药物临床评价中有关种族差异问题的探讨-中国食品药品国际交流中心
药物安全性评价的研究和方法
药物安全性评价的研究和方法主要分类：1. 引言- 药物安全性评价的意义和背景- 药物安全性评价的基本目标2. 药物安全性评价的基本方法- 体外药效学研究- 动物实验- 临床试验- 一期临床试验- 二期临床试验- 三期临床试验- 其他类型的临床试验3. 药物安全性评价中的安全性指标- 毒性研究- 不良反应检测和报告- 不良事件的管理和分级4. 药物安全性评价的风险评估- 安全剂量和剂量反应关系- 安全评估模型- 不确定性分析5. 药物安全性评价中的特殊问题- 用药特殊人群的安全性评价- 药物相互作用的安全性评价- 长期用药的安全性评价6. 结论## 一、引言药物的安全性评价是药物研究和开发不可或缺的环节。
药物研究和开发的目的是使新药物能够被人们更好地利用，并为临床医学的进展做出贡献。
然而，如果我们不能正确评估药物的安全性，可能会对人类健康产生负面影响。
因此，药物的安全性评价不仅在法规上是必需的，而且在实际利用中也具有重要的意义。
本文将介绍药物安全性评价的基本方法和技术，并对药物安全性评价中的一些特殊问题进行讨论。
同时，本文还将在实践中探讨药物安全性评价的有效风险评估策略。
## 二、药物安全性评价的基本方法药物安全性评价的方法基本可分为体外药效学研究、动物实验和临床试验三个方面。
### 2.1 体外药效学研究体外药效学研究是药物的安全性评价中的重要方法。
在体外药效学研究中，研究者会对药物进行一系列的化学和生物学测试，从而了解药物的药理作用、最佳用药剂量、活性类别、毒性效应等相关信息。
体外药效学研究的目标是确保药物的推广和使用是安全有效的。
### 2.2 动物实验动物实验是药物安全性评价中的另一种方法，其目的是在动物体内检测药品的安全性。
动物实验通常涉及多种实验设计，例如急性和慢性毒性测试，种族差异测试和遗传毒性分析等。
这些实验结果将直接指导药品的下一步开发。
### 2.3 临床试验临床试验是药物安全性评价的核心方法之一。
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
药物反应的种族差异
药物反应的种族差异
药物反应的种族差异：
种族因素包含遗传和环境两个方面。
不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率），长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异。
不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。
服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。
药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗。
药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。
美国FDA还在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil.
与种族之间的药物代谢和反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要。
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如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在自人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。
转载 国际多中心临床试验
转载国际多中心临床试验原文地址：国际多中心临床试验作者：水之影目录：1、药临床评价的概述。
2、多中心临床试验的设计与实施。
3、中国的国际多中心临床试验。
4、多中心临床试验的数据管理与工厂技术。
5、中国进行新药临床试验的论理学原则和GCP。
6、国家SFDA关于国际多中心临床试验的政策。
7、基因治疗药物的安全性问题。
8、生物制品及疫苗的临床试验。
9、种族差异和药物的"桥接"试验。
10、WHO GCP与ICH GCP的比较。
一、21世纪新药临床评价面临的挑战。
1、新技术。
2、新药的安全性。
3、论理学问题。
4、创新药物的途径。
5、药品管理标准的协调。
6、全球的竞争与合作。
基因治疗有许多安全性问题需考虑，中药高效、低毒，也要注意有效性与安全性评价，还有安慰剂能用不能用、需不需用。
评价控制条例、流通、检查系统。
二、药品监督质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告。
多中心随机临床试验：新药发展计划试验方案试验的监查与监督收集与复合数据研究报告申请上市三、多中心临床试验的特点与组织管理：多中心临床试验是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
我国Ⅱ-Ⅲ期新药临床试验均为多中心临床试验。
多中心临床试验的优点：1、在较短的时间内收集较多的受试者。
2、多中心试验可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因此所得的结论可有较广泛地意义，可信度较大。
3、多中心试验可提高临床试验设计、执行和解释结果的水平，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。
四、多中心临床试验是一项需要多个专业工作人员一起完成的工作，实施多中心研究的负责单位需要有一个配合默契的团队：1、临床研究人员；2、统计专业人员；3、计算机程序分析人员(编程人员)；4、数据输入录码人员；5、数据管理助理。
五、临床试验中各类人员职责：(一)课题负责人/主要临床研究者的职责：1、准备研究方案；2、确定CRF和需要记录问题的设计；3、提出统计分析要求；4、定期访问各参加试验的分中心、监督研究进展；5、对研究中遇到的问题作出决断；6、对治疗过程中出现的严重的不良反应作出评价和处理；7、负责撰写研究总结。
MSA手册
内部资料严禁翻印测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有本参考手册是在美国质量协会（ASQ）及汽车工业行动集团（AIAG）主持下，由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司供方质量要求特别工作组认可的测量系统分析（MSA）工作组编写，负责第三版的工作组成员是David Benham（戴姆勒克莱斯勒）、Michael Down （通用）、Peter Cvetkovski（福特），以及Gregory Gruska（第三代公司）、Tripp Martin（FM 公司）、以及Steve Stahley（SRS技术服务）。
过去，克莱斯勒、福特和通用汽车公司各有其用于保证供方产品一致性的指南和格式。
