多中心临床试验的随机化方案设计
关于多中心临床试验的表述
关于多中心临床试验的表述1. 什么是多中心临床试验？多中心临床试验是指在多个医疗中心（包括医院、诊所等）同时进行的、对同一种疾病或治疗方法进行评估的临床试验。
相比于单中心临床试验，多中心临床试验具有更大的样本量、更广泛的代表性和更可靠的结果。
多中心临床试验通常由一个主要研究中心负责协调和监督，其他参与中心负责招募病人、收集数据等任务。
这种试验设计可以提高研究结果的可靠性和外推性，减少研究偏差，更全面地评估治疗效果。
2. 多中心临床试验的优势2.1 提高结果的可靠性多中心临床试验的样本量通常比单中心试验更大，这可以提高研究结果的可靠性。
通过在多个中心同时进行试验，可以减少个体差异对结果的影响，增加结果的稳定性。
此外，多中心试验还可以减少由于个别中心的特殊环境或操作技术等因素引起的偏差。
2.2 增加结果的外推性多中心临床试验的参与中心通常来自不同地区、不同类型的医疗机构，代表了更广泛的人群和治疗实践。
因此，多中心试验的结果更具有外推性，可以更好地指导临床实践和决策。
2.3 提高研究效率多中心临床试验可以同时在多个中心进行，有效利用资源，提高研究效率。
各个中心可以并行地招募病人、收集数据，加快试验进度。
此外，多中心试验还可以在不同地区、不同时间进行，更好地适应不同地区的疾病流行状况和临床需求。
3. 多中心临床试验的设计和实施3.1 试验设计多中心临床试验的设计需要考虑以下几个方面：•样本量计算：根据研究目的和预期效应大小，计算需要的样本量，以保证试验具有足够的统计力。
•随机分组：采用随机分组的方法，将病人随机分配到不同的治疗组或对照组，以消除选择偏差。
•盲法：采用盲法可以减少观察者偏差和病人效应，常用的盲法包括单盲、双盲和三盲。
•数据收集和管理：建立统一的数据收集和管理系统，确保数据的准确性和完整性。
3.2 试验实施多中心临床试验的实施需要进行以下工作：•研究中心的选择：选择具有临床研究经验和条件的医疗机构作为参与中心，确保试验的质量和可行性。
临床试验方案设计
临床试验方案设计临床试验方案设计是临床研究中非常重要的一环，它决定了试验的目标、方法、样本数量、试验过程、数据收集和分析等方面。
一个合理、科学的临床试验方案设计能够确保试验的可靠性和可重复性，为药物的临床疗效评价提供科学依据。
在临床试验方案设计中，需要考虑以下几个方面：1. 试验目的和研究问题：明确试验的目的是为了评价药物的安全性、疗效、剂量反应关系还是其他指标。
针对具体的研究问题，制定明确的研究假设和研究目标。
2. 试验设计类型：根据试验的目的和研究问题，选择合适的试验设计类型。
常见的试验设计类型包括随机对照试验、交叉设计试验、开放标签试验等。
根据试验设计类型，确定试验的分组方案和随机化方法。
3. 样本数量的确定：通过统计学方法计算样本数量，保证试验结果的统计学意义和可信度。
样本数量的确定需要考虑试验的主要研究指标、预期效应大小、预期的统计学显著水平和统计学功效等因素。
4. 参试者的纳入和排除标准：根据试验的目的和研究问题，制定明确的参试者纳入和排除标准。
参试者的纳入和排除标准应该具有可操作性和科学性，以确保试验结果的准确性和可靠性。
5. 数据的收集和记录：制定数据收集和记录的标准操作流程，确保数据的准确性和完整性。
确定试验过程中需要收集的主要研究指标和次要研究指标，制定相应的数据收集表格和数据录入系统。
6. 试验过程的安排：根据试验的特点和要求，合理安排试验的时间和过程。
确保试验的各个环节的顺利进行，避免试验过程中的不必要的偏倚和干扰。
7. 数据分析计划：制定数据分析计划，包括主要研究指标和次要研究指标的分析方法、统计学假设检验方法、数据可视化方法等。
确保数据的科学分析和结果的可靠性。
综上所述，临床试验方案设计是临床研究中至关重要的一环。
一个合理、科学的临床试验方案设计能够确保试验的可靠性和可重复性，为药物的临床疗效评价提供科学依据。
在临床试验方案设计中，需要考虑试验目的和研究问题、试验设计类型、样本数量的确定、参试者的纳入和排除标准、数据的收集和记录、试验过程的安排以及数据分析计划等方面。
生物统计系列知识(十四)：多中心临床试验
生物统计系列知识（十四）多中心临床试验本文介绍生物统计之多中心临床试验。
多中心临床试验是指由一个研究中心的主要研究者总负责，然后多个研究中心的研究者合作，按照同一个研究方案在不同的研究中心同时进行的临床试验。
现在大家所接触到的临床试验几乎都是多中心临床试验。
因为多个中心同时入组，可以在较短的时间内入选到所需的病例数，这也是大家普遍的出发点，另一个重要的方面，便是多个中心入选的病例无论在病种病情分布等方面范围比较广，特别是对于我们这个幅员辽阔的大中国来说，和实际人群总体能保持较好的一致性，试验结果和结论也更具代表性。
这就涉及到统计上研究结果的推广与应用。
这一点我们可以举一个简单的例子，大家都知道乙肝在中国主要有两个基因型即B型和C型，而B型主要分布于南方，C型主要分布于北方；而在治疗难易程度方面，C型比B型难治，因此进行乙肝临床试验时，需要进行多中心试验，而中心的选择也应兼顾南方北方，如果我们只在南方的某个中心进行试验，则可能会使得入选病人大多为B型（易治）的，而最终对治疗疗效的评价也很可能会高估，试验的结论也无法推广到整个乙肝人群。
我们现在开展的国内多中心临床试验基本上都是在国内的各个研究中心进行。
