(麦芽糖酶、异麦芽糖酶、苷糖酶)的按捺感化比阿卡波糖强，对来源于胰腺的α-淀粉酶的按捺感化弱.可作为2型糖尿病的首选药，也可与其它类口服降糖药及胰岛素合用胰岛素增敏剂本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏感性，提高利用胰岛素的能力，改善糖代谢及脂质代谢，能无限降低空腹及餐后血糖.单独使用不惹起低血糖，常与其它类口服降糖药合用，能发生明显的协同感化.其经常使用药物有罗格列酮、吡格列酮.(一)罗格列酮(文迪雅):新型胰岛素增敏剂，对于因胰岛素缺乏惹起的1型糖尿病患者和胰岛素分泌量极少的2型糖尿病无效.老年患者及肾功能损害者服用时无需调整剂量.贫血、浮肿、心功能不全患者慎用，肝功能不全患者不适用.作为经常使用的降糖药，文迪雅因为存在激发血汗管疾病风险，英国葛兰素史克公司已停止了该药在中国的推广工作，专家建议酌情慎用.(二)吡格列酮:噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，感化机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，添加依附胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出.适用于2型糖尿病(或非胰岛素依附性糖尿病，NIDDM).在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效.同时随着同类药罗格列酮(文迪亚)在全球的使用受到限制或者禁止，吡格列酮的市场将有所扩大.二肽基肽酶-4二肽基肽酶-4(DPP-4)按捺剂，自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准，2010年在中国上市.它提高一种被称为"肠促胰岛激素"GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平.目前二肽基肽酶已有多个产品上市，如西格列汀，沙格列汀，维格列汀.GLP-1受体激动剂胰高血糖素多肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依附性促胰岛素多肽GIP两种次要的肠促胰素.GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依附性的方式加强胰岛素分泌、按捺胰高血糖分泌、延缓胃排空，通过中枢性的食欲按捺来减少进食量.具有减轻体重感化，而且可能在降低血压等方面有较好的前景.GLP-1的存在是β细胞再生的次要条件.2004年发现，使用GLP-1后，β细胞再生加强而凋亡受按捺，并促进了胰管干细胞向β细胞分化.GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子(使重生添加)、生长因子(使复制加强)和生存因子(使生存时间耽误、凋亡减少).2005年FDA批准皮下制剂使用，如艾塞那肽，利拉鲁肽，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合利用不克不及充分控制血糖的2型糖尿病人.胰岛素及其类似药物胰岛素是最无效的糖尿病医治药物之一，胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量也位居第一.对于1型糖尿病患者，胰岛素是独一医治药物，此外，约有30-40%的2型糖尿病患者终极须要使用胰岛素.目前国内外多家研讨机构都在加紧对胰岛素非打针剂的研发.降糖药副感化降糖药共同的副感化为低血糖.