这些指南的差异导致了对供方资源的额外要求。
为了改善这种状况，特别工作组被特许将克莱斯勒、福特和通用汽车公司所使用的参考手册、程序、报告格式有及技术术语进行标准化处理。
因此，克莱斯勒、福特和通用汽车公司同意在1990年编写并以通过AIAG分发MSA手册。
第一版发行后，供方反应良好，并根据实际应用经验，提出了一些修改建议，这些建议都已纳入第二版和第三版。
由克莱斯勒、福特和通用汽车公司批准并承认的本手册是QS-9000的补充参考文件。
本手册对测量系统分析进行了介绍，它并不限制与特殊生产过程或特殊商品相适应的分析方法的发展。
尽管这些指南非覆盖测量系统通常出现的情况，但可能还有一些问题没有考虑到。
这些问题应直接向顾客的供方质量质量保证（SQA）部门提出。
对临床药代动力学研究存在问题的分析与思考
用提供指导的 作用。举例来说， 对片剂和片剂比 应当 较， 是生物等效性试验， 对结果的评价应当从等效性检 验来评判； 而对于分散片和片剂的比较， 这种比较确切的说应称为相对生物利用度比较研究， 因为两种制剂 本身即存在体外溶出和体内 释放速度的不同， 此两者很有可能吸收速度是不等效的， 因 因此出现 Ｃ Ｔ的不 ， 等效是很正常的。而对于静脉给药改为口 服给药制剂， 主要是根据结果获得口 服给药的药代数据来确定给 药剂量和给药间隔。对于 １ 类创新药， 则应分析所获得的药代数据来确定临床研究给药方案， 例如可不可以 和食物同时服用， 用于肝肾功能不全患者是否要调整剂量等。 当然即 便是进行生物等效性研究， 现不等效的情况， 对出 又应当具体问 题具体分析。 如出 Ａ 不等效， Ｃ 现 Ｕ 例如超生物利用度的 情况。应考虑两种情况：． 制剂是否本身即为生物利用 １ 参比 度低的产品， 而导致试验药相对生物利用度提高， 因 因为在目 前尚未建立严格的参比 制剂数据库时这是完全 有可能的；． 制剂质量符合要求， ； 参比 ２ 试验药确实超生物利用度， 这时同 样应考虑两种情况： 是否在安全范围 内， 如超过药物安全范围， 则相应进行改变处方和工艺的 研究。 如在安全范围内， 可以降低剂量进一步进行 相对生物利用度研究， 摸索出 等效的给药剂量。如出现 Ｃ ａ 不等效， ｍｘ 同样应考虑其安全范围， 如药物安全 围大， 量效关系平缓， 是可以允许提高。至于 Ｔ ａ 因为很多药物都是多次服药， ｍ ｘ， 单次给药的对评价影响
探讨药物国际多中心临床试验设计新方法SGDDP
探讨药物国际多中心临床试验设计新方法SGDDP［摘要］在新药上市申请中，常常运用多地区开展的国际多中心临床试验(M ＲCT)数据和总体结果作为获准注册的主要证据。
然而，对考察所涉及某个国家或地区的目标人群的药物效应时，却需要考虑种族因素和当地的医疗实践的影响，因此给评价和决策带来极大挑战。
2012年，我们提出一种基于加权Z-检验的思路来设计MＲCT的新方法，简称SGDDP。
该方法结合来自目标种族人群和非目标种族人群(NTE)的信息，通过降低非目标种族人群在加权检验统计量中的信息权重，并严格控制统计假设的I类错误，从而检验评估在目标种族人群(TE)的有效性。
本文对该方法进行简要介绍，并以最常用的连续型变量指标为例对研究所需的目标种族(TE)人群样本量进行了相应估算。
［关键词］国际多中心临床试验; 药物研发; 种族群体; 药品监管; 加权Z-检验1 问题和背景在新药上市申请中，常常运用多地区开展的国际多中心临床试验(multiregional clinical trial，MＲCT)数据和总体结果作为获准注册的主要证据。
然而，对考察所涉及某个国家或地区的目标人群的药物效应时，却需要考虑种族因素和当地的医疗实践的影响，因此，给评价和决策带来极大挑战。
因为MＲCT中包括目标种族(TE)和非目标种族(NTE)，是对总体安全性和有效性的评价，不能直接作为对TE人群安全性和有效性的评价。
对此，1988年发布的ICHE5[1]指导原则给出了考察评估种族因素对治疗效果影响的一般思路，提出桥接试验的基本概念，指出如果桥接试验有证据显示某种药在不同地区表现相似，则一个地区的数据就有可能外推到新的地区。
然而，桥接概念在不同适应症治疗中的应用比较复杂，不同人群疗效的“相似性”本身并无明确公认的定义，而且ICH E5中也没有达成关于桥接试验普遍接受的统计学标准，另外，M ＲCT完成后才额外开展的桥接试验也延迟了新药上市时间，造成所谓“新药上市滞后”的弊端。
药物临床试验总结报告的设计规范
药物临床试验总结报告的设计规范版本号 1.0 页数11页起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日威海市立医院药物临床试验机构药物临床试验总结报告的设计规范一目的为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。
二范围所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。
三内容1报告封面参照国家食品药品监督管理总局有关药品注册申报资料的形式要求。
2签名页1)报告题目2)执笔者签名。
3)主要研究者对研究试验报告的声明。
申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。
4)主要研究者签名和日期。
（包括统计学工作者）3报告目录每个章节、附件、附表的页码。
4缩略语正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。
应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。
5伦理学问题1)确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。
2)伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成员表。
3)描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供原稿。
6报告摘要报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。
1)试验题目。
2)临床批件文号。
3)主要研究者和临床试验单位。
4)试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。
5)试验目的及观察指标。
6)对研究药物的作用类别和主治功能的描述。
7)对试验设计作简短描述，包括试验设计类型（平行、交叉、成组序贯等）、设盲水平（双盲、单盲或开放）、随机分组方法、对照的形式（安慰剂、阳性药对照、剂量对照）、疗程。
8)试验人群。
9)给药方案（包括对照组）10)评价标准（有效性和安全性评价指标）。
11)统计分析方法或模型（包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等）。
12)受试者入组情况及各组人口学资料。
13)各组疗效结果（主要和次要疗效指标）。
