速效胰岛素类似物

第一 时相 第二 时相
细胞储存颗粒中胰岛素
的分泌 第二时相：延迟分泌相
100
葡萄糖= 7.9mmol
pmmol/L
0 0 20 40 60 时间(分钟) 80
快速分泌相后出现的缓慢但持久的分
泌峰 , 其峰值位于刺激后 30 分钟左右 .
反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的 分泌
2型糖尿病的病理生理
低血糖危险增加 起效慢及作用时间 长
注射时间依从性差
超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素
23%
30min 15-30min <15min
64%
13%
Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.
von Mach et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2002 Nov;110(8):416-9.
• 餐后血糖和餐后血糖升幅的意义 • 速效胰岛素类似物机理 • 速效胰岛素类似物临床试验及应用
门冬胰岛素较人胰岛素R 更好改善2型糖尿病患者餐后血糖
入组前至少接受12 个月的胰岛素治疗 (n = 37) 诺和锐 诺和锐
Leu
Cys
Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
诺和锐®
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr
Asp
Lys
Pro Asp#Thr Tyr Phe
Phe
Gly# Arg
B30Thr
Gly Ile Val Glu Gln Cys
30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 时间 (随访年) 8 9 10
PPG?
空腹血糖 HbA1c
Ricalculated from UKPDS Group. Lancet 1998;352:837
餐后血糖与心血管病变风险
• 提示餐后血糖与心血管疾病相关的研究 • Whitehall Study • Helsinki Policemen Study • Paris Prospective Survey • Tecumseh Study • Honolulu Heart Program • 研究结果表明与空腹血糖及HbA1c 相比，餐后血糖
UKPDS：血糖水平与并发症的关系
强化治疗组并发症的相对风险 (%)
0
10 * 20
*
** 30 *
Lancet 1998;352:837–53
强化治疗组平均治疗10年， 糖化血红蛋白降低 0.9%
* p < 0.05 ** p < 0.01
**
常规人胰岛素应用的局限性
吸收较慢 餐后血糖控制不佳
正常人
1.00
2型糖尿病患者 FPG <8 mmol/l FPG <12 mmol/l FPG 12–15 mmol/l
平均胰岛素 (nmol/l)
0.80
0.60
FPG >18 mmol/l
0.40
0.20
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
时间 (分钟)
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
DCCT: 强化治疗组视网膜病变的发生率
24
Rate per 100 patient years 20 16 12 8 4 0 0 1 2 3 4 5 6 Time During Study (Years) 7 8 9
Mean HbA1c = 9%
8% 7% 6%
DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
B28
A21 Asn
Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr
Cys
Thr
Ser
Ile
Cys
Ser
Leu
B1
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
B30 Thr
Asp
Lys
B1
Glu
-
Thr Asp#-
Ser
B28
Phe Pro Ile
Tyr
Val
A21 Asn
Cys
Asn
Phe Phe
Ser
对一种新的胰岛素我们想要的是什么?
• • • • • •
更好的模拟生理作用模式
更好的 HbA1c 更好的空腹血糖 更好的餐后血糖 更少的低血糖事件
更方便和灵活的给药时间
• 餐后血糖和餐后血糖升幅的意义 • 速效胰岛素类似物机理 • 速效胰岛素类似物临床试验及应用
速效胰岛素类似物－在单体相互作用区引入突变
早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖
2型糖尿病
360
正常人
血浆胰岛素 内源性葡萄糖生成 µmol/kg/min
pmol/l
240 120
1 2
8 4
–60
0
–60
0
60 120 180 240 300
0
60
120 180 240 300
血浆胰高糖素
60 45 30
20
血浆血糖
mmol/l
–60
fmol/l
诺和锐 与人胰岛素作用时间对比
诺和锐
®
常规人胰岛素 NPH胰岛素
0 2 24
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
时间（小时）
正常人胰岛素分泌模式
800
胰岛素分泌 (pmol/min)
600
400
200
0 0600 1000 1400 1800 时间
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777
Gly
Ser
胰岛素作用时间
起效时间 (min) 达峰时间 (min ) 40－50 最大作用 持续时间 (hr) 时间 (hr) 1 － 3 3 － 5
诺和锐®
10－ 20
赖脯胰岛素
诺和灵® R
10 to 15
约 30
30－ 90
80 －120
0.8 － 4.3
2.5 － 5
3－ 5
约 8
*Glucose-lowering action after sc injection.
