人类白细胞抗原基因多态性与药物不良反应研究进展_罗建权

２０１２－０３－０１ 收 稿 ２０１２－０６－１１ 修 回 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （３０８０１４２１，３０９０１８３４，８１００１４７６）； ８６３ 计 划 （２００９ＡＡ０２２７１０，２００９ＡＡ０２２７０３，２０１２ＡＡ０２Ａ５１８）；教 育 部 新 世 纪 优 秀 人 才 支 持 计 划 （ＮＣＥＴ－１０－０８４３） 罗 建 权 ，男 ，硕 士 研 究 生 ，研 究 方 向 ：遗 传 药 理 学 与 药 物 基 因 组 学 。 Ｔｅｌ：０７３１－８４８０５３８０ Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｕｏｊｉａｎｑｕａｎｘｙ＠１６３．ｃｏｍ 张伟，通信作者，男，副教授，研究方向：遗传药理 学 与 药 物 基 因 组 学 、临 床 药 理 学 。 Ｔｅｌ：０７３１－８４８０５３８０－８３１７ Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｊｓｄ２００３＠１６３．ｃｏｍ
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◇ 综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
ＣＮ ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ １００９－２５０１ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ
２０１２Ｊｕｌ；１７（７）：８２８－８３４
人类白细胞抗原基因多态性与药物不良反应研究进展
罗建权，张 伟
中 南 大 学 临 床 药 理 研 究 所 ，湖 南 省 遗 传 药 理 学 重 点 实 验 室 ，长 沙 ４１００７８，湖 南
中国临床药理学与治疗学 ２０１２Ｊｕｌ；１７（７）
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～３５％，且 治 愈 后 会 有 长 期 的 器 官 损 害 症 状 。 ［５］ 目前研究已发现若干与 ＨＬＡ 基因 多 态 相 关 可 引
表１ 常见药物导致 ＳＪＳ／ＴＥＮ 与 ＨＬＡ 基因多态的相关性
药物名称 卡马西平
ＨＬＡ 位点 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
和卡马西平一 样，苯 妥 英 纳、苯 巴 比 妥、拉 莫 三 嗪 、奥 卡 西 平 都 属 于 芳 香 胺 类 抗 癫 痫 药 物 ，具 有
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Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１２Ｊｕｌ；１７（７）
相似的化学结构。Ｈｕｎｇ 等 通 过 病 例 对 照 研 究 发 现苯妥 英、拉 莫 三 嗪、奥 卡 西 平 导 致 的 ＳＪＳ／ＴＥＮ 患者中 携 带 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 的 比 例 分 别 为 ３０．８％ （ＯＲ ＝５．１）、３３％ （ＯＲ ＝５．１）、１００％ （ＯＲ ＝ ８０．７）［１８］。这 些 数 据 表 明 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 可 能 是 芳香胺类抗癫痫 药 物 导 致 ＳＪＳ／ＴＥＮ 的 一 个 共 同 危险因子，芳 香 胺 类 药 物 导 致 ＳＪＳ／ＴＥＮ 可 能 存 在一个潜在的共同分子机制。
摘要 药物不良反应已成为危害人类健康的重要 公共卫生 问 题。 人 类 白 细 胞 抗 原 基 因 （ＨＬＡ）是 目前已知的人类最复杂基因系统。近年来研究发 现，人类白细胞抗 原 基 因 多 态 性 与 药 物 不 良 反 应 之间有着很强的 遗 传 相 关 性，且 部 分 研 究 成 果 在 临床已得到很好地应用。本文就人类白细胞抗原 基因多态性与药物不良反应之间的研究及其临床 应用进行阐述。 关键词 人类白细胞抗原基因（ＨＬＡ）；药 物 不 良 反 应 ；药 物 基 因 组 学
