吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的应用

Chan et al,NEJM,2000
弥漫增生性LN中MMF效果
完全缓解 部分缓解
无效 复发 停止治疗 感染 死亡
MMF+Pred(21) 81% 14%
5% 15% 5% 19% 0%
CTX+Pred(21)
76%
NS
14%
NS
10%
NS
11%
NS
5%
NS
35%
NS
10%
NS
Chan et al,NEJM,2000
➢ 结论： MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐 受，并能撤除激素，改善肾病综合征，稳定肾 功能
Choi MJ et al, KI, 2002
MMF在肾脏疾病中的 使用方法
使用方法
➢ 成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体重超 大或病情严重者可予2.0g/d，每天分两次空腹 服用。
➢ 诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。 ➢ 维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短
AZA(14) 35(50%)
14/0 79% 0.76 1.1 2.0年
MMF(13) 32(61%)
9/4 77% 1.0 0.8 1.9年
Contreras等
激素无效的SLE中MMF治疗
22例SLE。
全 部 激 素 无 效 。 8 2 % 女 性 ， 45% 黑 人 ， 年 龄 3 7 岁 。 1 0 例
适应症
2、原发性小血管炎肾损害
观察性研究证实MMF联合糖皮质激素可以直接 用于ANCA阳性小血管炎活动性病变如局灶节段 坏死性肾小球肾炎和少免疫沉积型新月体性肾炎。 前瞻对照研究显示MMF可用于经环磷酰胺诱导治 疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗。
应用MMF治疗系统性红斑狼疮(SLE) 9例和 ANCA阳性的血管炎(V)2例
•血小板减少罕见，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。
副作用
（4）病毒感染：可出现各种病毒感染，如疱疹 病毒、巨细胞病毒等感染。应加用相应抗病毒 治疗。严重者应将MMF减量或停用。
（5）其它：个别病人可以出现一过性ALT升高， 如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4 周左右恢复正常。
MMF使用的注意事项
32.8**
10.3** 0.83±0.30** 0.28±10.14**
* P<0.05, **P<0.01 vs治疗开始 a:SLE Disease Activity Index
Li等。中华内科杂志，2002
弥漫增生性LN中MMF效果
➢ 免疫抑制剂有效，但存在副作用。
CTX：骨髓抑制；性腺毒性；出血性膀胱炎；肿 瘤危险。 MMF：在肾移植中有效，毒性低。
弥漫增生性LN中MMF效果
基本资料 Scr Ccr Uvprot sAlb C3(nl60-130) ADNA(nl0-35) AI CI
MMF+Pred(21) 36y，95%F 1.2mg/dl 86ml/min 5.8g/d 2.8g/dl 62 293 8.6 2.8
CTX+Pred(21) 39y，90%F 1.2mg/dl 77ml/min 3.7g/d 2.8g/dl 46 426 8.6 3.9
LN+NS。
治疗
1mon
最后1个月
SLEDAI
4.00
3.39
2.70
Pred(mg/d)
22
24
11
C3
89
102
104
C4
18
22
25
antiDNA
160
99
13
24h尿蛋白(g)
4.36
1.77
2.01
M.Petri,1999
IV型LN中CTX冲击与MMF比较
23例MMF1.5g/d与23例ivCTX，随访6个月
（P<0.001) ➢ 副反应；WBC减少、腹泻和病毒感染各1例。
Miller G et al, AJKD, 2000
MMF治疗抵抗性膜性肾病
➢ 结论：
MMF在部分原发性难治性的MN中可明显减 少蛋白尿，预测在对其他免疫抑制剂治疗尚 未失败的MN病人中，使用MMF效果更好。
Miller G et al, AJKD, 2000
黎磊石等,JASN,2000
MMF治疗弥漫性增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究
指标 SLE-DAIa 贫血(％)
治疗开始 17.3±6.8
73.2
sCr(μmol/L) 血清白蛋白g/L
尿蛋白(g/L)
153.3±144.6 26.2±6.6 4.33±2.87
ANA+(%)
86.2
A-dsDNA+(%)
前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质 激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖 型狼疮肾炎（WHO分型IV型）和其他类型（III型和V 型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者 效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与环磷酰胺相似， 但短期副作用较轻。MMF也可用于缓解期维持治疗。
（2）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合 并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和 丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停 用MMF，严重者应将MMF减量或停用。
副作用
（3）骨髓抑制：
• 可有WBC减少，＜3000/dL时MMF应减半量，待WBC计 数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/dL则 应停药。 •个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血 （如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。
MMF治疗原发性肾小球疾病
➢ 46例，M/F:28/18，平均45.5岁 ➢ MCD 15.2%，FSGS 39.1%，MN 37%, 其他
8.7% ➢ Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl (P<0.001) ➢ 肾功能得到改善：
SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P<0.05) GFR 59.4 67.3ml/min/1.73m2 (P<0.05)
蛋白尿减少50% Microchem↓50%
肾损害(前/后) ADNA Abt(前/后)
A.I.(前/后) GI副作用
感染
MMF 70% 91% 39%/13% 60%/ 0% 16.4/4.0 26% 17%
Cytoxan 47% 67%
34%/13% 52%/10% 12.3/6.4
44% 30%
SLE应用MMF治疗病例报告
➢ 31岁女性，IV型NS，用MMF缓解。
➢ 49岁女性，IV型，Pred、iv CTX复发，用