速效胰岛素类似物
• 餐后血糖和餐后血糖升幅的意义 • 速效胰岛素类似物机理 • 速效胰岛素类似物临床试验及应用
正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌
第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 ,
300
血 浆 200 胰 岛 素
在0.5-1.0分钟的潜伏期
后 , 出现快速分泌峰 , 持 续5-10 分钟后减弱 .反映
Gln Cys Leu
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr
Gly# Arg
His
Leu
-
Glu
Cys
Gly
Gly
Cys Val Le u Tyr Leu Ala Glu Val Leu His
Ser
Gly Cys Val Le u Tyr Leu Ala Glu Val Leu His
Cys
餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成
进餐
18 14 10 6 2 -2 18 14 10 6 2 -30 -15 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Time (minutes)
2型糖尿病 正常人
Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:1549–1557.
门冬胰岛素 人胰岛素
G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22 606-
与人胰岛素R比较诺和锐达峰早、曲线下面积大
G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22 606-611
门冬胰岛素较人胰岛素R餐后血糖升幅低20％
健康志愿者葡萄糖钳夹实验
(pmol/l)
葡萄糖输注率 (mg/kg x min) 血浆胰岛素
诺和锐® 可溶性人胰岛素 (0.2 U/kg)
60
180
300
420
540
60
Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-4
180 300 时间 (minutes)
420
DCCT: 常规治疗组视网膜病变的发生率
Rate per 100 patient years
24 20 16 12 8
Mean HbA1c = 11%
10%
9%
8% 7%
4 0 0 1 2 3 4 5 6 Time During Study (Years) 7 8 9
DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
15 10
5
0 60 120 180 240 300 –60 0 60 120 180 240 300
糖摄入后时间(分钟）
Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381
糖摄入后时间（分钟）
餐后血糖的组成
进餐 进餐吸收 肝糖输出 降低 餐后血糖
餐前血糖
餐后血糖 = 餐前血糖 + 进餐吸收 - 肝糖输出减少
对于心血管疾病的风险预测有更好的相关性 • 糖尿病干预研究 (DIS) • DECODE
DECODE: 在未诊断糖尿病的人群中 空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关 系
2.5
相对危险度
2.0
1.5
11.1 7.8-11.0 <7.8 <6.1 6.1-7.0 7.1-7.7 7.8
1.0
餐后2h血糖 (mmol/l)
2200
0200
0600
门冬胰岛素－更好的模拟餐时胰岛素分泌
70 60 胰岛素 (mU/l) 50 皮下注射门冬胰岛素 +NPH
正常人胰岛素
40
30 进餐
20
10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Time of day
晚餐
早餐
午餐
NPH
Adapted from Polonsky et al. 1988
1 20 28 28 20 1
氨基酸 人胰岛素
B28 Pro
B29 Lys
T50% 2 hour
诺和锐
赖脯胰岛素
Asp
Lys
Lys
Pro
1 hour
1 hour
胰岛素皮下注射后的解聚
皮下组织 Mol/l 扩散
10–3 10–4
六聚体
10–5
双体
10–8
单体
毛细血管膜
Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923
平均年龄61.3±7.9岁， 病程14.5±9.2年， BMI27.05±4.02 ， HbA1c：8.5±1.5%.
人胰岛素
人胰岛素
间隔5－21天
试验日 两次试验间维持原治疗方案 试验日
G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22
门冬胰岛素血浆浓度与人胰岛素R比较
餐后血糖升幅 =进餐吸收-肝糖输出减少
餐 后 血 糖 升 幅
进餐
进餐吸收
餐前血糖
肝糖输出 降低
餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少 餐后血糖升幅=餐后血糖-餐前血糖 =进餐吸收-肝糖输出减少
餐后血糖
内源性葡萄糖的生成
决定了餐后血糖的升幅
UKPDS:FPG 和HbA1C之间的分离
从第一年开始每年变化的百分数
空腹血糖 (mmol/l)
经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617
DCCT: 随着平均HbA1c的增加，视网膜病变的发 生率逐步升高
10
Rate of Progression of Retinopathy (per 100 patient-years)
540
门冬胰岛素和赖脯胰岛素： 在空腹健康志愿者的血浆胰 岛素比较
30
Fra Baidu bibliotek
#
25
*
+
n = 20 Insulin aspart Insulin lispro # p = 0.033
血浆胰岛素 (mU/l)
20
15
p = 0.032 * + p = 0.029
10
5
0
0
60
120
180
240
300
时间 (minutes)
8 6 4 2 0 5.5 6.0 10.5 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.510.0
Glycosylated Hemoglobin (%)
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329:977–986.
诺和锐
®
Pro
B30 A1 gly Lie Val Glu Gln Cys
Thr
Thr -Asp Pro Lys B28
Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Asn Cys
Gly
Cys Thr Ser
Ser Lie Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
B1 Phe Val Asn Gln His