胎儿宫内生长受限相关的成年疾病

胎儿宫内生长受限相关的成年疾病周文婷(同济大学附属第一妇婴保健院,上海200040)=摘要>胎儿宫内生长受限(fetal intrauter ine g ro wth r est riction,IU G R)是1种伴有多种远期和近期并发征,严重影响个体生存和生活质量的疾病。

近期发现其除了影响个体早期的健康状况,还会使成年期肥胖、高血压、糖尿病等代谢性疾病发生率增加。

其机理可能是通过干预胎儿编程影响这些代谢性疾病的发生率。

目前能够避免胎儿生长受限的成人期后遗症的最好方法是预防。

=关键词>胎儿宫内生长受限;胎儿编程;肥胖;高血压;糖尿病胎儿宫内生长受限(fetal g row th restriction, FGR)是指胎儿体重低于其孕龄应有的正常体重标准(低于同孕龄平均体重的两个标准差,或低于同孕龄正常体重的第10百分位数),或是足月胎儿体重低于2500g。

本病发生率占妊娠总数的5%。

FGR引起围产儿患病率和病死率比正常体重出生的胎儿高4~8倍。

FGR的病因有许多,主要包括源于母亲疾病、胎儿染色体异常和胎盘机能不全。

目前已经证实,胎儿宫内生长受限与成人某些疾病发展相关,这种现象被称为/胎儿编程0,而这一理论最早是在20世纪90年代由英国的David Bar ker教授提出的,由此被命名为/Barker假说0[1,2]。

本文对于各种导致胎儿宫内生长受限发生的原因不做区分讲述,而对于该疾病可能导致的成年期疾病及其可能存在的机制做一综述。

1关于胎儿编程机制的学说流行病学研究显示,1944~1945年荷兰大饥荒时孕产妇营养不良导致当时胎儿出生体重减少,并且该人群成年后肥胖、高血压、糖尿病与冠状动脉疾病的发病率增加[3,4]。

之后,学者们通过限制孕期热量及蛋白质摄入量,构建不同种类的动物模型,来验证宫内生长受限与成人疾病的相关性。

但是,目前关于胎儿如何进行宫内编程的机制并不明确,对此学者们提出了以下几个理论学说:首先,节约表型假说(thrifty phenotype hy pothesis),即胎儿在发育过程中,遇到可能改变其发育轨道的生长环境,如营养不良,胎儿自身会通过消耗自身物质而降低生长速度。

节约表型假说认为胎儿通过最大限度地利用不足的营养供应来适应宫内不良环境以保证自身继续生存,而为了保证生存必需的某些器官的顺利发育就有可能会导致其他组织永久性的发育和功能方面的改变。

其理论基础是下丘脑-垂体-肾上腺轴(H PA)重塑,胰岛素受体和肾单位数量减少;其二,发育可塑性(developm ental plasticity),即在发育过程中在不同环境条件下,1个基因型能够产生许多不同的表型及功能的现象;其三,预知适应性反应(pr edictive adaptive responses,PARs),许多学者认为胎儿在宫内能够预测环境的改变,并且通过改变自身发育编程以适应所预知的环境变化。

这一改变主要发生在可塑期,根据结果分为适当和非适当2种。

前者指预测结果与实际相符合,发育成熟的器官适应能力强,患病可能小;后者指预测结果与实际不相符合,发育成熟的器官不能适应环境变化,从而导致成年期慢性非传染性疾病的患病风险增加。

最后,是基因-环境的交互作用(gene-environment interaction),这一现象是通过表观遗传的改变,调控关键细胞的功能得以实现的,而研究也证实,环境等改变引起的DNA甲基化可以改变基因组的表达,从而引起结构功能改变。

2胎儿宫内生长受限引起成人相关疾病发生的研究2.1肥胖在母体饮食限制(mater nal foodrestriction,MFR)动物实验中,可以成功诱导子代发生宫内生长受限,并且可以发现子代出生后由于食欲增加而导致肥胖发生率上升[5,6]。