人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准
人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准摘要人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环，虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据，研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。
本文归纳了健康受试者的定义，总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准，讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素，以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。
正文与一般临床试验进行有效性评价不同，人体生物等效性( b ioequivalence，BE) 试验以评价替代药物或同种药物不同剂型在相近的试验条件下药物的吸收程度与速率之间的统计学差异为研究目的。
因此，除严重危害受试者健康的特殊情况外，大多数 BE 研究通常招募健康受试者［1-2］，优点如下: ( 1) 招募迅速，节约时间及经济成本; ( 2)无伴随用药、疾病病理影响，评价结果稳定; ( 3)一些不良反应发生率更低。
而健康受试者参加 BE 试验无治疗获益，多以经济获益为主要目的［3］。
尽管 BE 试验所研究的药物已经过传统的Ⅰ-Ⅲ期临床试验检验，并有大量的有效性、安全性数据支持，但受试者仍可能面对来自研究药物以及受试者自身个体差异的风险。
对此，《赫尔辛基宣言》、《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药品临床试验质量管理规范》［4-6］提示要以受试者伦理保护为核心，充分审视人体生物等效性试验中健康受试者所需面对的伦理风险，以使受试者免受不必要的伤害。
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》则在此基础上，从年龄、性别、统计学效力等方面对 BE 研究中健康受试者的选择做出了具体规定［7］。
目前我国各地 BE 研究存在受试者筛选成功比例整体偏低、试验周期长的现状［8］，这给 BE 研究的开展带来了巨大挑战。
如何科学合理地制定BE 研究中健康受试者的纳排标准，既保证对于受试者的伦理保护，又能合理地提高受试者的筛选通过率，就成为值得关注的问题。
药物临床评价与药物不良反应(一)-1_真题-无答案
药物临床评价与药物不良反应(一)-1(总分50,考试时间90分钟)一、A型题题干在前，选项在后。
有A、B、C、D、E五个备选答案其中只有一个为最佳答案。
1. 病理学分类的器质性改变的不良反应包括A．炎症型、增生型、发育不全型、萎缩或坏死型、血管及血管栓塞型、“三致”B．炎症型、增生型、发育不全型C．炎症型、增生型、发育不全型、萎缩型D．炎症型、增生型、发育不全型、萎缩或坏死型、血管及血管栓塞型E．炎症型、增生型、发育不全，“三致”2. 以下关于药物变态反应的特点错误的是A．过敏反应发生后，停用致敏药物，轻的反应可较快消退B．已致敏的患者对于该药的致敏性可持续很久C．具有类似结构的药物常可发生交叉过敏反应D．大病、创伤或大手术后，某些原来的药物变态反应也可减轻或消除E．药物的过敏反应均可用皮试的方法来测知3. 药物不良反应通常采用的分类方法是A．病因学分类法B．病理学分类法C．病因学和病理学两种分类方法D．解剖学分类法E．生理学分类法4. 以下可致心律紊乱、心搏骤停的药物是A．细胞色素CB．穿心莲C．右旋糖酐D．含碘造影剂E．普萘洛尔5. 药源性疾病是指A．用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用，药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常症状B．用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物的使用引起机体组织损害而出现异常症状C．用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物相互作用引起机体器官发生功能损害而出现的异常症状D．用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用引起机体器质性损害而出现各种临床异常症状E．用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用引起机体组织损害而出现各种临床异常症状6. 按病因学，药物不良反应分为A．功能性病变、B型药物不良反应和药源性疾病、三种类型B．C型药物不良反应和D型药物不良反应和E型药物不良反应三种类型C．A型药物不良反应、B型药物不良反应和C型药物不良反应三种类型D．A型药物不良反应和B型药物不良反应和药源性疾病三种类型E．B型药物不良反应和C型药物不良反应和功能性病变7. C型药物不良反应的特点有A．发病机制为先天性代谢异常B．潜伏期较短C．可以预测D．有清晰的时间联系E．多发生在长期用药后8. 药物的依赖性分为A．中枢依赖性和身体依赖性B．神经依赖性和身体依赖性C．身体依赖性和心理依赖性D．精神依赖性和自残性E．身体依赖性和精神依赖性9. 药物不良反应程度分为A．轻微疾病、慢性疾病、告临床病危B．慢性作用、慢性疾病、告临床病危C．三级标准和五级二个标准D．三级和七级二个标准E．七级标准和九级二个标准10. 治疗过敏性休克的首选药物是A．尼可刹米B．葡萄糖酸钙C．肾上腺素D．胞二磷胆碱E．苯海拉明11. 氨基糖苷类、万古霉素、新霉素等对老年人及幼儿尤易发生的不良反应是A．可致听力减退及耳聋B．骨质疏松和肌萎缩C．关节软骨毒性D．低血糖E．眼并发症12. 引起药物不良反应的机体方面原因是A．种族差别、个体差异、血型、营养状态和心理状态B．种族差别、个体差异、病理状态、遗传基因和心理状态C．种族差别、性别、年龄、个体差异、病理状态、血型、营养状态D．种族差别、性别、年龄、营养状态、遗传基因和身体状态E．种族差别、性别、年龄、个体差异、营养状态、和精神状态13. 药物不良反应监测报告实行A．越级报告制度B．定期报告制度C．逐级报告制度D．一级报告制度E．逐级定期报告制度14. 造成药源性疾病误诊的主要原因是A．药源性疾病症状不突出B．药源性疾病诊断标准不清C．药源性疾病诊断困难D．药源性疾病不易诊断E．药源性疾病体征不明显15. 遗传因素对药理反应的影响是A．生理学缺陷和病因学缺陷B．解剖学缺陷和病理学缺陷C．药物动力学缺陷和药效动力学缺陷D．药物动力学缺陷和药效动学作用E．药效动力学缺陷和药动学的作用16. 以下哪项不是由于药物相互作用引起的药源性疾病A．阿司匹林和红霉素合用导致听力减弱B．阿司匹林引起哮喘、荨麻疹等变态反应C．维拉帕米使充血性心力衰竭加重D．