药理毒理学-期末复习

抗 生 素 后 效 应 （ post antibiotic effect，PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，当抗 生素浓度下降，低于 MIC 或消失 后，细菌生长仍受到持续抑制的 效应
抗微生物药物的作用机制

(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)

（二）改变胞浆膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane)
（三）抑制蛋白质的合成(modification of protein synthesis )


（四）影响核酸代谢(modification of nucleic acid/DNA synthesis)
第一节 四环素类抗生素 一、 四环素类抗生素的共性

四环素类基本化学结构 相同，均具有骈四苯母 核，仅在5、6、7位上 的取代基有所不同。有 天然产品和半合成产品 两类。天然产品有金霉
OH 10
9 8 7
O 11
OH O 12 OH 1
2 3
O C NH2
6
5
wenku.baidu.com
4
OH N(CH3)2
CH3
OH
【药理作用】
防止发生过敏反应的措施：

喹诺酮类药物概述

Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第 一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及 临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的 吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅 用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代） 有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大 ，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类 的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子 ，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（ 1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。
3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 出菌体 quinolones在菌体内积蓄 药物泵

【代表药物及其应用】

诺氟沙星（又称氟哌酸）是第三代中第一个氟喹诺 酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦 具抗菌活性。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感 嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸 收率仅35%~45%，粪便排出量最高可达给药量的 53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血 药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高 于血药浓度。所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖 道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道 感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。

1.产生灭活抗微生物药物的酶
2.抗微生物药物作用靶位改变


3.改变细菌外膜通透性 4.影响主动流出系统

β-内酰胺类抗生素

临床上最常用的抗菌药物

它们的化学结构中均含有β-内酰胺环 典型的β-内酰胺类抗生素
非典型的β-内酰胺类抗生素


典型的β-内酰胺类抗生素

青霉素类 头孢菌素类

β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制 1.抑制转肽酶活性
（二）耐药性的种类：
固有耐药（intrinsic resistance ）（天然耐药性） 是由细菌染色体基因决定 代代相传 不会改变
获得性耐药（acquired resistance） 不再接触抗生素可消失 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传 ，成为固有耐药。
（三）耐药的机制
【耐药性】

细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天 获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括 假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药 性在本质上是由于染色体突变。
1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回 旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力


2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在菌体内积蓄量


最 低 抑 菌 浓 度 （ minimum inhibitory concentration, MIC） 在体外培养细菌 18 ~24 h 后能抑制培 养基内病原菌生长的最低药物浓度

最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数 减少 99.9% 的最低药物浓度称为最低 杀菌浓度
第二节 磺胺类抗菌药 一 、 磺胺类抗菌药的共性
【药理作用】
磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂。 对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活 性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎 球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆 菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、 奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽 肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。
β-内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酸-D-丙氨酸的结构相类似
它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合 当β-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制
阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损 引起细菌细胞死亡
β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制 2.增加细菌胞壁自溶酶活性
β-内酰胺类抗生素
取消自溶酶抑制物 细菌裂解死亡
环丙沙星（Ciprofloxacin，环丙 氟哌酸），
第三代quinolones药物，抗菌谱与norfloxacin相似。 口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体 液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药 浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的 37%。t1/2为3.3~4.9 h。ciprofloxacin对革兰阴性 杆菌 的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、 肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流 感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐 aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐药菌株仍 有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道 、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感 染。常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变 态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血
抗微生物药物概论
化学治疗(chemotherapy)


对所有病原体，包括微生物、寄生 虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物 治疗 化疗药物治疗病原体所致疾病，应 注意宿主机体、病原体和药物三者 之间在防治疾病中的相互关系
抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗微生物药物抑制或杀灭病原菌的范围 广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药 窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用 的抗菌药
【抗菌作用机制】

Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（ gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000μm， 需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装 配到尺度更小（1-2μm）的细菌细胞中去。但负超螺 旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致 过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成， DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。 DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A 亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催 化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此 切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则 作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功 能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。
【作用机制】
Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质 合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白 体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的 形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复 合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的 合成。另外，tetracyclines也能引起细菌细胞膜 通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要 物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。
近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋 酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓 扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复 制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负 责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。 在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性 菌中主 要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异 构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。
β-内酰胺类抗生素耐药机制

细菌生成β-内酰胺酶 药物对PBPs的亲和力降低 药物不能在作用部位达到有效 浓度


Penicillin G不良反应
过敏反应

过敏性休克、药疹、皮炎、血清病、溶血性 贫血 应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家 族过敏史 必须进行青霉素皮肤过敏试验 一旦休克发生应立即给予肾上腺素和肾上腺 皮质激素等药物
第三节 其他合成抗菌药物
甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim（TMP），是一个强大的细菌二氢叶酸 还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与 sulfamethoxazole（SMZ）合用。 【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对 其敏感，但单用易产生耐药性。 二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸， trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减 少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶 相比，细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高 得多，故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可 双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效 应。
【作用机制】
由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成 的 叶 酸 ， 必 须 依 赖 自 身 二 氢 蝶 酸 合 成 酶 （ dihydropteroate synthase ）催化蝶啶（ pteridine ） 和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合 成二氢蝶啶（ dihydropteroic acid ），再与谷氨酸盐 （glutamate）生成二氢叶酸（dihydrofolic acid）， 并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸 （ tetrahydrofolic acid ）。 sulfonamides 药物与 PABA 的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止 了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而 抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶 酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此 sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。
【耐药性】
细菌对 sulfonamides 的耐药性可通过质粒转移或随机突 变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：①细菌 二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对 sulfonamides 亲和 力降低，使之不能有效地与 PABA 竞争。②某些耐药菌株降低 对 sulfonamides 的通透性。③细菌通过选择或突变而产生更 多的 PABA ，削弱 sulfonamides 对二氢叶酸合成酶的抑制作用。
Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度 时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作 用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性 需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体 、衣原体等，对某些原虫也有抑制作用。在众 多常用tetracyclines抗生素中，以米诺霉素的 抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。
化 疗 指 数 （ chemotherapeutic index CI）

评价化学治疗药物有效性与安全性的指标

化疗指数:LD50/ ED50
化疗指数越大，表明该药物的疗效越好、毒性越 小


抑菌药（bacteriostatic drugs） 抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的 作用 杀菌药（bactericidal drugs） 不但具有抑制细菌生长、繁殖的 作用而且具有杀灭细菌的作用