瘦素(leptin),是一种可以使机体产生饱腹感的因子,可减少食物摄取量;并且已经证实瘦素是受到胎儿编程影响的因素之一[7]。

生长受限的胎儿,其脐带血瘦素水平下降,并且在早产或低出生体重胎儿的血浆瘦素水平经验证是明显降低的。

下丘脑是食欲控制中枢,下丘脑瘦素抵抗可能是由于瘦素转载体、下丘脑瘦素受体(ObRb)调控以及瘦素信号改变引起的[8]。

但是,目前这些机制是否与瘦素抵抗与肥胖的妊娠期编程相关研究并不明确。

文献报道发现,母体饮食限制引起的宫内生长受限可以导致后代中ObRb表达增加以及细胞内瘦素信号中断。

总之,宫内生长受限的后代出生时的瘦素水平低,可能是由于在细胞内信号转导异常导致的;随着年龄增长,瘦素水平逐渐回升,并且对饱腹感的反应逐渐降低,导致成人瘦素抵抗,从而进食增加发生肥胖。

最近的1项研究表明,除了成人瘦素抵抗,瘦素还可以促进下丘脑神经元突触生长,这与大脑发育的机制是一致的。

下丘脑的弓状核(ARC)神经元突触是主要在人类孕晚期才形成[8]。

在瘦素基因缺陷(ob/ob)小鼠中,这些调节食欲的途径被永久性切断,而弓状核神经元轴突的密度仅为对照组的1/4~1/3。

而小鼠的生长窗口期与自然分娩后瘦素水平激增是相一致的,小鼠出生后体重激增可以促进下丘脑ARC轴突的生长。

这些发现说明,宫内发育迟缓不仅与异常信号转导通路相关,并且可能导致大脑食欲控制中枢永久性的解剖改变。

宫内生长受限也可能会影响脂肪细胞的生长发展。

肥胖的发生是与增加的脂肪细胞分化、脂肪肥厚,和(或)升脂基因的上调有关。

PPAR2作为成脂转录因子能够促进脂肪细胞分化和脂质存储。

在大鼠模型中,胎儿宫内发育迟缓的后代在新生儿期和成人期的PPAR表达在mRNA和蛋白质水平上显着增加。

因此,除了下丘脑食欲调节中枢,成脂细胞的异常激活也会导致肥胖的发生发展。

2.2高血压孕期母体营养不良造成胎儿营养不足以应付生长所需,因此通过消耗自身物质降低生长速度,可以引起肾单位减少,导致成年期血压升高、出生后肾功能异常。

因此,笔者相信胎儿宫内生长受限与肾单位数量减少相关。

另一方面,在动物实验中[9],研究人员发现绵羊的肾单位减少11%和大鼠肾单位减少13%时会导致该2种动物成年期发生高血压。

同样,在关于人体的研究中,也发现了肾单位数目降低和高血压发病率之间存在一定的联系[10]。

因此,可以推测,胎儿宫内生长受限导致肾单位减少,是导致成年高血压疾病发生的1个重要影响因素。

另有1项研究表明,胎儿宫内肾脏重要生长发育期在妊娠26~34周,并且在此期间肾单位减少可以导致肾功能下降,从而更有可能导致高血压的发生。

胎儿宫内编程也可能影响血管内皮细胞的发育。

几项研究表明,低出生体重的个体在3月龄、青少年期以及青年期的内皮依赖性血管舒张功能和血流介导的血管舒张功能是受损的。

另1个影响血压的决定性因素是动脉的顺应性,而这一功能是由血管内皮细胞外基质(ECM)来调节的。

细胞外基质是由胶原蛋白、弹性蛋白和平滑肌组成的,不仅胎儿宫内发育迟缓时会影响细胞外基质成分改变,即使是成年期的饮食习惯也会对其造成影响。

在大鼠动物实验中笔者发现,当予以成年老鼠为期8周的高盐饮食后,其主动脉会发生结构改变,具体表现为主动脉管壁增厚,胶原蛋白减少,弹性蛋白/胶原蛋白比率增加。