普萘洛尔能诱发或加重阻塞性肺病E．用葡萄柚汁送服特非那丁引起心律失常17. 药品上市前由于受人为因素的限制使得A．一些发生频率低于1%的不良反应、一些特殊的迟发性药物不良反应未能发现B．一些发生频率高于1%的不良反应一些特殊的迟发性药物不良反应未能发现C．一些需要较长时间应用才能发生和发现的迟发性的药物不良反应未能发现D．一些发生频率低于1%的不良反应和一些需要较长时间应用才能发生和发现的迟发性的药物不良反应未能发现E．一些需要较长时间应用才能发生和发现的迟发性的药物不良反应得以发现18. 决定合理用药水平的是A．社会发展B．科学技术C．管理水平D．社会发展、科学技术与管理水平E．公众素质19. 一旦发现药物不良反应发生，首先A．上报不良反应监测部门B．采取对症治疗措施C．停用一切药物D．填写不良反应报表E．进行临床观察跟踪20. 我国对严重、罕见或新的药物不良反应病例须A．用有效方式最迟不超过10个工作日报告B．用有效方式最迟不超过20个工作日报告C．必要时可越级报告，最迟不超过8个工作日D．用有效方式，快速反应，必要时可以越级报告，最迟不超过15个工作日E．用有效方式，快速报告，最迟不超过5个工作日21. 合理用药的原则是A．安全、有效B．安全、有效、适当C．安全、有效、经济、适当D．安全、有效、经济E．有效、经济、适当22. 药物的毒性反应是指A．药物引起的生理生化功能异常和病理变化B．药物引起的生理生化功能异常C．药物引起的生理功能异常D．药物引起的生化功能异常E．药物引起的病理变化23. 为进一步强调对新药不良反应的监测工作，我国对新药的定义为A．上市1年以内的产品B．上市2年以内的产品C．上市3年以内的产品D．上市4年以内的产品E．上市5年以内的产品24. A型不良反应具有的特点是A．与用药剂量无关，难以预测，发生率较低个体易感性差异大B．与用药剂量无关，常规的毒理学筛选不能发现死亡率低而发生率高C．发生率较高，但危险性小，个体易感性差异大D．具有剂量依赖性和可预测性、发生率较高，但危险性小、病死率低、个体易感性差异大E．具有剂量依赖性和可预测性，发生率较低，但危险性较大，病死率高25. 药源性疾病以病因分类为A．与剂量相关的药源性疾病B．与剂量不相关的药源性疾病C．与剂量相关的药源性疾病和与剂量不相关的药源性疾病D．与品种相关的药源性疾病E．与品种不相关的药源性疾病26. 世界卫生组织对药物不良反应的定义是A．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受高于正常剂量的药物时出现的有伤害的和与用药目的无关的反应B．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，药物尚未达到正常剂量时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应C．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，药物出现的各种有伤害的和与用药目的无关的反应D．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应E．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，同时服用多种药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应27. 药物临床评价是指A．根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床药学、药物流行病学、药物经济学及药品管理政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的治疗效果、不良反应、用药方案、药物稳定性及费用等是否符合安全、有效，经济的合理用药原则作出科学的评估B．根据医药学的最新学术水平，对批准上市的药品，本着符合安全、有效、经济的合理用药原则，对其治疗效果作出评估C．根据医药学的最新学术水平，对批准上市的药品，本着符合安全、有效、经济的合理用药原则，对其不良反应作出实事求是的评估D．从药理学、药剂学、临床药学等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的用药方案、费用作出科学的评估E．从药物流行病学、药物经济学及药品管理政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的药物稳定性作出科学的评估28. 合理用药的原则是A．安全、有效、适当、科学B．安全、有效、经济、适当C．有效、经济、适当、规范D．安全、经济、适当、规范E．有效、适当、科学、规范29. 药品生产、经营、使用单位和个人发现可疑的药物不良反应病例时需A．做调查记录填表向国家药品不良反应监测中心报告B．进行详细记录、调查、并按要求填写报表，向辖区药物不良反应监测中心报告C．做调查记录填表向辖区药物不良反应监测中心报告D．进行详细记录、调查，归纳总结，上报上级单位E．依国家要求填写报表，向辖区药物不良反应监测中心报告30. 药物不良反应是指A．人接受正常剂量的药物所出现的与用药目的无关的反应B．人接受正常剂量的药物所出现的任何有伤害的反应C．在诊断治疗疾病过程中人接受正常剂量药物时出现的与用药目的无关的反应D．在调节生理功能过程中人接受正常剂量药物时出现的任何有害的反应E．在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应31. 药物不良反应程度分为A．三级标准(轻度、中度、重度)B．轻度、中度、重度三级标准及七级二个标准C．七级标准D．慢性作用、慢性疾病、告临床病危E．轻微疾病、慢性疾病、告临床病危32. 诱发药源性疾病的因素是A．患者因素和药物因素B．神经因素和经济因素C．患者因素和经济因素D．药物因素和社会因素E．药物因素和经济因素33. 药物依赖性产生的一般规律是A．身体依赖性最早产生，然后产生精神依赖性，从而使身体依赖性进一步加重B．精神依赖性最早产生，然后产生身体依赖性，从而使精神依赖性进一步加重C．精神依赖性最早产生，然后产生身体依赖性，继而身体依赖性会进一步加重D．身体依赖性最早产生，然后产生精神依赖性，继而精神依赖性会进一步加重E．身体依赖性与精神依赖性同时产生34. 药物的毒性反应是指A．药物引起的生理机能异常B．药物引起的生化机能异常C．药物引起的病理变化D．药物引起的生理、生化机能异常和病理变化E．药物引起的生理、生化机能异常35. 药物不良反应监测报告实行A．逐级定期报告制度B．一般报告制度C．逐级报告制度D．定期报告制度E．越级报告制度36. 氨基糖苷类引起的心肌抑制和呼吸衰竭的对抗药物是A．青霉素B．喹诺酮类抗生素C．吡罗昔康D．氢化泼尼松E．新斯的明和钙剂37. 己烯雌酚的下一代阴道腺癌毒性的警觉年份、证实年份和管制年份分别为A．1970、1971、1971B．1953、1959、1974C．1961、1965、1968D．1970、1974、1975E．