其实，更典型的多中心临床试验应该是那些global试验，这些试验的研究中心分布在不同的国家，入选病例也分布在不同的种族，所有这些都使最后的研究结论具有很好的代表性，也为研究结果的推广与应用提供了良好的依据，使得新药的应用更具广义性。
多中心临床试验的开展，使得更多的研究者能有机会参与到临床试验过程中，他们可以集思广益、精心合作来共同保证试验的高质量。
但在这一点上，也是一把双刃剑，如果各中心研究者能够相互配合，博采众长，那么可以大大提高临床试验的质量，而由于研究者之间不统一，各自为政也成为临床试验的很大问题。
这里以问和答的形式，对多中心试验中的一些常见问题，作一简单介绍。
问题1：多中心临床试验中对每个中心的病人有最低数量的要求吗？回答：首先ICH E9中指出“应避免各中心样本数量相差悬殊以及个别中心的样本数太少”。
药品多中心临床试验
★影响试验设计的因素
1． 研究对象 疾病类型 入选标准 排除标准 确定样本量大小 协作规模大小
2、 处理因素 指外部施加的因素 药物、手术、疗法 非处理因素如年龄、性别、 饮食、心理状况要尽量加以控制 使两组均衡、可比 处理因素须标准化 同一批号药物 早期、后期手术熟练程度应一致 化学检测稳定
3、实验效应指标： 选作临床试验的指标应具备条件： （1）相关性 起码条件 选择特异性指标→反映本质 （2）客观性和稳定性 分为客观和主观两种 定量指标—客观 定性指标（回答或主诉） 可能客观 可能主观偏见
（3）分层随机设计
先对那些与疾病预后有密切关 系的非处理因素作分层，再根据对比 组的多少决定每层的病例数，最后作 随机分配。
（4）析因试验设计 适用于多个因素不同水平的平行对照试验 优点：同一试验解决不止一个问题 较难开展 适用情况： ① 同时研究多种不同的治疗或措施 ② 多种治疗可以合并使用， 毒性作用危险极小 ③ 不同治疗的作用机理不同， 每种可以有不同结局或终点 ④ 治疗组合的交互影响慨率较小
试验药品和安慰剂一样 6、药品管理
妥善保存 发放、回收有记录 妥善处理剩余药品
7、伦理道德 知情同意书 地区伦理委员会审查通过 受试者自由退出
8、资料管理 9、定期监测资料
每年一次
10、评估终点事件 11、质量控制
定期公布研究质量报告 表格迟到率 永久中止治疗率 依从性 随访率
12、监查员职责 到所有中心监查至少1次/年 了解进度、发现问题、及时指导
美国医生健康研究
使用阿司匹林、β胡萝卜素预防心血管 病和减低癌症发生率之一级预防试验
2×2析因设计 随机对照
设计特点： ①双盲 ②一级预防 ③22071例均匀分成4组 ④隔日服用阿司匹林或其安慰剂 隔日服用β胡萝卜素或其安慰剂 ⑤入选阶段 所有病例服上述二种药物， 有副作用或顺从性差者被剔除 ⑥终点 心血管死亡——服阿司匹林及安慰剂 癌症死亡——服β胡萝卜素及安慰剂
临床试验方案设计的统计学要求
n 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。
n 随机化的方法和过程应在试验方案中阐明， 但使人容易预测的（如分段长度等）随机化 的细节不应包含在试验方案中。
件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。
(2) 分组的随机(均衡性)：每个研究对象 被分配到不同处理组的机会相同。
(3) 实验顺序的随机(客观性)：每个研究 对象先后接受处理的机会相同。
方法：
n 临床试验中可采用分层 (stratified)、分段(block) 随机化方法。
析因设计举例
n 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用， 并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设 计提供依据。
n 采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 n 遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准
n 显示等效或非劣性的设计： 等效性检验（equivalence trial）的目的是确
认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。
非劣效性检验（non-inferiority trial）的目的是 显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药.
内容概要
n 一、临床试验的目的与类型 n 二、对照组的选择 n 三、随机化与盲法 n 四、样本含量估计 n 五、多中心临床试验 n 六、统计分析的数据集 n 七、有效性评价 n 八、安全性评价 n 九、临床试验的数据管理
临床试验方案设计
临床试验方案设计临床试验是医学研究中至关重要的一部分，它是评估新药和新治疗方法的安全性和有效性的科学方法。
而临床试验方案的设计是整个试验过程的核心，一个合理的方案设计能够确保试验的可靠性、有效性和可操作性。
本文将围绕临床试验方案设计展开论述，探讨一些关键问题。
一、试验目的与假设每一次临床试验都应该有明确的目的和假设，这是方案设计的第一步。
试验目的可以是评估新药的安全性、疗效，也可以是比较不同治疗方案的优劣。
试验假设则是关于实验结果的预期，它通常分为零假设和备择假设。
