临床试验方案设计基本概念

生物 等效 性试验
例数
盲法（对） 盲法（
耐受性试验 药动学研究 试验药（对照药） / 100 >300 随机对照试验 生物利用度试验 / 60 18-24
开放（例） 开放（
20-30
>2000 / /
临床试验受试人数的估算
根据试验需要， 根据试验需要，按统计学要求估算试验例数 n =[ P1×(100-P1) +P2×(100-P2) ] ÷ ( P2 P1)2 × f(αβ) (100(100f(α
常见的偏因（二）
估计偏因—试验者估计自己主观偏见造成 估计偏因 试验者估计自己主观偏见造成 心理偏因—病人情绪、 心理偏因 病人情绪、病人与试验者造成 病人情绪 混合偏因—多种因素共同作用时， 混合偏因 多种因素共同作用时，不恰当仅考虑 多种因素共同作用时 其中一个因素使分析结果产生偏因
抽样偏因、测量偏因、混合偏因最常见， 抽样偏因、测量偏因、混合偏因最常见，且往 往同时存在
阴性对照药 - 安慰剂（3）
安慰剂对照不用于急、重症或有较重器 质性病变的病人，如不用于：
急性心肌梗塞时溶栓药、β受体阻滞剂、抗心 律失常药治疗 抗心律失常药，特别是危及生命的心律失常时 重度高血压 肺水肿
临床试验受试人数的要求
根据SDA规定要求 试验期 I期 II期 III期 IV期
随机化分配原则
将受试者随机分组（使受试者有同等机会均匀 分配到个组），是排除分配误差的有效方法 随机方法： 1.抛硬币法 抛硬币法（正、反面）,随机即可把病人分配A或B 抛硬币法
组
2.随机数字表分配法 如先规定0-4数字为A组，5-9为B 随机数字表分配法
组，按数字顺序，即可把病人分配A或B组 30 36 65 ---AA AB BB---以上方法常用于大样本临床试验流行病学调查研究
误差的意义
α值定得越小，A优于B的显著意义越大，假阳 性越小；但试验所需的病例数越多 β值定得越小，1 - β值越大，A优于B的把握度 越大，试验所需的病例数也越多 通常临床试验： α=0. 05， β =0.2 ，已能 满足 统计学的要求
只有设立对照组才能评价
两药疗效的差别是否为假阳性误差 是否有统计学显著性意义 这种显著性意义的把握度有多大
阴性对照药 - 安慰剂（2）
安慰剂-指一种与试验药完全一致（包括外观、 大小、颜色、重量、气味等），但无药理活性 无药理活性 的制剂 安慰剂本身也起治疗作用，可通过患者的心理、 精神因素 而对疾病的症状以至过程产生明显影 响，称“安慰剂效应” 安慰剂效应可达30-40%，甚至50-70%；在不同 的试验中安慰剂效应有很大差别 对少数患者，服安慰剂后也可产生类似试验药 的不良反应
随机化分配原则
随机方法
配对随机区组设计：选择对试验结果影响 大的因素（如年龄、吸烟、病情轻重--） 分层配对，配对随机区组设计可使总的 试验右若干个随机区组组成，既符合随 机要求，又在一些主要特点上做到均匀 分配。 但分层不宜过多
盲法试验
双盲法（DOUBLE BLIND TECHNIQUE）
一种排除试者和受试者主观偏因的行之有效的 方法 - 医生和病人（受试者）均不只所用为何 药，国际上普遍采用 单盲法 医生“不盲”，病人“盲”；要求试 验者自觉排除主观偏因，现已少用
临床试验设计的“四性”原则(2) 临床试验设计的“四性”原则(2) 4Rs原则 原则） （4Rs原则）
随机性（Randomization） 随机性（Randomization） 病人分组随机化 对照试验：阴性(安慰剂) 阳性( 对照试验：阴性(安慰剂) ，阳性(有 效药品)盲法试验：单盲， 效药品)盲法试验：单盲，双盲
对照试验类型
（一）平行对照试验
病情同类的病人随机区分为2组，3组或3 组以上 试验药1组，对照药2和2组以上或 对照药1组，试验药2和2组以上（不同剂 量，不同给药途径，或不同产家产品---）
对照试验类型
（二）交叉对照试验
在同一受试者（或病人），先后试2种或 2种以上药物 病人数等分，随机先试1种药，间隔一定 时间后再试另1种药 A→B 或 A→B→C B→A B→C→A C→A→B
临床试验方案（PROTOCOL）设 计 - 基本概念
临床试验方法学
临床试验设计的“四性”原则(1) 临床试验设计的“四性”原则(1) 4Rs原则 原则） （4Rs原则）
受试代表性（Representativeness） 受试代表性（Representativeness） 对象的确定符合统计学样本抽样原则 重复性（Replication） 重复性（Replication） 试验结果准确可靠， 试验结果准确可靠，经得起重复验 证
