吗替麦考酚酯产品培训

移植的分类
按遗传学分类(by genetics)： • (1)同质移植 （Syngeneic transplantation)：供、受体的基因型及表现型完全相 同，移植后无排斥反应(Rejection)。 • (2)同种异体移植： (Allograft or Allogeneic transplantation)：供、受体属于同一 种族但基因型不同；由于组织相容性抗原不同，移植后会出现各种排
• 1、皮质类固醇激素(CorticoSteroids)：
• 药理作用为强烈的抗炎作用，稳定细胞膜，减少 渗出，抑制T细胞增殖和分化，抑制RNA转录和DNA、 蛋白质合成，从而抑制抗体合成。 • 始终是预防和治疗急性排斥的一线用药。
• 主要的副作用为感染、糖尿病、高血压、白内障
和无菌性骨坏死等，长期服用出现柯兴氏征。
麦考酚酸酯在1997年由罗氏公司引进我国，商品名为“骁 悉”，在我国批准的适应症是与环孢素A和皮质激素合用预防 同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应。国内麦 考酚酸酯的市场销售被罗氏公司所控制；浙江杭州中美华东 制药有限公司有产品上市，将有望挑战外资的份额；上海新 先锋药业有限公司原料药与制剂（注射剂），上海新亚药业 闵行有限公司的制剂（分散片）均已获SFDA的受理批件。
• 骁悉®在替代传统手段治疗肾移植患者时能 显著提高其肾功能。移植患者从而有机会 使移植物获得更长时间的存活，减少再次 移植的风险。与骁悉®相关的治疗方案能降 低肾移植患者移植物发生排斥反应的风险， 并能提高长期疗效。改善患者长期存活。
市场规模
• 目前我国免疫调节剂市场购药总金额约为55亿元， 其中免疫抑制剂市场约达35亿元，占免疫调节剂 市场的65％。目前我国有上百家厂家生产免疫抑 制剂，但持有环孢素A的诺华、持有他克莫司的 日本藤泽和持有麦考酚酸酯的罗氏3家公司所占份 额比其余所有生产厂家总和还多，反映出市场高 度集中。 • 由于器官移植手术后患者绝大多数必需终身服用 免疫抑制剂进行抗排斥反应治疗，而每年又不断 有新的器官移植患者加入进来，且随着移植物和 人存活率不断上升，因此，需进行免疫抑制治疗 人群有加速上升的趋势。
剂型：
吸收快 药物溶出迅速 生物利用度高 崩解时间短
分散片
分散状态佳
不良反应少
服用方便
Hale Waihona Puke Baidu
吗替麦考酚酯的国内外临床研究
肝移植
骨髓移植
20世纪90年代开始 肾移植
胰肾联合移植
肾脏疾病
系统性红斑狼疮
肌无力
20世纪90年代后期 自身免疫性疾病
类风湿性关节炎
自身免疫性溶血性贫血
银屑病
诱导期治疗：
国外有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的 III期临床试验结果，均显示MMF2～3g/d比安慰剂或硫唑
等。由于其较小的肝毒性和较强的免疫抑制作用，目前临
床上已替代Aza。
• 环孢素A(Cyclosproine A，CsA)：
• 1976年由瑞士山德士药厂(现名诺华制药)研发，商品名山 地 明 （ Sandimmun）， 新 的 微 乳 剂 型 为 新 山 地 明 (Sandimmun Neoral)；自1978年临床应用以来，极大的提 高了移植成功率和远期存活，成为当代移植历史上的划时
• 目前，我国免疫抑制剂临床使用药物品种 较少，进入统计的仅十余种。环孢素A、麦 考酚酸酯和他克莫司是临床中主要应用品 种，这3个药物均进入医院购药金额排名榜 前50强。免疫抑制剂小类购入总金额的年 平均增长率为17.59%
免疫抑制剂的分类
• 细胞因子抑制剂：目前此类型的免疫抑制剂正在临床应用 的有3种——环孢素A、FK506（他克莫司）和雷帕霉素 （西罗莫司)。 • DNA合成抑制剂：该类药物主要有硫唑嘌呤（Aza）、麦 考酚酸酯(骁悉)和咪唑拉宾。 • 皮质类固醇：目前最常用的皮质类固醇药物有强的松、甲 基强的松龙。 • 抗淋巴细胞抗体：可以分为多克隆抗体和单克隆抗体。目 前临床应用较多的克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、 抗淋巴细胞球蛋白（ALG），单克隆抗体有OKT3和 CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。 • 其他免疫抑制剂：如环磷酰胺、百令胶囊和雷公藤多甙等。