确立明确的目的和假设，可以为整个试验提供明确的指导。
二、试验人群的选择与招募策略试验人群的选择是临床试验方案设计中的一个核心问题。
根据试验目的和假设，需要选择与之相符的病患群体进行试验。
同时，招募策略也是需要考虑的因素之一。
合适的招募策略可以保证试验人群的数量和质量，提高试验结果的可靠性。
三、试验设计与随机化试验设计是方案设计的重要组成部分，需要明确实验组和对照组的设置。
随机化是临床试验中常用的方法，通过随机分组可以降低人为因素对试验结果的干扰，增加试验结果的可靠性。
在进行随机化时，需要根据实际情况选择适合的随机化方法，如简单随机化、分层随机化等。
四、试验指标与终点事件试验指标与终点事件是评估实验结果的重要依据。
试验指标可以是临床指标、生物学指标、行为指标等，需要根据试验目的和假设进行选择。
终点事件则是反映试验结果的重要事件，如生存期、缓解率、不良反应等。
在设计试验指标与终点事件时，需要考虑其合理性、可操作性和科学性。
五、样本容量和统计分析样本容量和统计分析是临床试验方案设计中的重要环节。
样本容量的确定需要考虑所设定的显著性水平、实验效应和数据的可靠性。
统计分析的选择取决于试验设计和数据类型，可以是描述性统计分析、方差分析、生存分析等。
合理的样本容量和统计分析方法可以保证试验结果的可靠性和可解释性。
六、数据采集与质量控制数据采集和质量控制是临床试验方案设计中不可忽视的环节。
[教材]临床试验随机分组方法
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[教材]临床试验随机分组方法临床试验中的随机分组方法真正的随机化应符合下列原则:(1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。
随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。
随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)、区组随机化(blockrandomization)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratified blockrandomization )动态随机化( dynamicrandomization)1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。
简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。
例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。
有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。
因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。
操作步骤:(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。
动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字;(3)求余数:随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数; (4)分组:按余数分组;(5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。
例1:欲将15例病例随机等分到3个组中去。
方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。
临床试验随机分组方法
临床试验随机分组方法临床试验中的随机分组方法真正的随机化应符合下列原则:(1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;(2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。
随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。
随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)、区组随机化(blockrandomization)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratified blockrandomization )动态随机化( dynamicrandomization)1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。
简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。
例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。
有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。
因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。