1974、1975、197538. 诱发药源性疾病的药物因素包括A．药物本身作用和药物的使用B．药物本身作用和药物的相互作用C．药物制剂和药物的相互作用D．药物制剂和药物的使用，药物相互作用E．药物本身作用，药物相互作用，药物制剂和药物的使用39. 药物不良反应因果关系评定确定程度是采用A．很可能、可疑、不可能的三级标准B．可疑、不可能、可能的三级标准C．肯定、可疑、不可能、可能的四级标准D．肯定、可疑、不可能、很可能的四级标准E．肯定、很可能、可能、可疑、不可能五级标准40. 可诱发药源性疾病的因素有A．医师因素和患者因素B．医师因素和药师因素C．患者因素和药物因素D．患者因素和环境因素E．医师因素和药物因素41. 造成药源性疾病误诊的主要原因是A．医师的责任心不强B．患者的不依从性C．药源性疾病的诊断困难D．填写药物不良反应报表不详细E．药源性疾病的潜伏期长42. 遗传药理学不良反应是指A．由于年龄、性别等因素而引起的药物代谢过程受阻B．由于药物的相互作用而造成的药物不良代谢C．由于基因遗传原因而造成的药物不良代谢D．由于肝功能病变而引起的药物代谢减少E．由于药物经肝脏代谢后毒性增加而引起的不良反应43. 下列关于酒的酶促、酶抑作用正确的是A．酒可抑制胰岛素和降糖药代谢B．嗜酒的癫痫病人服用常规剂量的苯妥英钠可使药物浓度升高C．服用苯巴比妥类药物同时大量饮酒可发生药物中毒D．乙醇进入体内后在肝微粒体酶的作用下转化为乙醛E．某些药物能抑制醇脱氢酶，阻断乙醛被氧化为乙酸44. 药物不良反应的副作用是A．除治疗作用以外的药理作用B．药物的临床药理作用C．一种药物新具有的临床效果D．一种药物除临床治疗作用以外的药效反应E．当-种药物具有多种药理作用时，除治疗作用之外的其他不利作用45. 以下为心血管造影剂易误人脊髓致死的药物是A．碘B．肌注硫酸镁C．吩噻嗪类药物D．普萘洛尔E．碘油和碘苯酯46. 在药物不良反应监测中需呈报依赖性的非麻醉药品是A．APC、去痛片等普通药品B．青霉素类药物和去痛片C．APC和四环素D．去痛片和抗结核药E．喹诺酮类抗菌药和APC47. 遗传因素对药理反应的影响是A．药物动力学缺陷和药效动力学缺陷B．药物动力学缺陷C．药效动力学缺陷D．药效学缺陷E．生理学缺陷48. 以下哪项不是国家药物不良反应监测中心的主要任务A．制定需要重点监测的药物不良反应名单B．组织全国药物不良反应专家咨询委员会的工作C．组织药物不良反应教育培训D．承办国家药物不良反应监测信息网络的建设、运转和维护E．组织药物不良反应监测方法的研究49. 药源性疾病的分类可以按A．病因分类B．受损器官系统分类C．发病的快慢和病程分类D．病因、受损器官系统、发病的快慢和病程分类，也可按病理改变分类E．病理改变分类50. 反映临床医师的用药处方习惯及存在问题制定合理用药方案的是A．限定月剂量法和药物利用指数方法B．限定日剂量方法和药物流行指数方法C．限定日剂量(DDD)和药物利用指数(DUI)方法D．药物利用指数(DUI)和限定季剂量法E．单剂量配药和药物利用指数方法。
国际多中心药物临床试验指南(试行)
国际多中心药物临床试验指南（试行）一、背景近年来，药物研发日益趋于全球化，用于药品注册的国际多中心药物临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。
药物全球同步研发，是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短区域或国家间药品上市延迟，提高患者获得新药的可及性。
境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。
申办者要根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管机构的要求，确定在全球不同区域间应采用的临床试验方式。
如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该临床试验为多区域临床试验。
出于科学和安全性等方面的考量，申办者也可以在某区域内不同国家的多个中心按照同一临床试验方案同时开展区域性临床试验。
上述两种形式的临床试验均属于国际多中心药物临床试验。
国际多中心药物临床试验数据用于在我国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。
但国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施及管理, 还需进一步加强指导和规范。
二、目的与范围本指南用于指导国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施及管理。
建议申办者优先评估在我国临床需求未被满足的疾病领域开展国际多中心药物临床试验；早期评估在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；考虑在我国开展关键性临床试验和针对我国患者人群的区域性临床试验。
鼓励我国申办者开展国际多中心药物临床试验，以加速我国药物研发的国际化进程，充分发挥我国研究者在国际多中心药物临床试验中的作用，提高我国药物研发和药物治疗的整体水平。
三、总体要求国际多中心药物临床试验数据用于在我国申报药品注册的，至少需涉及包括我国在内的两个国家，并应参照本指南的要求。
申办者在我国计划和实施国际多中心药物临床试验时，应遵守《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》等相关法律法规和规定，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照ICH-GCP等国际通行原则；应同时满足相应国家的法律法规要求。
人种差异的临床试验
在FDA、EMA注册，都要求提供人种差异的临床试验数据。
至少需要做白人和黑人的，而且有最低多少比例的需求，这个在临床方案设计的时候会有体现。
如果是全球上市的产品，在做国际多中心临床的时候一般也会考虑各国参与中心的临床实际病例人种情况。
CFDA接受的黄种人试验的范围会包括哪些地区？中日韩是可以认的，香港和澳门应该也没问题，台湾比较特殊，那么东南亚接不接受呢？新加坡？马来西亚？印尼？那泰国？柬埔寨？越南？老挝？缅甸？呵呵，想偷懒，没门了吧，就是让你重新去做一遍临床了。
70年代我原来公司按国家计生委要求仿制避孕药，结果就是这个问题，老外的体质和我们不一样，结果最终投产时剂量只有原来的20%。
那时就是仿一个剂量找人试验，不行减半再试。
中国加入ICH，将在一定程度上助推药物临床试验进行种族差异的探索研究，也势必会带动越来越多的临床试验和新药开发企业关注种族差异。
在2017中国新药临床开发高峰论坛上，中国药科大学教授、国家药审专家杨劲教授就种族因素下药物临床试验设计的整体考量作了报告，对中国临床医学现状提出了思考。
2017年6月1日，中国获得批准正式加入ICH，毫无疑问，加入ICH有利于中国的创新药走向世界。
而中国加入ICH，进行种族差异探索研究的可能性也必然会得到提高。