含MMF的三联用药更 有利于移植肾功能的恢复 和降低肝肾毒性发生率
两组患者消化道反 应、白细胞减少、 感染等并发症的发 生率相近，硫唑嘌 呤组药物性肝损害 发生率高于MMF组
适应症
预防同种器官移植病人的排斥反应，及治疗难治性 排斥反应，吗替麦考酚酯分散片可以与环孢素和肾 上腺皮质激素联合应用。 推荐使用：原发性肾病综合症、难治性肾病综合 症、系统性红斑狼疮、风湿性疾病、 igA肾病等。
• 硫唑嘌呤(Azathioprine，Aza)：6－硫基嘌呤咪唑衍生物，
能抑制活性细胞、尤其是T淋巴细胞增殖，经肝代谢，肾
脏排出。主要副作用为骨髓抑制及肝脏毒性。 • 霉酚酸酯(Mycophenolated mofetil, MMF)：为半合成霉 酚酸衍生物，能阻断经典途径的次黄嘌呤合成，从而阻断 了活性淋巴细胞DNA合成，主要副作用为腹泻、骨髓抑制
代药物。CsA也是器官移植基础治疗中最重要的药物之一
• 他克莫司
• 由日本藤泽公司从Tsukubaensis链霉菌中提取的 大环内酯类物（商品名普乐可复，Prograft），
1989年进入临床肝移植应用，现已广泛应用于各
种器官移植。也是基础治疗中最重要的药物之一， 亦可用于挽救治疗。
免疫抑制治疗的常用方案
MMF与雷帕霉素（Rap）、他克莫司（TAC）等免疫抑制剂 也有良好的协同作用。
吗替麦考酚酯的安全性评估
MMF与硫唑嘌呤和环孢素相比，不良反应较轻微，最大优 点是无明显的肝肾、神经毒性及骨髓抑制毒性。
常见毒副作用
①血液系统损害：贫 血、白细胞减少； ②消化道症状：恶心 、呕吐、腹胀等； ③感染性并发症：尿 路感染、巨细胞病毒 感染和疱疹病毒感染
斥反应；临床应用最为广泛，如人与人之间。
(3)异种移植(Xeno-transplantation)： 不同种族之间的移植，移植后出现强烈的超急性
排斥反应，尚属实验阶段。目前主要研究方向有
三，其一是去除IgM诱导的超急性排斥反应，其二
是利用基因工程改变动物供肾的非人类HLA，其三
是诱导免疫耐受。
常用免疫抑制剂
免疫治疗的领航员
吗替麦考酚酯分散片
背景
• 罗氏公司生产的吗替麦考酚酯于1998年10月在美国批准 上市，商品名为Cellcept，主要用于肾脏，心脏移植后的 器官排斥的预防。 • 我国目前已经进口了原料，片剂，胶囊及冻干粉针,中文 商品名：骁悉。 • 全球每年大约有7万人接受器官移植，其中约70％为肾移 植。目前，移植领域的挑战仍然为如何提高移植器官的长 期生存率。罗氏公司生产的器官移植免疫抑制产品骁悉®， 自从1994年在全球开始三期临床至今已有十四年，十多 年的临床验证已经使骁悉®的疗效和安全性得到了充分的 肯定，并为全球超过30万移植患者的新生和健康提供了坚 实的基础和保障。目前骁悉已成为免疫抑制治疗领域的经 典药物。
器官移植的现状
• １、同种异体心、肝、肾移植存活率大幅度提高；
• ２、出现了大批长期存活受者群体；
• ３、移植病例数成倍增长； • ４、新的器官移植和移植技术不断涌现； • ５、一度趋于低潮的移植又呈上升趋势；
• ６、腹部多器官一期移植获得长期存活；
• ７、供器官保存液的研究取得了突破性的进展； • ８、新型免疫抑制方案为受者提供了良好的存活率和生存质量；
产品特点
免疫调节剂--快速、经济、高效。 ◆抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。 ◆对淋巴细胞具有高度选择作用。 ◆有效地减轻炎症反应。 ◆治疗器官移植病人难治性排斥反应。 ◆可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
目标市场
全国117家可开展器官移植的医院科室。 泌尿外科科，肾脏移植的患者。 消化科，肝脏移植的患者。
规格：250mg*40片/盒 100盒/件
使用方法：
肾移植病人服用推荐剂量为1克一天两次(一天2克)，口服2
克/天比口服3克/天安全性更高 治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克一天两次(3 克/天) 诱导期治疗一般为6个月。但应视病人缓解情况决定诱导治 疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。 诱导期起始剂量见上；维持剂量一般在0.75-1.0g/天之间。