操作步骤:(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。
动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字;(3)求余数:随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数;(4)分组:按余数分组;(5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。
例1:欲将15例病例随机等分到3个组中去。
方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。
临床试验的方案设计
临床试验的方案设计临床试验方案设计一\定义：试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。
方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。
二、GCP第四章有关试验方案的叙述第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。
第十七条临床试验方案应包括以下内容：（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址;①符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术要求、《药品注册管理办法》中的注册要求。
②应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。
③必须设对照组进行盲法随机对照试验。
④病例数估计：SFDA规定的最低病例数要求，II期需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200 例o⑤明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准。
（二）III期临床试验方案设计要点①按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前完成，在n期临床试验之后进行。
③对照试验：原则上与n期盲法随机对照试验相同，但ni 期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。
（三）w期临床试验方案设计要点①为上市后开放试验，可不设对照组。
②按SFDA最低病例数要求，病例数＞2000例。
（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（A）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归;（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。
临床试验随机分组方法
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随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。
随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)、区组随机化(blockrandomization)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratified blockrandomization )动态随机化( dynamicrandomization)简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。
简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。
例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。
有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。
因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。
操作步骤:(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。
动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字;(3)求余数:随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数;(4)分组:按余数分组;(5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。
临床试验方案设计的统计学要求
n 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。
n 随机化的方法和过程应在试验方案中阐明， 但使人容易预测的（如分段长度等）随机化 的细节不应包含在试验方案中。