MMF缓解。
Briggs et al,AJKD,1998
➢ 47岁女性，iv CTX，iv MP、CsA无效。MMF 缓解2年。 UP/Ucr 2.5→ 0.1。Scr 2.9→ 2.3mg/dl
➢ 42例IV型LN，蛋白尿>1g/d，Salb<3.5，排除 Scr>3.4mg/dl
➢ 治疗：
Pred (0.8mg/kg/d)+MMF(1g,bid) × 12mon 与CTX(2.5mg/kg/d)6mon+Pred，然后 AZA(1.5mg/kg) ×6mon比较。
Chan et al,NEJM,2000
MMF治疗难治性肾病综合症
MCD MsPGN MN
完全缓解 2
10
2
部分缓解 3
4
11
无效
5
FSGS MPGN 1
2
1
王海燕等，JASN,2000
MMF治疗抵抗性膜性肾病
➢ 16例MN：15例激素抵抗，6例细胞毒药物无效，5例 CsA无效
➢ MMF 0.5-2.0g/d治疗8个月，激素逐步减量 ➢ 14例完成6个月治疗，有效率9/13 ➢ 蛋白尿减半的中位数时间：3个月 ➢ Scr、Salb无变化，胆固醇从265233mg/dl
Hebert LA et al. JASN,1997
适应症
3、难治性肾病综合征
观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小 病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者， MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药 物无效或有严重副作用时。
目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治 性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化 症亦有部分疗效。
(如6个月)，则停药后易复发。在停用MMF后 可继以其它免疫抑制剂维持。
常见副作用
副作用
➢ MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢 素A等其它免疫抑制剂为轻。
➢ 但少数患者仍可有严重副作用。 ➢ 用药过程中仍应密切观察。 ➢ 长期副作用尚无临床资料。
副作用ห้องสมุดไป่ตู้
（1）胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在 肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但 部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛 等，多在减量后好转。
吗替麦考酚酯 在肾脏疾病中的应用 (NICC专家建议书)
N.I.C.C.肾科免疫治疗导航 顾问团顾问
名誉主席: 黎磊石 主席: 王海燕 林善锬 顾问： 谌贻濮 陈香美 李学旺 钱家麒 王质刚
范敏华 吴华 梅长林 陈楠 袁伟杰 姚建 丁小强 侯凡凡 余学清 刘志红 秘书： 赵明辉 陆福明
适应症
1、狼疮肾炎
注意事项
➢ 1.用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。 用药过程中如无副作用出现，应每月定期检 查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少 每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月 一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。
➢ 2. MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂 量有可较单用时稍小或减量稍快。但有临床 研究证据表明，单用MMF也可有疗效。
53.8
C3(g/L) C4(g/L)
0.52±0.29 0.19±0.14
3m 8.3±4.7**
36.7**
107.8±68.5* 35.3±7.2** 2.25±2.5
41.3*
12.5**
0.80±0.31** 0.27±0.13**
6m 5±3** 31.0** 107.8±75* 37.9±6.2** 1.58±1.8**
➢ 激素依赖
应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2 次或以 上。
➢ 激素抵抗
应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达8-12 周以上无效。
The End
谢谢大家！
➢ 38岁男性，iv CTX+ iv MP无效，MMF1个月改 善。
Glicklich et al AJKD,1998
LN中MMF应用
➢ 12例复发性或治疗无效LN，11/12曾用过CTX
平均剂量—0.92g/d 平均疗程—12.9月
➢ MMF/Pred治疗时，Scr正常或降低、蛋白尿减 少、某些血清学有改善。
Choi MJ et al, KI, 2002
MMF治疗原发性肾小球疾病
➢ MCD：5/6完全撤除激素 ➢ FSGS：Up/c 2.7 0.8 (P=0.001) ➢ MN： Up/c 7.3 1.5 (P=0.001) ➢ 其他：
IgAN(n=3): 蛋白尿部分缓解，2/3肾功能有改善 MPGN(n=1):蛋白尿部分缓解，肾功能有改善
Dooley et al,JASN,1999
CTX诱导治疗LN后应用MMF维持
➢iv CTX×4-7次(0.5-1g/m2) ➢随机分组：iv CTX q3mon，AZA，MMF
年龄 WHO III-IV/V HBP Scr UP/Cr 随访
iv CTX(14) 32(57%) 10/4 86% 1.0 3.0 1.25年
*Hebert LA et al. JASN,1997
应用MMF治疗系统性红斑狼疮(SLE) 9例 和ANCA阳性的血管炎(V)2例
➢ 在SLE和ANCA-V患者中，应用骁悉比AZA 更有效，而毒性比CTX更少
3/9例暂时性白细胞减少 3/9例恶心随剂量减少缓解 3/9例头发稀少 无一例因副作用停药
注意事项
➢ 3. MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF 停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。
➢ 4. 在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难 治性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药 倾向。
➢ 5.在肾功能损害时，MMF宜从较小剂量起始， 逐渐加量
注意事项
➢ 难治性原发性肾病综合征定义
微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型； 膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎 中激素抵抗型。
➢ 已接受大剂量CTX，许多患者并用AZA治疗无效或 引起白细胞减少，且临床症状严重者。
➢ 年龄36±8岁，男/女: 2/9，肾脏病变/非肾脏病变9/2。
骁悉治疗
结果
起始剂量(mg/d)
周
总剂量(克) ＋ 0 －
250-2000 中间值1500
42±23
259±258
中间值34 中间值210
821
＋为改善， 0为稳定， －为恶化