浙江大学病理学和病理生理学考博真题答案

2012年浙江大学病理学和病理生理学考博真题

一．病理学（60分）（^P）

(一)名词解释（任选四题，每题5分）

1.上皮内瘤变；

上皮内瘤变”（intraepithelialneoplasia）可作为“异型增生”的同义词，指细胞形态和组织结构上与其发源的正常组织存在不同程度的差异，在宫颈、前列腺、胃肠道粘膜等处应用较多。分为低级别和高级别“上皮内瘤变”，前者相当于轻度和中度异型增生，后者相当于重度异型增生和原位癌。

2.靶向治疗

3.Alzheimer病

4.滋养细胞肿瘤

是指胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的肿瘤。最早分为两种一种良性的称“葡萄胎(hydatidiform mole)”另一种恶性的称“绒毛膜上皮癌(chorioep ithelioma)”。以后发现介于这两种之间，还有一种形态上像葡萄胎，但具有一定的恶性，可以侵蚀肌层或转移至

远处。

5.R-S细胞

R-S细胞见于霍奇金淋巴瘤，是霍奇金淋巴瘤含有的一种独特的瘤巨细胞即Reed－Sternberg细胞(简称R-S细胞）。瘤组织中常有多种炎症细胞浸润和纤维化。

典型的R-S细胞是一种直径20~50μm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈椭圆形，胞浆丰富，稍嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形，呈双叶或多叶状，以致细胞看起来像双核或多核细胞，形态相同状如鹰眼及所谓“镜影”核。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一非常大的，直径与红细胞相当的，嗜酸性的中位核仁，周围有空晕。

该细胞一般见于淋巴瘤患者骨髓象涂片，又叫里-斯细胞。

6.PCR

聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction)，简称PCR，是一种分子生物学技术，用于放大特定的DNA片段。可看作生物体外的特殊DNA复制。

7.凋亡

8.免疫组织化学

是指带显色剂标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项新技术。它把免疫反应的特异性、组织化学的可见性巧妙地结合起来，借助显微镜（包括荧光显微镜、电子显微镜）的显像和放大作用，在细胞、亚细胞水平检测各种抗原物质（如蛋白质、多肽、酶、激素、病原体以及受体等）。

(二)问答题（任选四题，每题10分）

1.目前对结直肠癌的分子发生机制有

(1)结肠癌的恶性转化过程：恶性转化过程是初级遗传事件的全过程，由一组遗传毒性化合物(genotoxic carcinogen)，即致癌物启动(启动子，initiator)，对细胞多次打击，致使DNA发生相应的基因突变，基因表型(genotype)改变，导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中，形态学上，其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。

部分结肠癌源于腺瘤，腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期，有利于观察及研究，因此参与分子事件的癌基因和抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。

癌变除发生于腺瘤外，也可发生于平坦黏膜，上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因，总计至少涉及9～10个基因的分子事件，可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。

①显性作用的原癌基因：一般为正常细胞生长的正调节因子，单个等位基因突变足以使细胞表型改变，即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变，也可致其表型改变。

A.c-myc基因：是腺瘤前阶段突变基因，定位于8q24区段，70%左右的结肠癌，尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高，可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系，无c-myc突变者无一例有APC基因丢失，c-myc基因还具有调节ras基因的功能。

B.Ras基因：大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras 及N-ras)中至少1个发生点突变，在<1cm者点突变约10%，突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关，可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号，故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中，占所有突变密码子的88%，其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子，在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段，我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段，为分子诊断提供可能。

②隐性作用的抑癌基因：为负调节因子，单个等位基因缺失或突变时，另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型，只有在2个等位基因均缺失或突变时，才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。

A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆，位于5q21。FAP为常染色体显性综合征，FAP尚可伴有结肠外病变，如伴骨病或纤维病的Gardner综合征，伴脑瘤的Turcot综合征，均有染色体5q21的遗传缺失，等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%～60%患者亦存在该基因的丢失。

B.MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突变：MCC基因也位于5q2l，与APC 基因位点接近，两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变，大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活，突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。

C.DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突变：约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失，即DCC基因，为一大基因，超过70kD，至今其功能尚未完全确定，DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化，从而获得某些恶性表型。

D.p53基因：人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1)，长16～20kD，由11个外显子组成，编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因，普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p)，而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持细胞周期正常运转，调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多，凋亡又称进行性程序性死亡，是细胞自我破坏的机制，可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积，故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关，WT-p53在大多数肿瘤中发生突变，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。

在初级遗传事件中，参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因，如按其作用功能可归纳为2大类，即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因，前一类如Ki-ras，APC及DCC，后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。

(2)结肠癌的恶性演进过程：恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程，也就是次级分子事件，是基因表达产物的作用结果(图2)。在这些物质或因子作用下，原位癌进一步生长失控，摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移，导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似，可有如下的主要变化：