n 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响
在新药临床试验中，非处理因素是除药物因素以外的 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对 照才能鉴别药物的作用。
试验组：T + NT = Te + NTa
对照组： NT =
NTa
式中，T 为处理因素；NT 为非处理因素；Te为处理效应；NTa 为非处理因素的影响
析因设计举例
n 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用， 并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设 计提供依据。
n 采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 n 遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准
的患者。
析因设计举例(续)
n 患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合 入选标准的患者被随机分为四组：
– XXX中药模拟片，加舒降之模拟片 (O) – 160mgXXX中药，加舒降之模拟片 (A) – 20mg舒降之，加XXX中药模拟片 (B) – 160mgXXX中药，加20mg舒降之 (A+B)
（4）外部对照（历史对照）
n “基线对照试验” 属于外部对照试验，将观察到的相对于基 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 能发生的状况相比较。
临床试验随机分组方法
临床试验中的随机分组方法真正的随机化应符合下列原则:(1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;(2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。
随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。
随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)、区组随机化(blockrandomization)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratified blockrandomization )动态随机化( dynamicrandomization)1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。
简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。
例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。
有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。
因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。
操作步骤:(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。
动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字;(3)求余数:随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数;(4)分组:按余数分组;(5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。
例1:欲将15例病例随机等分到3个组中去。
方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。
多中心协作研究常用临床科研设计方案
不睡觉的孩⼦睡前故事 每到夜⾥总有⼀些孩⼦不肯睡觉。
今天⼩编为⼤家精⼼挑选了不睡觉的孩⼦睡前故事，供⼤家阅读和参考，希望对⼤家有帮助! ⼩松⿏的苹果 某天下午，⼩松⿏在森林⾥发现了⼀个⼤苹果。
这个苹果⼜⼤⼜⾹，⼩松⿏从来也没见过，相信在整个森林⾥⾯，也很难找到这样好吃的苹果。
当⼩松⿏正在欣赏这个⼤苹果的时候，他的好朋友⼩⽩兔刚好经过，看到了这个苹果，⼩⽩兔很想尝尝这个苹果，并建议⼤家⼀同分享。
⼩松⿏却很⾃私地说：“这个⼜⾹⼜甜的⼤苹果，差点连我⾃⼰也舍不得吃，怎么可以分给你吃呢?⽽且，我们也不算是很好的朋友呀!” ⼩⽩兔听了这番话，伤⼼地离开了。
由于苹果太⾹的关系，⼩猴⼦、⼩猪、⼩象和⼩花猫等也来到了⼩松⿏的跟前，希望可以与他分享苹果，他们甚⾄拿出了⾃⼰最⼼爱的东西与他交换，可惜全被⼩松⿏拒绝了。
最后⼩松⿏觉得⼤家太烦，便跑到⽼远的⼭洞⾥，准备避开其他朋友，独⾃把苹果吃掉。
当⼩松⿏咬第⼀⼝时，觉得这个苹果的味道实在太⾹了!便忍不住⼀⼝接⼀⼝，不停地吃这个美味芬芳的苹果。
可是这个苹果实在太⼤了，当⼩松⿏吃到⼀半的时候，肚⼦已经胀得像个⽪球，实在不能吃掉剩下的那⼀半了。