α-糖苷酶按捺剂、双胍类及胰岛素增敏剂单独使用普通不会惹起低血糖，但与其他药物连用时仍可能发生.患者有可能会出现强烈空腹感、出冷汗、全身有力、心悸、手脚发抖、眼睛发花、头疼、发呆等景象，严重时会发生昏迷.应口服碳水化合物或含葡萄糖饮料，严重时应立即打针葡萄糖.双胍类双胍类的降糖药对肠胃的伤害较大，容易导致消化不良，严重时可能会导致酮尿和乳酸酸中毒.单独用药不会发生低血糖.磺脲类1、低血糖.2、白细胞减少.可出现嗓子痛，伴随寒战的高热，有口腔炎、全身酸懒等症状.应去病院检查白细胞，如白细胞减少，则更换药物.3、溶血性贫血.尿呈黄褐色或红色，皮肤及眼睛有黄染，发热，颜面发白，疲劳有力.苯茴酸类衍生物促泌剂添加体重.单独用药基本不会低血糖.α-糖苷酶按捺剂阿卡波糖(拜唐苹)等α-糖苷酶按捺剂除腹内气体添加外，其他不良反应较少.胰岛素增敏剂水潴留，颜面和手脚浮肿，影响食欲体重严重降低时应停药. GLP-1受体激动剂胰腺炎病史患者禁用本药.中药品种古代药理研讨证实，很多单味中药具有降糖感化.但西医药医治糖尿病，与医治其他疾病一样，其特点是看重患者的个体差别性和复方的使用.西医药医治糖尿病不但在于降低血糖，更次要的是重视防治糖尿病并发症，起到提高生活质量和耽误寿命的感化.单味降糖中药(一)黄芪:黄芪多糖具有双向调节血糖感化.临床经常使用黄芪配合滋阴药如生地、玄参、麦冬等医治糖尿病.(二)黄连:煎剂有降低血糖感化.从黄连整药中提炼的小檗碱(黄连素)可减少体重，明显改善葡萄糖耐量，还可添加脂肪燃烧，减少脂肪合成.(三)黄精:有明显的降血糖感化.(四)地黄(包含生地、熟地):具有降低血糖感化，且可改善血脂异常.临床利用于糖尿病时，多以生地配天冬、枸杞子等.(五)人参:人参多糖有降血糖感化.人参还能加强胰岛素对糖代谢的影响.对轻症糖尿病，人参可与生地合用，人参每日用量为3~9克.(六)山药:可明显降低实验小鼠的血糖，并可明显对抗血糖升高.(七)鬼箭羽:有降血糖及添加体重的感化，并促使胰岛细胞增殖，胰β细胞增生.(八)麦冬:可降低血糖，并促使胰岛细胞恢复，肝糖原添加.单药有降糖感化的还有葛根、枸杞子、山萸肉、茯苓、玉竹、桑叶、桑白皮、桑椹、菟丝子、玄参、丹参、知母、仙鹤草、地骨皮、花粉、肉桂等.服用时间糖尿病的用药是有讲究的.口服降糖药品种较多，因降糖机制分歧而用法分歧，且多与进餐时间有关，好几种降糖药是不克不及在餐后补服的.1.a-葡萄糖苷酶按捺剂次要有拜糖平、卡博平、倍欣等.这类药物应在餐时与第一口饭同时嚼服.如果在餐后服用，没法起到降糖后果.2.格列奈类经常使用的有诺和龙、唐力等，属胰岛素促泌剂.其降糖感化敏捷而短暂，模拟生理性胰岛素分泌，次要用于控制餐后高血糖，也称餐时血糖调节剂.餐前半小时或进餐后服用均可惹起低血糖，故应在餐前5~ 30分钟服用，不进餐不服药.3.磺脲类药物经常使用的有优降糖、达美康、美吡达、迪沙片、糖适平等.大多数磺脲类降糖药须要半小时才起效，而降糖感化的高峰普通在服药后2~3小时出现.是以，建议在餐前20~ 30分钟服用磺脲类降糖药.降糖药的分类与服用分歧降糖药降糖感化有分歧目前经常使用的口服降糖药包含以下几大类：一、促胰岛素分泌剂这类药物次要刺激胰岛素的分泌，可分为磺脲类和格列奈类.磺脲类：具有中等降糖感化，次要通过刺激胰岛素的分泌来降糖.按其发明的前后可分为三代，第一代有甲磺丁脲（D860）和氯磺丙脲，后者降糖感化可持续36～60小时，为降糖药中感化最长者，易惹起低血糖，临床现已弃用.第二代磺脲类降糖药感化比第一代强，降糖后果受其他药物影响和干扰少，副感化轻且少，按降糖感化由强到弱顺次为格列苯脲（优降糖）、格列波脲、格列吡嗪（秦苏、美吡达、迪沙、瑞易宁）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）类.