近年来临床试验法规、政策的改革变动特别大，中国国内的企业在新的政策的调整下应共同面对机遇与挑战，不惧怕不畏缩。
杨劲教授表明法规是用来监管的，监管的目的是为了安全、有效，而科学性永远是药物安全有效最核心的点。
会上，杨劲教授和在座参会人员探讨多样性在临床试验上的意义，以及药物临床剂量的调整与差别。
他用一个个生动的案例、系统的数据清晰地指出了种族不同对于临床试验给药剂量上的不同。
一是个体上的差异，他形象地把人比喻成烧杯，美国人相当于是一个大烧杯，而中国人则是一个小烧杯，烧杯不一样，同样的浓度，剂量肯定是要调整的。
二是环境的因素，他用2004年做的一个系统性的研究表明，发现都是日本人，一个是在美国的日本人，一个是生活在日本的日本人，个体疾病的诊断在数据上的差异十分巨大。
中国药品综合评价指南参考大纲_第二版_第二章药品有效性评价指南
·质量降低三级的RCT 极低 我们对效应估计值几乎没有信心：真实值很可能与 ·质量降低一级的观察性研究 ≤－3分 ⊕○○○/D 级证据 估计值大不相同 ·系列病例观察 ·个案报道
(执笔：刘芳，翟所迪 等)
第三章 体内药学特性评价指南
1 药代动力学
资料来源：药品说明书、注册资料、企业申 报材料、Micromedex检索资料，MEDLINE检索文 献、ASHP Drug Information、FDA或CFDA等政府 网站等。 1.1 关注药物蛋白结合率与分布特性。对蛋白结合 率90%以上的药物，注意其蛋白结合与置换、导致 游离药物浓度升高所引起的相互作用。 1.2 关注药物代谢方式及其与肝功能不全时代谢程 度的变化。说明在轻度、中度和重度肝功能不全时 如何调整剂量。 1.3 关注主要代谢酶亚型及其基因多态性。对遗传 药理学差异导致显著临床意义变化的药物，需说明 基因多态性对其影响的程度、需监测的项目和方 式、剂量调整方法。 1.4 关注肾排泄程度及肾功能不全时肾排泄的变 化。说明在轻度、中度和重度肾功能不全时如何调 整剂量。 1.5 关注药物理化性质、稳定性、消除半衰期与剂 型设计的合理性。说明该剂型设计是否恰当和必 要。例如，对半衰期24h以上的药物做成缓/控释制 剂就没有临床意义。
CDE最新关于化药临床、药学、药理毒理共性问题解答20120725
化药共性问题解答——临床问题一：一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？答：说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。
建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。
问题二：某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？答：目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。
对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。
问题三：化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
问题四：正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
儿科用药临床药理学研究技术、儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)
儿科用药临床药理学研究技术指导原则.pdf儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）.pdf附件国家药品监督管理局药品审评中心2020年12月一、概述 (2)二、研究内容及特点 (3)三、主要应用 (5)（一）数据外推 (5)（二）无法外推 (6)四、研究方案设计要点 (7)（一）剂量确定 (7)（二）受试者样本量 (8)（三）生物样本采集 (8)（四）协变量 (9)五、其他考虑 (10)六、参考文献 (10)一、概述儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为未成年人，一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。
儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及其影响因素数据，支持最优剂量的探索与确定，支持儿科人群临床治疗方案的制定，以及安全性、有效性评估。
由于儿科人群临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。
定量药理学的方法能够通过整合利用已有临床研究信息（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人群用药提供依据，同时又可避免不必要的临床研究。
本指导原则适用于化学药品、生物药物的研发。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，可同时参考人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》等。
二、研究内容及特点儿科人群临床药理学研究内容与一般临床药理学的研究内容相同，然而儿科人群的临床药理学研究具有其特点。
浅谈药物的种族差异
发布日期20050415栏目化药药物评价>>综合评价标题浅谈药物的种族差异作者进波部门正文容审评三部进波摘要：本文主要介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。
随着中国加入WTO，由于中国有着巨大的市场和临床资源，国外制药厂商纷纷将其产品推向中国，这可能包括两种情况：（1）开发中国市场，将其已在本国上市的产品出口中国；（2）厂家的全球发展策略，将其正在开发产品的临床试验的一部分放到中国来做（称为国际多中心临床试验），让中国成为其全球临床试验的中心之一。
在以上两种情况之下，均会涉及到药品技术审评人员从人种（族）因素角度出发如何评价药物的种族差异。
本文主要介绍药物种族差异的定义及产生来源。
一、药物种族差异的定义药物种族差异（ethnic differences of drug）指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。
种族因素的定义是：种族性"（ethnicity）来源于希腊语"ethnos"，意思是民族或人民。
种族因素是与种族或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。
应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。
种族因素可分为在因素和外在因素。
在种族因素：在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。
外在种族因素：外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。