但⼩松⿏却对⾃⼰说：“这么⾟苦才能独⾃享受的苹果，⽆论如何也要把它吃完，不能分给其他的朋友!” 于是，⼩松⿏继续努⼒，⼀⼝⼀⼝地咬着苹果，⼀个多⼩时后，苹果吃完了。
可是因为吃得太饱，⼩松⿏的肚⼦开始疼了起来，最后连路都⾛不了，在⼭洞⾥痛苦地呻吟。
远处的⼩⽩兔听到⼩松⿏的叫声，在⼭⾥四处寻找，⽤了整整⼀个晚上，才把昏倒在⼭洞⾥的⼩松⿏救回家。
⼩松⿏苏醒以后，得知是⼩⽩兔救的⾃⼰，便很感激地说：“谢谢你救了我!可是我这么⾃私，你为什么还要救我呢?”⼩⽩兔微笑着说：“因为我们是好朋友!” 不爱洗澡的⼩猪 ⼩猪罗罗胖胖的、⽩⽩的，可真讨⼈喜欢啦，⼩动物们都爱和它做朋友，可是，最近罗罗变得不爱洗澡了，⾝上臭臭的，⼩动物们再也不和它玩了。
有⼀天，它去参加⼩兔咪咪的⽣⽇宴会，它对⼤家说：“我们⼀起来跳舞，帮咪咪切蛋糕吧!”可⼤家都不喜欢它，都说：“快⾛开，讨厌的臭臭!”罗罗伤⼼地哭起来：“为什么⼤家都不和我玩，还叫我臭臭呢?”⼤象伯伯忙说：“这都怪你⾃⼰，谁叫你不爱洗澡啊，⼤家才不和⼜脏⼜臭的娃娃玩呢!”罗罗听完⼤象伯伯的话，很不好意思，赶紧跑回家洗了个澡。
临床试验中的随机分组方法
正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。
随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则:(1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;(2）医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。
随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。
其随机分组方法包括:简单随机化(simple rando mizaton)、区组随机化(blockrandomi zation)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratified blockrandomization)及动态随机化(dy namicrandomization)等。
1.1简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。
简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。
例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。
有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。
因此，采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。
操作步骤:(1）编号:将N个实验单位从1到N编号。
动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2）获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字;(3）求余数:随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数;(4）分组:按余数分组;(5）调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。
例1:欲将15例病例随机等分到3个组中去。
双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验
莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验一、试验背景枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物。
具有以下三个特点：（1）选择性5－羟色胺（5-HT4）受体激动剂；（2）作用部位在上消化道，促进上消化道运动；（3）无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。
该药为XX制药有限公司新近开发的二类西药，奉国家药品监督管理局委托（批件号： 2001XXXXXX，）由复旦大学附属中山医院临床药理基地负责组织XX 医院、XX医院、XX医院、XX医院、XX医院共六家临床药理基地进行II期临床试验研究，用于功能性消化不良患者，观察莫沙必利的疗效及安全性。
二、试验目的评价莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效及不良反应。
三、本方案设计依据：1.国家药品监督管理局 2001XXXXXXt临床研究批件；2•《新药审批办法》等有关规定；3. 《新药临床试验管理规范》；4. 莫沙必利的作用与用途；5. 莫沙必利的药效学、毒理学研究资料。
四、试验场所：1.负责单位：复旦大学附属中山医院；负责人：王吉耀教授；电话：021-********-XXXX ；地址：上海市医学院路 136号；邮编：200032。
2.参加单位：XX医院；负责人：XXX教授。
五、病例选择：（一）入选标准： 1. 年龄在 18-65 岁之间； 2. 具有早饱或上腹饱张症状持续 8 周以上； 3. 试验前4 周经胃镜检查排除胃肠肿瘤、消化性溃疡；4. 超声检查排除肝胆道系统疾病；5. 试验前72 小时内已停用影响本试验的抗胆碱药物，解痉药和其他胃动力药； 6. 病人知情同意接受本试验。