格列苯脲感化强而持久，属长效药，降糖感化强，但易出现低血糖，特别是老年人；格列吡嗪属短效药物，降糖感化也较强，对降低餐后高血糖后果好；格列齐特属中长效药，降糖感化暖和，降糖后果亦较好，适合老年人；格列喹酮属短效药，感化也最弱，是独一不次要经肾脏排泄的磺脲类药物，为糖尿病肾病的首选药物.第三代指新推出的格列美脲，既促进胰岛素分泌又能添加胰岛素敏感性，属长效药，每天一次，降糖感化强，较少发生低血糖，是一种较好的降糖药. 为使全天坚持波动的血药浓度，无效控制血糖，减少低血糖发生，现已有磺脲类品种的缓（控）释剂型面世，如瑞易宁、达美康缓释片等.磺脲类次要感化于单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病患者.但持久利用可促进β细胞衰竭. 格列奈类：感化机制与磺脲类类似，其有“快进、快效、快出”的感化特点，无效模拟胰岛素生理分泌，对β细胞有呵护感化，克服了磺脲类的缺点.较少发生低血糖，因其92％经肝胆代谢，更适合老年和糖尿病肾病患者.二、胰岛素增敏剂：这类药不添加胰岛素的分泌，而是通过加强胰岛素的感化而发挥医治感化，直击2型糖尿病的胰岛素抵抗，呵护β细胞功能，不会发生低血糖，次要有罗格列酮和吡格列酮.三、双胍类：次要有二甲双胍（格华止、美迪康）和苯乙双胍（降糖灵），不刺激胰岛素分泌，主如果添加外周组织对葡萄糖的利用和对胰岛素敏感性，是以也有人将它归类到胰岛素增敏剂，可改善胰岛素抵抗，呵护β细胞，同时有降体重、降血脂感化，现已成为2型糖尿病患者最经常使用的药物，不会发生低血糖，可使胰岛素敏感性添加20%～30%.单用磺脲类不克不及获得满意血糖控制者，联用二甲双胍后，血糖可再降低20％.二甲双胍还可用于糖耐量低减医治，以防止其发展成为糖尿病.四、α—葡萄糖苷酶按捺剂：通过延缓糖接收而起到降糖感化，具有降低餐后高血糖的感化.因不添加胰岛素分泌，故不容易发生低血糖.降糖感化较弱，次要配合其他药物医治，使血糖趋于平稳.单用于轻症经饮食控制而餐后血糖仍高者，是我国独一具有糖耐量低减适应症的定药物.分歧降糖药服药时间有讲究因为分歧降糖药感化机制分歧，服药方法和时间也各有分歧.有些药需餐前服，有些药需餐后服，也有少数需餐中服；有些药物只需一天一次，有些须要一天两次或三次服用.有些患者常需服用两种以上药物，常感莫衷一是，容易混乱.一、需餐前服用药物1.早饭前一次服用药物：各种缓（控）释剂如瑞易宁、达美康缓释片、二甲双胍缓释片、秦苏等可一天口服一次，长效类药如格列美脲（亚莫利）及胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮等），普通在早饭前15～30分钟服用.2.需三餐前服用的药物：磺脲类中短效制剂，如格列吡嗪、格列喹酮等，因感化时间较短，需三餐前服用.格列奈类药普通为短效类，也需三餐前服用或进餐前即刻服用.3.只需迟早饭前服用的药物：中长效磺脲类药物如格列苯脲、格列齐特，只需迟早饭前服用，不需一天三次.二、需餐后服用的药物：普通口服降糖药多数在餐前服用，只要二甲双胍这类药物，因为明显的胃肠道反应，可能惹起恶心、厌食、腹胀、腹泻等，为减轻胃肠道反应，普通在餐后服用.现有一些和二甲双胍制成的复合制剂也有可能在餐后服用.三、餐中服用的药物：这类药物比较特殊，次要为α—葡萄糖苷酶按捺剂中的阿卡波糖和伏格列波糖，因它们需与饭中的碳水化合物竞争肠道中的α—葡萄糖苷酶才干发挥感化，故普通主意在吃第一口饭时将药片一路咀嚼后吞下，如许才干发挥最大后果，否则餐前或餐后服用都会减弱药物的疗效.。