为２０％左右 （高 于 中 部 和 北 方 的 １０％），日 本 为 ０．２％ ，高 加 索 人 为 ０％ 。２００７ 年 美 国 食 品 药 品 监 督管理局（ＦＤＡ）修 改 卡 马 西 平 药 品 说 明 书 时，加 入警示亚裔患者在服用卡马西平前需进行等位基 因 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 检 测，这 是 美 国 ＦＤＡ 针 对 亚 洲 人用药的重要保障。目前中南大学湘雅医学检测 所已 对 全 社 会 开 展 此 项 服 务。 最 近 台 湾 ２３ 家 医 院进行的 ４８７７ 人 前 瞻 性 试 验 显 示，使 用 卡 马 西 平前进行此等位基因检测可避免严重药物不良反 应 ＳＪＳ／ＴＥＮ 发生 。 ［２５］ 近来两项全基因 组 关 联 分 析（ＧＷＡＳ）研 究 分 别 在 欧 洲 和 日 本 人 群 中 发 现 ＨＬＡ－Ａ＊３１０１等 位 基 因 与 卡 马 西 平 导 致 的 表 皮 不 良 反 应 （包 括 药 物 超 敏 反 应 综 合 征、斑 丘 疹、 ＳＪＳ／ＴＥＮ）相关，其中与 ＳＪＳ／ＴＥＮ 的 ＯＲ 值 分 别 高达 ３３．９、２５．９３［１６－１７］。 有 趣 的 是，之 前 台 湾 的 研究 也 发 现 ＨＬＡ－Ａ＊３１０１ 与 卡 马 西 平 导 致 斑 丘 疹 相 关 （表 ２）。
卡马西平是 一 种 有 效 的 广 谱 抗 惊 厥 药，其 结 构类似三环类抗 抑 郁 药，对 各 种 类 型 的 癫 痫 均 有 不同程度的 疗 效。 其 所 引 发 不 良 反 应 表 现 在：药 疹 ，偶 尔 也 会 导 致 超 敏 综 合 征 如 发 烧 、嗜 酸 性 粒 细 胞增 多，少 数 人 则 会 出 现 ＳＪＳ 和 ＴＥＮ 反 应。 ２００４年 Ｃｈｕｎｇ 等 首 次 发 现 台 湾 汉 族 人 群 中 卡 马 西 平导致 ＳＪＳ和 ＴＥＮ 与 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２有重要相 关性：研 究 发 现 ４４ 名 卡 马 西 平 导 致 的 ＳＪＳ 和 ＴＥＮ 的患者中全部携 带 有 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 等 位 基 因，而 对 照 组 １０１ 名 耐 受 卡 马 西 平 的 患 者 中 只 有 ３％的人携带此 等 位 基 因 （Ｐ＝３．１×１０－２７；ＯＲ＝ ２５０４；９５％ＣＩ＝１２６～４９５２．２）［６］。 随 后 研 究 分 别 证实 香 港、泰 国、印 度、马 来 西 亚 和 中 国 大 陆 人 群 中卡马西平导致ＳＪＳ／ＴＥＮ 与 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２之间 也存在很 强 的 相 关 性 。 ［７－１５］ 而 研 究 却 均 未 在 欧 洲和 日 本 ＳＪＳ／ＴＥＮ 人 群 中 检 测 到 该 等 位 基 因 。 ［２４］ 这些研究表明卡马西平 导 致 ＳＪＳ／ＴＥＮ 与 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 之 间 的 相 关 性 存 在 种 族 差 异 性。 数据 显 示 ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２ 在 中 国 南 方 人 群 的 频 率
２ ＤＩＨＳ 和 其 它 温 和 表 皮 不 良 反 应
ＤＩＨＳ是一种 具 有 发 热、皮 疹 及 内 脏 受 累 三 联征的急性表皮不良反应。药物导致的不良反应 中１０％属于此类超敏反 应。 目 前 研 究 显 示 ＨＬＡ 基因多态与不少药物导致的 ＤＩＨＳ以及其它温和 表 皮 不 良 反 应 相 关 ，如 表 ２。
１ ＳＪＳ和 ＴＥＮ