（二）排除标准： 1. 妊娠或哺乳期妇女； 2. 伴有其他严重疾病患者包括肝、肾、心血管疾病； 3. 合并精神疾病或严重神经官能症患者； 4. 不能表达主观不适症状者。
（三）脱落病例处理： 1 、脱落的定义：所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，未满一个疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。
多中心大规模临床试验
．．大规模多中心临床试验基本概念大规模多中心临床试验是指由多个医疗中心参加地大样本（一般为例以上）临床试验.大规模多中心临床试验常见有以下两种情况：一种是期新药临床试验，是大样本随机临床试验.两者相同点是均评估某种治疗措施地临床效果，但有许多不同之处.期新药临床试验是药品生产厂家为新药注册所进行地为药品法规定地必不可床试验过程，主要目地是评估该药地临床疗效及不良反应.大样本随机临床试验是医疗科研人员发起地为解决医学领域某些尚待解决地问题进行地临床研究，主要目地是评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件地影响，见表. 个人收集整理勿做商业用途表期临床试验与大样本随机临床试验地区别国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验.以死亡率、发病率为终点地临床试验地特点是简单、大规模、随机.大规模（数千或数万例）就要求设计简明，指标少而精，过于复杂地指标或表格就会制约数量.寻求中间终点（例如左室肥厚）以代替死亡（冠心病死亡）终点，以便减小规模地研究工作正在进行.常用地随机方法有密闭信封系统、电话或传真随机.目前，多数治疗药物对常见心血管病（降低病死率）地疗效仅为轻度.由统计学家根据现有资料推算样本量.由于《抗心律失常试验》（）提示因卡胺等抗心律失常药增加死亡地结果，以及某些药物相互作用地问题，目前有人建议药品上市前就应考虑进行以死亡率与发病率为终点地临床试验，以确保用药地安全性. 个人收集整理勿做商业用途．．大规模多中心临床试验与循证医学大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施地最佳方法，是循证医学地良好实践.年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验.近多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验.大样本随机对照临床试验地病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）.世纪年代以来，我国也陆续开展了一系列大样本（～例）随机临床试验，如中国老年收缩期高血压试验、中国心脏研究一（卡托普利对心肌梗死患者急性期病死率影响地临床试验）、脑卒中后抗高血压治疗研究、阿司匹林急性缺血性脑卒中临床研究、上海硝苯地平老年高血压试验等.为循证医学提供了良好地科学证据，解决了一系列有争议地重要问题，提高了临床治疗地整体水平.例如，阿司匹林为解热镇痛药，实验研究提示其有抗血小板聚集等作用，但对急性心肌梗死患者是否有影响尚未知晓.英国等个国家个医疗中心合作，于年完成了"国际心肌梗死生存研究一"地大样本随机临床试验，总共随机治疗急性心肌梗死患者例，结果阿司匹林治疗组血管性死亡显著低于安慰剂对照组，副作用不大；且与链激酶合用疗效更好，降低病死率更明显.其他试验也取得较好地效果.从此，广大医生开始用阿司匹林治疗急性心肌梗死，使急性心肌梗死住院病死率下降％左右，从而提高了急性心肌梗死地临床治疗水平.又如，过去认为老年收缩期高血压不宜降压治疗，但经过"欧洲老年收缩期高血压试验"和中国老年收缩期高血压试验"等研究纠正了过去地模糊认识，取得了老年收缩期高血压降压治疗是必要和有益地共识. 个人收集整理勿做商业用途．．大样本随机临床试验地管理规范大样本多中心随机临床试验为评估某种治疗措施对患者重要临床事件（死亡、并发症等）地影响，常需随机入选数千例至数万例患者，需要数十家乃至上千家医院共同合作，治疗随访数月至数年.因此必须有一套合理地科学地管理规范.现以国际上著名地临床试验为例.降压治疗预防脑卒中再发地研究（）是一项由国际高血压学会支持地多国大样本随机双盲安慰剂对照临床试验.澳、中、法、意、日、新、英等个国家个医疗中心参加，随机总病人数例，治疗随访年.我们参加了此项研究，并承担了／病人地研究工作.现将该项试验地主要情况简介如下.⑴临床试验设计方案该项设计方案是由心血管病专家提出并经参加协作国科学家反复讨论而制定地.研究目地明确，以总死亡、心肌梗死与脑卒中事件为主要终点.明确患者入选标准和排除标准，明确治疗方法和随访方法.编制研究工作手册，详细说明试验地步骤、方法，印制易被广大基层医生掌握和填写地病例报告表.⑵人员培训试验开始前对研究负责人和协调员进行培训.每年召开协作会一次，总结工作，交流情况，纠正问题，提出要求.⑶组织机构设有国际领导委员会（由各国专家组成），资料监测委员会，终点事件评估委员会，国际随机办公室，国际协作中心（）.设有资料组、统计组、药组等.