n =估算的应试验病例数 P1 =对照药估算的有效率；假设P1 =90% P2 =试验药预期的有效率（预期优于对照药）；假设 P2 =95% α=I类误差，常定为0.05 β=II类误差，常定为0.01 f(αβ)=10.5 95×5 ] ÷ ( 95 90)2 ×10.5=578 例如
常见的偏因（一）
抽样偏因—个体差异造成 抽样偏因 个体差异造成 非均匀性偏因—病例缺乏代表性造成 非均匀性偏因 病例缺乏代表性造成 分配偏因—病人间病情轻重、个体条件差别， 分配偏因 病人间病情轻重、个体条件差别， 病人间病情轻重 不注意随机分配造成 测量偏因—测量方法不同造成 测量偏因 测量方法不同造成 条件偏因—试验条件不同引起 条件偏因 试验条件不同引起 顺序偏因—试验顺序按常规总是分先后所成的条 顺序偏因 试验顺序按常规总是分先后所成的条 件误差
假阳性误差(1)
A优于B，由于非药物因素造成，称假阳性 假阳性 统计学上以无效假设 无效假设（NULL HYPOTHESIS） 无效假设 处理假阳性误差 假阳性误差 先假设：A与B药效并无差别；所出现的差别 可能为非药物引起的机遇（概率）； 当这种概率少到一定程度，如5% 或1%，则 ９５％或９０％的差别是药物间的差别引起， 说明由机遇造成的可能性很小；从而否定前面 的无效假设；也即证明Ａ优Ｂ是药物本身的差 别而非机遇引起
假阳性误差(2)
假阳性误差称为I类误差 类误差，用α表示 类误差 α 当α=0. 05，说明A 优于B的结论是在95 %显著 性水平上排斥无效假设（假阳性可能性为5%） 当α=0. 01，A优于B假阳性可能性仅有1%可能 性
假阴性误差
A与B二药间实际上存在药物本身的差别， 但由于方法不够敏感或能力有限，使这 种差别区别不出来，称假阴性，用β表示 统计学上允许假阴性误差<20% 一般β值设定为0.1,不能>0.2 1 - β为试验中区别两种差别的能力（即 获得A优于B这一结果的把握度） 如β =0.2；则1 - β =0.8
排除偏因的措施
控制各种客观条件 随机分配病例 设立对照组 采取盲法（双盲）法 选择适当统计方法处理资料
设立对照组
新药临床试验必须设立对照组 目的：比较新药与对照药疗效的 差别有无统计学显著意义 疗效可由于：药物或非药物因素 如休息、疾病或症状自愈---A药与B药疗效有差别时，首先要 确定药物或非药物因素造成
原则上应选同一家族药物中公认较 好的品种
新药上市后，为证实它对某种疾病或某种症状 具有优于其他药物的优势，可选择特定的适
应症和对这种适应症公认最有效的药物
（与试验药有不同结构类型、不同家族但具有 类似作用、---）
阴性对照药 - 安慰剂（1）
为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选 择安慰剂对照；只有证实试验药显著优于安慰 剂对照时，才能确认药物本身的药效作用 常用于慢性、轻症或功能性疾病患者；特别以 痛疼为特征的功能性疾病 如试验药作用较弱，一般只选用轻、中度功能 性疾病为对象
临床试验设计的“四性”原则(3) 临床试验设计的“四性”原则(3) 4Rs原则 原则） （4Rs原则）
合理性（Rationality）— 切实可行 合理性（Rationality） 设计符合专业要求 设计符合统计学要求
误差、偏因、机遇、 误差、偏因、机遇、变异
误差（Errors） —药物的药效和不良反 误差（ ） 药物的药效和不良反 应可受多种因素影响， 应可受多种因素影响 ， 这些影响结果准 确性的因素称误差 偏因（Bias） —两组间进行比较时的系 偏因（ ） 两组间进行比较时的系 统误差称偏因（偏倚） 统误差称偏因（偏倚） 机遇 （ Chance） —机会造成的变异 随 机遇（ 机会造成的变异—随 ） 机会造成的变异 机变异 生物变异（Biologic Variability）—个体 生物变异（ ） 个体 的生物、 的生物 、 生理变化形成的变异称生物变 异
对照试验类型
（三）空白对照 空白对照-不用药 空白对照 （四）综合对照 综合对照-已知 有效药物基 综合对照 础上加试验药物
对照药的选择
阳性对照药（有活性的药物） 阳性对照药（有活性的药物） 阴性对照药（安慰剂） 阴性对照药（安慰剂）
阳性对照药阳性对照药 有活性的药物
为注册申请的新药临床试验，阳性对照药
随机化分配原则
随机方法 3.随机化法区组方法 临床对照试验常用 随机化法区组方法 优点：两组病例数可分配相等 二组病例数相等的随机区组设计： 利用随机数字表中数字 如规定表中0-4数字出现时，
分配顺序为A而后B；5-9时，先B后A 0-AB；5-BA --
利用区组随机数字表 每行均为0-19，20个数字 随机排列，如各组20例，可取2行数字，先规 定0-9分配给试验组或对照组，10-19为另一组