ＳＪＳ和 ＴＥＮ 是 临 床 最 严 重 的 皮 肤 损 害 型 药 物不良反 应。ＳＪＳ 又 称 重 症 多 形 红 斑，特 点 是 大 面积 表 皮 和 黏 膜 上 皮 细 胞 的 脱 落，且 口 咽 部、眼 睛、生 殖 器 和 肛 门 等 黏 膜 组 织 也 都 有 典 型 表 现。 ＴＥＮ 则为更严重的类型，有研究认为它们是同 一 种疾病的两种不同状况，并 定 义 ＳＪＳ 为 少 于 １０％ 体表 面 积 皮 肤 的 脱 落，而 ＴＥＮ 为 大 于 ３０％ 体 表 面积皮肤 的 脱 落，１０％ ～３０％ 为 ＳＪＳ 和 ＴＥＮ 重 叠区 域 。 ［４］ 虽 然 它 们 都 是 罕 见 的 不 良 反 应，但 ＳＪＳ和 ＴＥＮ 的死亡率分别高达１％～５％和 ２５％
３４．４～９７８０．９），第 一 次 证 实 ＨＬＡ－Ｂ＊５８０１ 与 别 嘌醇 导 致 的 ＳＪＳ／ＴＥＮ 具 有 很 强 的 遗 传 相 关 性 。 ［２０］ 随 后 日 本、欧 洲、泰 国 的 研 究 分 别 证 实 了 这一相 关 性 。 ［２１－２３］ 虽 然 目 前 还 没 有 任 何 国 家 要 求在服用别嘌醇药物前进行该基因检测以预防表 皮不良反应的发 生，但 这 一 研 究 成 果 对 临 床 工 作 者有着很大的指导意义。
表２ 药物导致 ＤＩＨＳ等与 ＨＬＡ 基因多态的相关性
பைடு நூலகம்
性表皮坏死溶解症等 。 ［３］ 通常第二类造成伤 害 甚 为严重且较难预 防，成 为 医 疗 人 员 最 担 心 的 药 物 不良反应。
人类白 细 胞 抗 原 （ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ， ＨＬＡ）是人类 主 要 组 织 兼 容 性 抗 原 （ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏ－ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｔｉｇｅｎ，ＭＨＣ）的 别 称。 ＨＬＡ 基 因位 于 人 类 第 六 对 染 色 体 短 臂 ６ｐ２１．３ 区 域， ＤＮＡ 片 段 长 度 为 ３．６ Ｍｂ，占 人 基 因 组 的 １／ ３０００。ＨＬＡ 基因作 为 目 前 已 知 的 人 类 最 复 杂 基 因系统，根据其在 染 色 体 上 的 排 列 可 分 为 ３ 个 区 域：Ⅰ 类 基 因 区 包 含 ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ 与 ＨＬＡ－ Ｃ；Ⅱ类基因区包含 ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ 与 ＨＬＡ－ ＤＱ；Ⅲ类基因区 位 于 上 述 两 类 基 因 区 域 之 间，包 括补体、热休 克 蛋 白 等 产 物 的 基 因。 近 年 研 究 已 经发 现 ＨＬＡ 基 因 多 态 与 药 物 导 致 史 蒂 文 斯－约 翰逊综 合 征 （Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＪＳ）、 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 （Ｔｏｘｉｃ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ，ＴＥＮ）、药物超敏 反 应 综 合 征 （Ｄｒｕｇ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＤＩＨＳ）以 及 药物性肝损伤有着很强的遗传相关性。
别嘌醇又名别 嘌 呤 醇 或 痛 风 宁，是 黄 嘌 呤 氧 化酶的 抑 制 剂。 一 部 分 病 人 在 服 用 后 会 出 现 如 ＳＪＳ／ＴＥＮ 等表皮 不 良 反 应。２００５ 年 Ｈｕｎｇ 等 通 过病例对照研究发现：５１例严 重 表 皮 不 良 反 应 患 者全部（１００％）携 带 ＨＬＡ－Ｂ＊５８０１ 等 位 基 因，而 耐受别 嘌 醇 的 １３５ 例 对 照 组 只 有 ２０ 人 携 带 此 等 位 基 因 （Ｐ＝４．７×１０－２４ ；ＯＲ＝５８０．３；９５％ＣＩ＝