MMF
MPA
抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路
阻止T和B 淋巴细胞的增殖
药代动力学：
吸收
口服后迅速水解，转 化为具有免疫抑制活 性的MPA，其血液浓度 迅速达到高峰，之后 下降，6－12小时后又 因肠肝再循环出现第 二高峰。（肠道吸收）
代谢
MPA通过肠胃和肝 代谢后形成无活性 的MPAG，93%的 MPA通过肾脏排泄 ，86％的药物以 MPAG的形式出现 在尿中。
有统计数字表明，2003年全球器官移植总数达到936万
例，而我国有100—150万人需要通过器官移植治病，其 中每年约有1.3万例器官移植手术。而大部分器官移植病 人（除角膜移植之外）都需要终生服用环孢菌素等免疫 抑制剂。据了解，器官移植病人出院后第一年的药物费 用高达20万元，以后逐年递减，但最低一年也维持在5 万元左右。由此可见，免疫抑制剂市场需求是一个总量 持续扩大的市场，与心血管用药等市场相比，竞争环境 要好得多。
• 三联治疗： • CsA+Pred+MMF/ Aza • FK506 +Pred +MMF/ Aza
• 开始CsA/FK506剂量较大，以后逐渐减量。
• 二联治疗： • CsA+Pred
• FK506 +Pred，
• 二联用药一般在特殊情况下使用，如肝功能损害、慢性感 染、肿瘤发生等。
活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。
• ９、出现了大批临床和研究相结合的移植中心；
• １０、我国的器官移植获得了长足的进步。
至今人体几乎全部的器官、细胞和组织均能移植， 移植已成为现代医学中极为重要的常规治疗方法。 肾、肝、心、肺、骨髓等器官移植已成为公认的 有效治疗手段，近十年来多器官联合移植也进入 临床，取得较好的疗效。我国自1962年吴阶平教 授开展首例临床肾移植以来，器官移植已有了长 足的进步。
肾移植：我国开展较早且稳步发展。自1989年以来，每 年施行1000例以上，至1994年底累计13 594例次。开展 肾移植医院由1991年77个增至1993年的95个。至1993年 底，1年生存率从1984年的86.7%提高到93.7%，长期存 活率也逐年上升。目前5年以上存活者超过1000例，10 年以上超过200例，最长存活18年。
目前我国器官移植工作已跃居亚洲首位，全国有100多家 医院和200多位专家能进行25种同种异体器官移植，其中 肾移植处于首位。 需要服用免疫抑制剂的器官移植中以肾移植最为普遍，肾移 植手术的成功率已经在90%以上，相关用药也已经为医保所 覆盖。MENET测算，国内免疫抑制剂市场容量约为50亿元， 市场份额增速较快，近几年增速约为10%左右。
嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。
维持期治疗：
对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，MMF特别适用于长 期维持免疫抑制治疗。有关的研究显示，MMF长期治疗的
肾移植病人较硫唑嘌呤有更好的长期存活率。
联合治疗：
用MMF代替硫唑嘌呤的新三联治疗可明显移植肾存活率，
减少CyA和激素的用量。
联合治疗：
注意事项：
1、用药开始时每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无 副作用出现，应每月定期检查血常规、肝功能。出现异常 时应至少每周检查一次，直至恢复正常后改为每月一次。 半年内无副作用可每3个月检查一次。
2、MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可能较单
用时稍小或减量稍快。
注意事项：
3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑 嘌呤是可行的（序贯疗法）。 4、在肾功能损害时，MMF剂量应减少。
通过药物的监测能 早期发现、及时调 整药物的剂量包括 减量或者停药，给 予相应有效地对症 治疗，症状会逐步 减轻或消失
比较肾移植患者126例肾移植术后MMF与 硫唑嘌呤抗排斥作用取得类似的临床疗效
MMF组患者血肌 酐值显著低于硫 唑嘌呤组，MMF 组的CsA用量及 其血药浓度也显 著低于硫唑嘌呤 组；MMF抗急慢 性排斥反应效果 优于硫唑嘌呤