外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受遗传因素的影响。
例如医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、大气污染和光照、社会经济状况、服药依从性，特别重要的是对其他区域研究的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。
二、药物种族差异来源及产生环节药物种族差异由种族因素（ethnic factors）的差异所产生。
药物临床评价中有关种族差异问题的探讨
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
杨志敏
背景 日本企业在中国的注册申请情况 临床评价中对种族差异问题的考虑 面临的挑战 我们的观点
历史 环境
法规
科学 人员
临床评价中对种族差异问题的考虑
• 法规管理科学 • 技术评价要点
背景
日本对种族差异的认识过程
时间
上世纪九十年代
响 9 治疗状况：诊断治疗标准、合并用药情况、依从性、
医生的经验和对药物的熟悉程度
• 。。。。。。
与中国医疗实践的不同
• 对有效性的影响 例如：流行病学、诊断标准、联合用药 等
• 对安全性的影响 例如：饮食习惯、合并用药等
面临的挑战
¾IND机制尚未建议 ¾与创新药临床试验相适应的监管体系和水
平有待提高
有效性？
临床药理学的差异
药物
环境
基因：
营养 吸烟 酒精 药物相互作用 疾病
病人
吸收、分布 生物转化和消除
单基因
变异
多基因
反应
生活方式对药物作用的影响
吸烟可诱导酶的作用，使药物清除产生影响
1.5
清除率 Ml/min/kg 1
0.5
0
对CYP1A1.CYP1A2和CYP1B1产生诱导作用
氨茶碱
安替比林
临床评价中对种族差异问题的考虑
• 法规管理科学 • 技术评价要点
临床评价中对种族差异问题的考虑
全球研究数据
各地区研究数据
科学、法规、研发能力
各国研究数据
评价核心： ----能否充分发挥药品的有效性 ----能否充分把握药品的安全性
临床评价中对种族差异问题的考虑
FDA药物临床评价中性别差异的研究.doc
FDA《药物临床评价中性别差异的研究和评价指导原则》介绍审评四部审评七室陈俊春审校附加信息:I.前言本文中，FDA发布了其对于在药物开发中入选男女性、按性别分析临床数据、评价不同性别间潜在的药代动力学差异，以及在女性中开展其他特定必要研究的期望的新指导原则。
这一指导原则修订了1977年指导原则中题为“药物临床评价的一般性考虑”的部分内容，原指导原则排除育龄期女性参加药物早期研究。
本文中，主管部门所指的“1977年指导原则”即为“临床药物评价的一般性考虑”。
虽然新的指导原则阐述了与药物评价过程中性别差异评价相关的特殊考虑的一些细节，但主管部门把产品开发计划中女性入选以及亚组差异分析的原则看作较广义的标准，这些标准同样适用于生物制品和医疗器械的临床开发。
新的指导原则反映了法规中所指的药物开发规范。
在过去曾经强调某些要求，例如入选足够数量的女性并按性别分析。
但对于新的指导原则，如果申办者已经真正按照现有的指导原则开发药物，他们在被批准后将有机会满足新的评价数据的要求，这符合公共卫生和法律的要求。
这一新的指导原则不改变FDA有关安全开发药物的承诺，但给伦理委员会（IRB）、研究者和患者在决定如何最好地确保安全性提供了更大的灵活性。
II.背景A.女性参加临床研究在过去的十年间，药物开发过程没有得到有关在女性中药物作用的足够信息的顾虑逐渐增加。
这一顾虑来源于多个方面。
分析某些治疗领域（特别是心血管疾病）发表的临床试验提示，许多研究中很少或没有女性参加。
例如研究阿斯匹林在心血管和脑血管疾病中作用等某些较大规模的研究没有入选女性，这一忽略让学术界对阿斯匹林是否真正对患有这些疾病的女性有效表示怀疑。
同样，已发表的抗心绞痛药物的研究常常很少或没有女性参加。
用于支持新药上市申请的研究可能也存在类似的情况。
此外，FDA注意到对月经周期和绝经这些女性生理方面影响的研究，以及广泛用于女性的药物如口服避孕药和全身使用的黄体激素和雌激素，对药物作用和药代动力学影响的研究都很少。
国家药监局药审中心关于发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告
国家药监局药审中心关于发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.10.09•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第29号•【施行日期】2020.10.09•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2020年第29号国家药监局药审中心关于发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。
为加快此类药品研发上市进程，加强科学监管，依据《药品注册管理办法》（总局令第27号）及其配套文件，药审中心组织制定了《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心2020年10月9日附件境外已上市境内未上市药品临床技术要求药审中心2020年10月目录一、背景1二、适用范围1三、基本考虑1四、临床评价基本逻辑1（一）临床需求评估1（二）有效性和安全性评价21.明确临床数据来源22.评估境外临床试验数据质量23.了解生物药剂学与临床药理学特征34.评估总体有效性和安全性3（三）种族敏感性分析3（四）基于中国患者获益/风险评估进行决策4五、临床试验要求4（一）境外原研药品51.安全有效且无种族敏感性52.安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性73.安全有效性数据不充分74.临床数据显示无效或存在安全性问题7（二）境内外仿制药品71.基于临床评价结果的考虑82.基于制剂学因素的考虑8境外已上市境内未上市药品临床技术要求一、背景境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。
ICH-E5(R1)-接受国外临床试验数据的种族因素-19980205
ICHE5R1现行第四阶段版本1998年2月5日该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进程，已通过药品监管机构讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
E5R1首次编码历史日期新编码2005年11月E5 ICH进程第二阶段公众讨论后被指导委员会批准1997年3月5日E5E5 ICH进程第四阶段被推荐给ICH三方管理机构后被采纳1998年2月5日E5现行第四阶段版本E5 ICH批准第四阶段后微小的修订调整1998年3月11日E5（R1）为更好的实施ICH E5指导原则，ICH工作组撰写了相关问答文件，具体文件可直接在ICH官网下载。