上述实验研究表明,血管壁细胞外基质成分的变化可以认为是不良饮食习惯的结果[11]。

总之,胎儿宫内生长受限与成人期高血压疾病发生相关。

受到胎儿编程影响,肾脏结构改变、血管内皮细胞功能和结构上的改变均可以导致高血压,至于哪一项改变对于高血压的发生起到决定性的作用至今尚不明确。

2.3糖尿病在人类流行病学研究已经证实新生儿低出生体重会增加Ò型糖尿病发生风险。

在大鼠和绵羊的动物实验中也证实低出生体重与胰岛素分泌异常以及糖耐量减退相关[12,13]。

导致此现象的原因可能有以下几点:首先,胎儿宫内发育迟缓的个体由于胰岛细胞数目减少,导致胰岛素分泌能力下降。

胎儿期宫内生长受限的成人体内胰岛素作用受阻,使葡萄糖清除率下降。

在大鼠实验中,存在宫内发育迟缓的仔鼠成年后胰腺B细胞体积减小、胰岛素水平降低、以及葡萄糖对胰岛素敏感性降低。

宫内发育迟缓的个体存在胰岛素分泌能力降低,这可能和胰岛素需求增加相关。

当需求超过了胰腺分泌胰岛素的能力,糖尿病就发生了。

宫内生长受限胎儿胰岛素需求增加的1个原因是糖异生增加。

在低出生体重大鼠成年后,其肝脏糖异生增加,而这一改变先于高糖血症的发生并可以导致机体出现胰岛素抵抗。

共激活因子PPAR 能够调节葡萄糖六磷酸酶和其他糖异生酶的mRNA表达,低出生体重大鼠的肝脏内该因子表达增高,表明肝脏糖异生改变可能是细胞内信号转导异常引起的[14]。

宫内生长受限个体糖耐量减退的发生发展也可能和其他胰岛素信号转导的改变相关。

例如,胰岛素可以促使葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白GLUT4介导进入骨骼肌。

在大鼠实验中,胎鼠骨骼肌中GLU T4表达降低导致其细胞内储备减少,而质膜中GLU T4的表达量明显增加,这可能是机体对于葡萄糖利用率降低的1种代偿适应。

大鼠成年后,骨骼肌质膜内GLU T4的持续增加,但通过胰岛素介导下GLU T4向细胞膜的转运进一步减少。

同样,胰岛素抵抗的患者存在胰岛素刺激下骨骼肌GLU T4上调不能的情况[15]。

由于骨骼肌是胰岛素依赖的葡萄糖利用的主要场所,因此上述沉默反应可能与糖耐量减退相关。

总之,宫内生长受限不仅导致胰岛细胞解剖学改变,还可以引起细胞内胰岛素信号转导通路异常。

这些变化的最终结果是降低了胰岛素分泌能力的同时提高胰岛素需求,从而增加糖耐量减退的发生。

综上所述,不仅胎儿宫内生长受限,胎儿出生后早期营养摄入过多均与成年期肥胖、高血压以及糖尿病的发生发展相关。

目前对此的理解是:食欲增加和成脂细胞异常激活导致肥胖;肾单位数目减少和血管顺应性下降以及成人期不良饮食习惯导致高血压;胰岛素减少和信号转导异常导致糖尿病。

除此之外,肥胖是所有慢性疾病发生的开始,肥胖导致代谢异常,可以进一步促进高血压和糖尿病的发生。

目前公认的对于以上慢性疾病的最有效治疗方案就是预防。

避免严重的胎儿宫内生长受限的发生不仅可以改善胎儿和新生儿的围产结局,同时可以改善成人期健康状况甚至其子代生长发育情况。

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