2017宁夏事业单位统考医学基础知识：降糖药的分类及代表药物(5)

2017宁夏事业单位统考医学基础知识：降糖药的分类及代表药物（5）2017年事业单位考试进入备考阶段，宁夏事业单位考试参加全国统一考试，考试科目比以前增加了许多，相对应的考试难度也有所增加，在这里中公教育专家整理了一些相关备考资料分享给各位考生，希望对各位的考试能有所帮助。

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二肽基肽酶-4二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准，2010年在中国上市。

它提高一种被称为“肠促胰岛激素”GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活，影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。

目前二肽基肽酶已有多个产品上市，如西格列汀，沙格列汀，维格列汀。

GLP-1受体激动剂胰高血糖素多肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP两种主要的肠促胰素。

GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌、延缓胃排空，中枢性的食欲抑制来减少进食量。

具有减轻体重作用，并且可能在降低血压等方面有较好的前景。

GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。

2004年发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。

GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子(使新生增加)、生长因子(使复制增强)和生存因子(使生存时间延长、凋亡减少)。

2005年FDA批准皮下制剂使用，如艾塞那肽，利拉鲁肽，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。

胰岛素及其类似药物胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量也位居第一。

对于1型糖尿病患者，胰岛素是唯一治疗药物，此外，约有30-40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。

目前国内外多家研究机构都在加紧对胰岛素非注射剂的研发。

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格列本脲原理

格列本脲原理格列本脲是一种口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病患者。

它通过抑制肝脏中的糖原酶和促进胰岛素的分泌来降低血糖水平。

本文将详细介绍格列本脲的原理。

1. 基本信息格列本脲是一种双酰胺类口服药物，化学名称为2-甲基-N-(4-氧代-1,2,5-噻二唑-3-基)苯基甲酰胺。

它是一种选择性、可逆性且口服生物利用度高的DPP-4抑制剂，作用于小肠黏膜上皮细胞外分泌的DPP-4酶。

2. DPP-4酶及其作用DPP-4（二肽基肽酶4）是一种存在于细胞表面和体液中的酶，具有切割多肽链的功能。

在小肠黏膜上皮细胞外分泌的DPP-4酶主要作用于GLP-1（胰高血糖素样多肽1）和GIP（胰高血糖素样肽）等内源性肽类激素，使它们失去活性。

3. GLP-1和GIP的作用GLP-1和GIP是胰岛素分泌的重要调节因子。

它们在食物进入胃肠道后被分泌，可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，并减缓胃肠道排空速度。

此外，它们还可以促进β细胞增殖和减少脂肪细胞的存储。

4. 格列本脲的作用机制格列本脲通过抑制DPP-4酶的活性，提高GLP-1和GIP的浓度，从而促进胰岛素分泌、抑制糖原酶活性、减少肝糖原合成、增加葡萄糖摄取和利用等多种作用，最终降低血糖水平。

5. 格列本脲的药代动力学特点格列本脲口服后在小肠被迅速吸收，并在肝脏中代谢为代谢产物M2和M3。

药物主要由肾脏排泄，半衰期约为12小时。

格列本脲与食物无明显影响，可以随时口服。

6. 格列本脲的药物相互作用格列本脲与其他药物的相互作用主要涉及CYP3A4酶和P-糖蛋白。

与CYP3A4酶抑制剂如克拉霉素、伊曲康唑等联用时，格列本脲的代谢会受到抑制，可能导致药物浓度升高和不良反应增加；与P-糖蛋白拮抗剂如环孢菌素、他克莫司等联用时，可能会影响格列本脲的吸收和分布。

7. 格列本脲的临床应用格列本脲是一种安全有效的口服降糖药物，在2型糖尿病患者中广泛应用。

它可以单独使用或与其他口服降糖药物、胰岛素联合使用。

GLP-1糖尿病-市场研究

GLP-1受体激动剂一、GLP-1及GLP-1激动剂简介：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）：是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，能够刺激β细胞的增殖和分化，促进胰岛素的分泌。

而且这一作用是葡萄糖依赖性的，效应的强弱与血糖浓度的高低有关，遇强则强(糖尿越高效果越好)，遇弱则停，不容易出现低血糖等副作用。

天然GLP-1的缺点：天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解，降解位点是肽链七八位的HA|EG，半衰期只有几分钟。

GLP-1受体激动剂：就是与GLP-1的受体相结合之后能够起到胰高血糖素样肽-1同样作用的药物，目前大部分GLP-1受体激动剂都是GLP-1的类似物，通过修饰GLP-1，如PEG 化等，延长GLP-1的作用时间，有口服和注射两种类型。

二、GLP-1的作用机制1、保护胰岛β细胞的作用●GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。

●此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

●研究证明，GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。

2、葡萄糖浓度依赖性降糖作用●作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性。

●GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。

●GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。