第10章 抗胆碱药物

构效关系
当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大， 易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基 开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中 枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精 神样副作用强于阿托品。
构效关系
将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱， 中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时 具有环氧基及羧酸α位羟基，其中枢作用弱 于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。 这说明在东莨菪碱的托品酸α位，或在托品 烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用。
颠茄类生物碱的构效关系
构效关系
阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳 碱的化学结构非常相似，均是由二环 氨基醇（亦称莨菪醇）和莨菪酸所成 的酯，所不同的只是6、7位氧桥、6位 羟基或莨菪酸α位羟基的有无。 东莨菪碱和樟柳碱的6、7位间有一个β 取向的氧桥基团，山莨菪碱含有 6 β 羟 基，樟柳碱的莨菪酸部分多一个α位羟 基。
樟柳碱 Anisodine
N O
CH3
HO O O
CH2OH
是我国从唐古特莨菪中分离出的生物 碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有 机磷农药中毒有明显的解毒作用 。
樟柳碱
山莨菪碱
Anisodamine Hydrobromide
其天然品称为“654－1”； 用人工合成称“654－2”。
是20世纪60年代从从茄科植物山莨菪根中提 取得到分离得到的天然产物，为左旋体，人 工合成的为外消旋体。 山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低； 临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑 血管痉挛等症的治疗。
M胆碱受体拮抗剂
按结构可分为： 颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂： 以阿托品为代表 合成类M胆碱受体拮抗剂：对阿托 品的结构改造和优化
一、 颠茄生物碱类抗胆碱药
Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼 陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植 物中提取的生物碱，具有对M受体阻断作
Pirenzepine
HN O N COCH2 N
N CH3
哌仑西平
由于该药不能透过血脑屏障，故无中 枢作用。 哌仑西平分子中含有2个酰胺键，易在 酸或碱催化下水解而失效。
2.季铵类
季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生 中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强， 并有不同程度的神经节阻断作用。 中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸 麻痹。 本类药物口服吸收较差。 如格隆溴铵Glycopyrronium Bromide、 奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide、 溴丙胺太林Propantheline Bromide等。
哌仑西平（Pirenzepine）
HN O N COCH2 N
N CH3
哌仑西平
是一种选择性M1受体拮抗剂。 而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基[CH2CH2CH2N(CH3)2]时，则对M1受体没 有选择性。
哌仑西平
哌仑西平对胃黏膜的M1受体有高度亲和力， 而对平滑肌、心肌和唾液腺等M受体亲和力低。 在一般治疗剂量时，能显著抑制胃酸分泌和 减少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌，而很少 有扩瞳、心悸、口干、排尿困难等副作用。 还具有H2受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌， 起到双重阻滞作用。 治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相 仿。
用。
在临床上使用的主要有阿托品（Atropine）、 东莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱 （Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine）等。
N
CH 3 HO
N
CH 3
CH 2OH OOC 阿托品 N O CH 3 O CH C 6H 5 OOC 山莨菪碱 N CH 3
CH 2OH CH C 6H 5
溴丙胺太林
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫 吨-9-基甲酰氧基)乙基]-2-丙铵；
N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-ropaninium bromide， 又名普鲁本辛（Probanthine）。
溴丙胺太林
本品具有胃肠道选择性，抑制胃 肠道平滑肌的作用较强，且较持 久，很少发生中枢作用。 适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、 幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、 妊娠呕吐及多汗等。
溴丙胺太林
合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨 酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也 可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜 粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓 硫酸加热环合制得。
溴丙胺太林
溴丙胺太林
三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系
Structure-Activity Relationships of Muscarinic Antagonists
M受体拮抗剂的基本结构为：
构效关系
（1）R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环， 但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而 降低活性。R1与R2可以相同，也可不同，R1和R2 还可稠合成三元环。 这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏 水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受 体的作用。 （2）R3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。当 R3为-OH或-CH2OH时，成为与M受体结合的定位 基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增 大。
虽然天然存在的（－） - 莨菪碱的抗毒 蕈碱样作用比外消旋的阿托品强 2 倍， 但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~10 倍，所以供临床使用的为阿托品。 本品是选择性的 M 受体阻断剂，但对 M1和M2受体缺乏选择性。 具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑 制腺体分泌等广泛的药理作用，副作 用较多。
东莨菪碱
O
N
CH3
H OH H O
. HBr
为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其解痉作用 和阿托品类似； 是选择性 M1 受体阻断剂，对中枢神经的抑制 作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。 用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病 和狂躁症等。
O
东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱 （Genoscopolamine），进入体内转变成东 莨菪碱，故毒性减小。 因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。
盐酸苯海索
以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中 进行Mannich反应得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐， 再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯 海索。
取代苯乙酸酯类
贝那替秦（ Benactyzine）又名胃复康。 具有阿托品样的解痉作用，强度为阿 托品的1/4～1/5。也有抑制胃酸分泌作 用，尚有中枢安定作用。 可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃 疡病等。 可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精 神等较强的副作用。
＋
C 2H 5 C 2H 5
C OH
COOCH 2CH 2N
.Br －
C OH
COO
＋
.Br － N
溴甲贝那替秦
格隆溴铵
H 3C
CH 3 C 2H 5 C 2H 5
＋
COOCH 2CH 2
＋
N
.Br －
C 2H 5 C 2H 5
C OH
COOCH 2CH 2
N
.Br －
H 3C
H 3C 奥芬溴铵
O
CH 2OH OOC 东莨菪碱 CH C 6H 5 OOC 樟柳碱
CH 2OH CH C 6H 5
பைடு நூலகம்
N
CH3
硫酸阿托品
（Atropine Sulfate）
H OH
1 . . _ 2H2SO4 H2O
O O
*
阿托品是茄科植物中普遍存在的生物 碱—（－）莨菪碱的外消旋体，现已采 用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主 要用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。 对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。
抗胆碱药
根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型 选择性的不同，抗胆碱药可分为： M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
N1受体拮抗剂 N2受体拮抗剂
M胆碱受体拮抗剂
M受体拮抗剂（muscarinic antagonists） 能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上 的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率， 抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。 临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张 支气管。 临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托 品为代表的颠茄生物碱。 对阿托品的结构改造和优化也得到了大 量合成抗胆碱药。
二、合成抗胆碱药
Synthetic Anticholinergic Agents
颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用 广泛，临床应用时常引起多种不良反 应，如口干、视力模糊、心悸等。 因此对阿托品进行结构改造，目的是 寻找选择性高、作用强、毒性低的合 成类抗胆碱药。
M受体拮抗剂
合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基 不同，可分为叔胺和季铵两类。
甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide
季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。 前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平 滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节 阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。
异丙托溴铵
Ipratropium Bromide
又名异丙基阿托品，为阿托品的 N- 异丙基溴化物，具有较强的松 驰支气管平滑肌作用，用于治疗 支气管哮喘。
噻托溴铵
Atropine Methobromide
是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治 疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著； 2002年 在国外上市，为阿托品的类似物； 与异丙托溴铵分子相比因其分子 α 位空间位 阻较大而部分影响药物与受体的结合，因而 选择性好，作用时间持久，不良反应轻微。