胰岛素类似物的设计

六聚体
单体
诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:
起效时间 达峰时间 作用持续时间
诺和锐 10-20分钟
40分钟 3-5小时
中性可溶性人 胰岛素 30分钟
1-3小时
8小时
诺和锐补充早期胰岛素分泌，
更好地控制餐后高血糖
16
******* *
* p<0.05
(mmol/l)
Plasma insulin Plasma glucose
方案变化趋势西欧国家胰岛素注射
One Tow Three Four Five Six +
2
4
14
3 5
2 6
20
14
21
24
16 17 22
58
50
47
38
13 1994
10 1997
Source: Roper Starch 2002
8 2000
9 2002
胰岛素泵治疗的发展
Thousands
250
Val
Tyr
Leu
A1 gly
Asn
Glu
Lie
Val
Leu
Glu
Gln
Gln Cys Cys Thr
Ser
Tyr Lie Cys Ser Leu
Tyr Leu Ala Glu Val Leu His
Ser
Gly B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys
诺和锐TM
人胰岛素
诺和锐
有Fra Baidu bibliotek0% 以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮 助的严重夜间低血糖
DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271–286. Ward et al. NZ Med J 1990; 103: 339-341.
超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素
64%
23% 13%
诺和锐TM
商品名：诺和锐TM 通用名: 门冬胰岛素注射液 活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart） 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成
诺和锐TM
Pro
Thr -PArsop
Tyr
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Gly Cys
B30 Thr Lys B28 A21 Asn Cys
早期胰岛素分泌缺陷导致 餐后高血糖
Pmol/L
血浆胰岛素
240 120
0 –60 0 60 120 180 240 300
60
血浆胰高糖素
45
30
–60 0 60 120 180 240 300 服糖后时间
正常人 2型糖尿病患者
fmol/L
早期胰岛素分泌缺陷导 致餐后高血糖
内源性葡萄糖生成
12
8
0.60
FPG 12–15 mmol/L
FPG >18 mmol/L
0.40
平均胰岛素 (nmol/L)
0.20
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
时间 (分钟)
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
(pmol/l)
4
600
*
**
* p<0.05
*
*
*
Regular insulin
Fast-acting insulin analog
100
2.5
*
**
**
*
* p<0.05
Plasma C- peptide
胰岛素治疗的里程碑
动物胰岛素 单组分动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物
常规人胰岛素应用的局限性
吸收较慢
餐后高血糖
起效慢及作用时间长
低血糖危险增加 注射时间不方便
DECODE: 在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后 血糖与总体死亡危险度的关系
相对危险度
2.5
2.0
1.5 11.1
1.0 <6.1
6.1-7.0
7.1-7.7
7.8
空腹血糖 (mmol/L)
7.8-11.0
<7.8
餐后2h血糖
(mmol/L)
经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617
低血糖—影响胰岛素治疗的 主要问题
DCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖 进行良好控制是非常困难的
4 –60 0 60 120 180 240 300
20
血浆血糖
15
10
5 –60
0 60 120 180 240 300
服糖后时间
正常人 2型糖尿病患者
2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案
恢复胰岛素早期分泌 模拟正常人生理性胰岛素分泌模式
目前临床使用的2型糖尿 病胰岛素治疗方案
每天注射一次中效胰岛素 每天注射二次预混胰岛素 三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH 胰岛素泵
胰岛素类似物： 设计和临床应用
Insulin secretion (pmol/min)
胰岛素分泌模式
800 Normal subjects Type 2 diabetes
600
400
200
0 0600
1000
1400
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777
30min 15-30min <15min
Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.
1800 Time
2200
0200
0600
正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌
第一时相：快速分泌相
• 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0 分钟的潜伏期后,出现快速分泌 峰,持续5-10分钟后减弱.反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌
300
血
浆 胰
200
岛
素
100
第二时相：延迟分泌相
pmmol/L 0 0
• 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰 值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛 素及胰岛素原等的分泌
第一 时相
第二 时相
葡萄糖= 7.9mmol
20 40 60 80 时间(分钟)
2型糖尿病的病理生理:
餐时胰岛素分泌缺陷
正常人
1.00
2型糖尿病患者
FPG <8 mmol/L
0.80
FPG <12 mmol/L
200
150
CAGR 27%
100
215
170
50
122 97
0 20
23
28
34
42
55
70
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Pump Users in thousands
Source: Novo Nordisk internal forecast – EU and US