各国设有地区协调中心（），每个协作医院为医疗中心（）.领导委员会设有主席、副主席，、设有研究负责人、协调员、监查员.设有研究负责人、协调员.资料监测委员会和终点事件委员会主席由不直接从事本研究地专家担任.和地监查员由具有临床试验经验地专业人员担任.⑷强调随机对照大样本临床试验地设计强调随机对照.随机工作是关系到试验好坏地关键环节.采用计算机生成法而产生随机号码，由随机办公室地计算机自动随机产生.即每个将随机申请表用传真机传至国际随机办公室，该办公室于小时发出随机号码指令.按此随机指令给入选患者用相应号码地试验药品.这样保证了随机地公正性.⑸保持盲法试验药品与安慰剂地形状、包装、颜色等均一样，由药品组将已编码地试验药与安慰剂按计划预先分配到各.各按随机指令号码给入选患者使用.每年供药次.随机办公室与国际协作中心分开，以保证盲法地严密性.⑹药品管理妥善保存药品，发放或回收药品均有记录.妥善处理剩余药品.⑺伦理道德凡参加试验地受试者均签署知情同意书.地区伦理委员会审查通过研究方案.受试者可自由退出试验.发现不良反应，及时处理.⑻资料地管理资料组收集研究资料，将表格中地疑问处标明，用复印件返回各，由研究人员补充或修改，签上姓名和日期，再寄回.全部资料输入计算机.每个受试者有一本病历夹，按、、……排列研究表格.表格一式二份，一往，另一份保留在.所有严重不良事件地证据资料和检查化验报告单均存放在病历夹中.⑼定期监测资料由独立地资料监测委员会监测分析研究资料，每年次.⑽评估终点事件由独立地终点事件委员会对终点事件进行再评估.⑾质量控制每个月公布次研究质量报告，内容包括研究表格迟到率，永久中止治疗率，患者用药依从性、门诊随访率、组间血压差别等.⑿监查员职责监查员每年到参加协作会议，同时监查～个.监查员到所有监查，每年至少次.监查内容包括：了解研究进度，发现问题，及时指导；实地察看研究资料、药品、诊室、研究条件；抽查病例；核查严重不良事件地证据材料；确认全部受试者地存在；察看受试者《知情同意书》；了解不良事件等.⒀统计分析大样本随机临床试验一般均按"意图治疗"原则进行统计分析，用等软件进行统计.⒁总结报告大样本随机临床试验一般以协作组名义发表总结报告.报告内容包括试验设计、研究目地、入选对象、排除标准、研究方法（随机方法、用药方法、随访方法统计方法等）、研究结果（两组患者基础临床特征、主要终点事件、不良反应等）、研究结论等.大规模多中心随机临床试验地管理规范是一个复杂地系统工程，涉及到管理部门、科研院所、海关、药厂诸多单位，有关方面应通力合作，积极配合，大力支持刚刚在中国起步地这一新生事物，使之不断完善，健康成长.大规模多中心随机临床试验地管理规范是十分重要地，是临床试验顺利进行和高质量完成地保证.国内大规模多中心临床试验应尽快与国际接轨，不断提高我国临床研究量和水平.个人收集整理勿做商业用途。
keynote-522 临床试验方案
keynote-522 临床试验方案
标题：Keynote-522临床试验方案
1. 研究目的
评估Keynote-522临床试验中pembrolizumab联合化疗与单用化疗在治疗转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
2. 研究设计
这是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验。
将符合条件的患者随机分为两组:
A组:pembrolizumab联合紫杉醇、卡铂化疗
B组:仅接受紫杉醇、卡铂化疗
3. 入选标准
- 18岁及以上
- 病理学确诊为三阴性转移性乳腺癌
- 既往未接受全身性抗癌治疗
- ECOG评分0-1分
4. 主要终点
- 总生存期(OS)
- 无进展生存期(PFS)
5. 治疗方案
A组:
pembrolizumab 200mg静脉滴注,每3周1次
紫杉醇 90mg/m2静脉滴注,每3周1次
卡铂 AUC 6静脉滴注,每3周1次
B组:
紫杉醇 90mg/m2静脉滴注,每3周1次
卡铂 AUC 6静脉滴注,每3周1次
6. 安全性评估
评估治疗相关的不良事件发生情况及严重程度
7. 统计分析方法
计划入组约600例患者。
将根据意向治疗原则分析总生存期及无进展生存期数据。
以上为Keynote-522临床试验的基本框架,具体细节和操作流程将在正式方案中详细阐述。
该研究旨在探讨pembrolizumab联合化疗是否能为转移性三阴性乳腺癌患者带来获益。
临床试验区组随机化
区组随机化
区组随机化（ｂｌｏｃｋｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）也称均衡随机化、伪随机化或限制性随机化，和简单随机化（ｓｉｍｐｌｅｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）相比，它可以确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相同，这样不仅提高了统计效率，而且保证了研究对象分配不受（或降低）时间趋势的影响，即使因为某种原因试验对象预后存在时间趋势，也能将偏倚减到最小，因而，区组随机化是临床试验理想的随机化方法。
例如：将２４０例受试对象随机分为Ａ、Ｂ两组。
此过程把对象分成４０个区组（ＢＬＯＣＫ＝４０），区组长度为６（ＬＥＮＧＴＨ＝６），一般来说，区组长度在４～１０为好，太小随机没有意义，太大操作困难。