E5E5问答已被指导委员会批准2003年11月E5问答ICH本指导原则经1998年2月5日的ICH指导委员会会议上确认已达到ICH进程第四阶段，推荐ICH三方成员国的药品监管机构采纳本指导原则（本文件内容已包括1998年3月11日指导委员会批准的修订内容）。
目录1.前言 (5)1.1目的 (5)1.2背景 (5)1.3范围 (6)2.评估包括国外临床数据的临床数据集，以满足新地区的监管要求 (7)2.1根据新地区监管要求的附加临床研究 (8)3.评估国外临床试验数据从而外推到新地区 (8)3.1药物的种族敏感性特征 (8)3.2桥接数据集 (9)3.2.1桥接数据集和桥接研究的定义 (9)3.2.2 桥接研究的类型与范围 (9)3.2.3 有效性的桥接研究 (11)3.2.4 安全性的桥接研究 (12)4.全球研发策略 (13)5.总结 (14)词汇表 (15)附录A 内在和外在种族因素的分类 (19)附录B 临床数据集（CDP）可接受性的评估 (20)附录C 对药动学、药效学和量-效关系的考虑 (21)附录D 对种族因素敏感的药物 (22)1.前言本指南的目的，是推荐一个用于评估种族因素对药物疗效的影响的框架，即某一特定剂量和给药方案对该药的安全性和有效性的影响，从而帮助药品在国际协调会议（ICH）地区注册。
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背景
参与国际多中心 态度谨慎
技术要求
必须在日本 重新进行临床试验
影响
新药上市 时间延长
1990
加入ICH 关注种族差异
1998
至今
E5发布
积极参与国际多中心，特别是早期研究 后期期望纳入中国，提高研发速度 成立国际事务部，建立IND机制
尚未解决科学管理和临床数据互认问题
日本企业在中国的注册申请情况
？准确的适应症、合适的剂量、安全有效性数据
举例：抗过敏药
9 适应症：过敏性鼻炎 9 用法用量为每日一次，每次10mg 9 1983年在##上市 资料：1、原型药半衰期5小时，代谢产物没有活性
2、几个临床研究：阳性药对照，对照药半衰期18 小时和20小时，每日一次给药。
3、治疗时间2周观察疗效 4、每个随机对照研究病例数70多对。 5、还有一些观察研究，共计病例数500例。
• 申报品种数量
35 30 25 20 15 10
5 0 05年
06年
07年
08年
09年
品种数
日本企业在中国的注册申请情况
• 适应症申报情况
心肾 消化 五官 内分泌 抗感染
0
品种数（化合物） 创新药
5 10 15 20 25
日本企业在中国的注册申请情况
• 申报品种与申报单位
申报品种：129个化合物 申报企业：超过50家 平均：每家企业2.58个 创新药：共有8个，5家企业申报。 欧美国家创新药117个。21家企业申报。
有效性？
临床药理学的差异
药物
环境
基因：
营养 吸烟 酒精 药物相互作用 疾病
病人
吸收、分布 生物转化和消除
单基因
变异
多基因
反应
生活方式对药物作用的影响
吸烟可诱导酶的作用，使药物清除产生影响
1.5
清除率 Ml/min/kg 1
0.5
0
对CYP1A1.CYP1A2和CYP1B1产生诱导作用
氨茶碱
安替比林
深入理解注册管理法规中涵盖的技术要点 提高申报资料质量 加强沟通和交流 积累经验，增强能力
不吸烟 轻度吸烟 严重吸烟
营养和饮食习惯对药物作用的影响
高蛋白食物刺激酶的合成,由于快速清除，导致半衰期缩短
20
15
半衰期
hours
10
5
0
氨茶碱
安替比林
低蛋白 高蛋白
环境对药物作用的影响
杀虫剂的影响
14
12
半衰期 10
hours
8 6
4
2
0
安替比林
对照组
工人
与中国医疗实践的不同
9 疾病的特点：国内外相同疾病的流行病学差异 9 人群的特征：食物、生活方式和习惯对药物使用的影
2005-2008受理任务情况
20000 15000 10000
16608 11600
以仿制药为主 仿制和创新结合
5000
4455 5230
0
137 112 2005 2006
86 2007
129 2008
非创新药 创新药
中日交流的基础
9在稳定中逐步发展 9与欧美跨国公司相比，还有差距 9希望在药物创新研发有所突破 9寻求更多交流和合作机会，走向国际化 9提高研发效率、节约资源
药物临床评价中有关种族差异 问题的探讨
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
杨志敏
背景 日本企业在中国的注册申请情况 临床评价中对种族差异问题的考虑 面临的挑战 我们的观点
历史 环境
法规
科学 人员
临床评价中对种族差异问题的考虑
• 法规管理科学 • 技术评价要点
背景
日本对种族差异的认识过程
时间
上世纪九十年代
Phase I
Phase II
Full Development
Phase III
5
认知 LEARN
探索性临床试验 /临床药理学
临床药理学的差异
PK/PD
剂量、给药间隔
10
确证：COMFIRM
15
说明书
关键性的临床试验
全球研究的结果
亚组的数据
设计：入组/排除标准、主要
评价指标、合并用药、安全 性观察指标 与中国医疗实践的差异
临床评价中对种族差异问题的考虑
• 法规管理科学 • 技术评价要点
临床评价中对种族差异问题的考虑
全球研究数据
各地区研究数据
科学、法规、研发能力
各国研究数据
评价核心： ----能否充分发挥药品的有效性 --Discovery
Exploratory Development
临床评价中对种族差异问题的考虑
¾全球研究的结果 ¾亚裔人群的数据 ¾临床药理学的差异 ¾与中国医疗实践的不同
对中-日种族差异问题的考虑
¾全球研究的结果 ¾亚裔人群的数据 ¾临床药理学的差异 ¾与中国医疗实践的不同
全球研究的结果
¾ 上市时间早 ¾ 以临床观察为主 ¾ 缺乏系统规范的临床研究数据 ¾ 适应症宽泛 ¾ 用法用量与欧美不同
伦理委员会的作用 临床试验数据管理电子化 临床试验期间的风险管理和责任体系 。。。。。。
我们的观点
开放和科学的态度对待合作 首要关注早期临床试验，积累经验 推进IND机制的建立 以政府为主导，建立实验室直接对接的研究机 制。选择相应工具药物，在试验条件一致前提 下，进行研究、评价和总结。
我们的建议
响 9 治疗状况：诊断治疗标准、合并用药情况、依从性、
医生的经验和对药物的熟悉程度
• 。。。。。。
与中国医疗实践的不同
• 对有效性的影响 例如：流行病学、诊断标准、联合用药 等
• 对安全性的影响 例如：饮食习惯、合并用药等
面临的挑战
¾IND机制尚未建议 ¾与创新药临床试验相适应的监管体系和水
平有待提高
注册管理办法的修订
年代 法律法规 注册办法 背景 规范 技术要求
1985
药品管理法 /实施条例
第一版
中央/地方
1998
第二版 SFDA GCP
2002
药品管理法 /实施条例
第三版
入世
GLP
2005
2007
第四版 行政许可法
GMP 逐步建立
第五版 创新
2005-2008年化药品种受理情况（按受理号计）