分子对接的原理,方法及应用

分子对接的原理，方法及应用

（ppt里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有）

分子对接

是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受

体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻

找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打

分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。

通过研究配体小分子和受体生物大分子之间的相互作用，预测它们的亲和力是实现基

于结构的药物设计的重要方法。原则：

按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子

数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和

构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配

（配体与受体结合时存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互

作用。配体与受体的结合必须满足相互匹配的原则，即配体与受体的几何形状互补匹配，

静电相互作用为互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配）目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置问题：

如何找到最佳结合位置以及如何评估对接分子之间的结合强度：

1、首先建立大量化合物的三维结构数据库

2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”

3.通过不断优化小分子化合物的位置和分子中柔性键的二面角，找到了小分子化合物

与目标大分子相互作用的最佳构象，并计算了它们的相互作用和结合能

4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分

子应用：

1）直接揭示药物分子与靶点之间的相互作用模式。2）预测小分子与目标蛋白质结

合时的构象

3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现

4）预测化合物的亲和力和活性，以优化先导化合物

分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面： 1）药物分子和靶酶分子是灵活的，这需要在对接过程中相互适应，以实现最佳匹配

2）分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能

否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。分子对接的种类：

1）刚体对接：在对接过程中，研究系统的构象不变。它适用于研究相对较大的系统，例如蛋白质之间以及蛋白质和核酸之间的对接

2）半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分

是刚性的

3）柔性对接：在对接过程中，研究系统的形态基本上可以自由变化。它通常被用来

精确地考虑分子之间的识别。由于系统的构造在计算过程中会发生变化，因此计算成本最

大

分子对接中的问题：如何找到最佳的结合位置。

这涉及到优化问题。底物分子和受体分子都可以自由旋转和翻译。同时，这两个分子

的构象也发生了变化，因此它们之间可能的结合模式非常复杂。遗传算法、模拟退火和禁

止搜索常用于确定对接分子之间的结合强度。

这涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。

对接的基本类型：

1）整体分子对接法：运用一种特定搜索算法考察配体分子在受体结合部位的能量，

并找出对应给定评分函数的最优结合方式

2）基于片段的对接方法：配体分子被视为几个片段结构的集合。首先将一个或几个

基本片段放入结合囊中，然后在活性位点构建分子的其余部分，以获得理论上最佳的结合

模式

几种有代表性的分子对接方法4.1dock

Dock是Kuntz研究小组开发的分子对接程序，可能是目前应用最广泛的分子对接程序之一。它可以自动模拟配体分子对受体活性位点的作用，并记录理论预测的最佳方式。此外，该方法可以自动搜索配体的三维结构数据库，因此在基于受体结构数据库搜索的药物

设计中得到了广泛应用，并取得了巨大成功。利用dock进行药物设计和数据库搜索基本

上可以分为以下步骤：配体-受体相互作用位点的确定、评分系统的生成、dock计算以及dock结果的处理和分析。活性位点的识别和表达是dock最重要的特征之一。由于配体-分子-受体相互作用过程的模拟主要基于几何位点的几何特征，因此活性位点特征的确定对

于dock研究非常重要。在dock中，活性位点的确定由sphgen程序完成。dock软件包中

的sphgen程序生成受体表面所有凹陷的负面图像，并对这些负面图像进行聚类分析。在

dock程序中，表面点采用Richards提出的模型。在这些表面点的基础上，sphgen程序生

成负像，它实际上是由一些与分子表面点相切的球体叠加而成。

在生成负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也

采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。如果

配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形

成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。

在根据匹配原理得到配体和受体之间的匹配后，有必要通过合理的评分函数选择最佳

结果。Dock提供了多种评分功能来评估配体和受体之间的结合，包括原子接触评分和能量评分。当对接分子时，配体分子可以是柔性的。对于柔性分子，键长和键角保持不变，但

旋转二面角可以改变。在dock中，柔性分子的构象变化通过以下操作实现：首先确定刚

性片段，然后进行构象搜索。构象搜索采用两种方法：一种是锚定优先搜索，另一种是同

时搜索。4.2自动码头

autodock是scripps的olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本

对于3.05，autodock使用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体之间的最佳结合位置，并使用半经验自由能计算方法来评估受体和配体之间的匹配。在autodock中，配体

和受体之间的结合能力通过能量匹配来评估。在版本1.0和2.0中，能量匹配分数采用基

于琥珀色力场的简单非键相互作用能量。非键相互作用由三部分组成：范德华相互作用、

氢键相互作用和静电相互作用。

在3.0版中，autodock提供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配在最早的autodock版本中，作者采用了模拟退火来优化配体和受体之间的结合。在

3.0版本中，morris等发展了一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法(lga)。测试结果

表明，lga比传统的遗传算法比模拟退火具有更

高效率。在LGA方法中，作者将遗传算法与局部搜索相结合。遗传算法用于全局搜索，局部搜索用于能量优化。在autodock中，局部搜索方法是自适应的，可以根据当前能量

调整步长。LGA算法引入了拉马克遗传理论。LGA的最大特点是通过进化映射将基因型转

化为表型，从而实现局部搜索与遗传算法的结合。基因型空间由遗传算子的变异和交叉定义；表型由问题的解决方案定义，它代表系统的能量分数。4.3fiexx

fiexx是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究室的matthiasrarey等发展的分子对接方法，现在己经作为sybyl分子模拟软件包中的一个模

块实现了商业化。fiexx中结合了多种药物设计的方法进行配体和受体之间的对接。在

fiexx中，配体和受体之间结合情况的评价采用了类似bbhm提出的基于半经验方程的自由能评价方法。在flexx中，分子对接的流程主要分为下面的步骤:

（1）确定核心结构对接的第一步是选择核心片段。核心片段是指在配体与受体相互

作用中起决定性作用的基团，核心片段的构象应尽可能少。核心基团的正确选择对分子对