胰岛素类似物

胰岛素及胰岛素类似物市场分析
2011年6月
一、胰岛素类似物概况
1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表
人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。

如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。

目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。

2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表
长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。

甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。

这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。

但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。

另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。

另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。

在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。

在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。

在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。

表1. 胰岛素类似物概况
二、胰岛素类似物市场情况
1．国外胰岛素产品种类及市场分析
2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。

诺和诺德公司采用酵母系统生产，礼来、安万特采用重组大肠杆菌系统生产。

目前胰岛素制剂国际市场的99%以上由基因重组人胰岛素所占据，动物来源的胰岛素市场份额低于1%。

近年相继成功开发了速效胰岛素和长效胰岛素，满足了不同病人群体的需求，常用重组人胰岛素制剂及作用特点见表2。

表2 常用重组人胰岛素制剂及作用特点
近年来，普通胰岛素销售额增长缓慢（2010年销售额为39.97亿美元，比2005年增长10%），胰岛素类似物市场增长迅速，市场份额已于2005年超过普通胰岛素，最近五年，复合增长率高达43%，年平均增长率7.4%，2010年销售额达到114.6亿美元（市场占有率见图1）。

图1 2010年全球重组人胰岛素及类似物市场占有率统计
其它具有生产能力的公司还包括印度的Wockhardt、Biocon公司以及波兰的Bioton公司，这几家公司的胰岛素目前的销售额都不大，但印度的Biocon公司生产的胰岛素（采用毕赤酵母生产，设计年产能500公斤）是世界上零售价最便宜的，目前正在美国FDA及欧盟进行认证，Biocon 将其胰岛素中国境内销售权转让给拜耳公司，正在我国申报临床。

2．国内人胰岛素市场及厂家
目前我国有超过4000万糖尿病患者,使用胰岛素治疗的仅120万人左右。

我国2008年销售35亿元， 2010年销售突破100亿元，销售量约为2000公斤（国产1000公斤，进口850公斤，动物胰岛素150公斤）。

其中，2010年诺和诺德、礼来、安万特以及通化东宝所占的市场份额为 63%、14%、14%和 4%，普通胰岛素销售约40亿元，胰岛素类似物60亿元（主要是诺和锐和甘精胰岛素）。

目前全国胰岛素生产资质的企业共有一百多家，绝大多数是只能生产动物胰岛素的小型生物制药企业而且基本处于停产状态。

目前国内人胰岛素市场主要是诺和诺德和礼来公司产品的天下，江苏万邦是目前国内市场唯一的动物胰岛素供应商（2008年销售近2亿元）。

通化东宝的重组人胰岛素于1998年获准生产，近几年的市场占有率呈增长态势，2008年实现销售收入2.74 亿元，2009年实现销售收入3.98亿元，2010年实现销售收入4.97亿元。

通化东宝目前已有重组人胰岛素原料药、30/70混合重组人胰岛素注射液、低精蛋白重组人胰岛素注射液等7个品种，该公司胰岛素产品主要针对中低端患者，目前覆盖了2,000多家县级医院。

通化东宝投资建设的胰岛素扩产工程达产后年生产能力为3300公斤基因重组人胰岛素冻干粉（2008年中国市场约1000公斤容量），项目总投资7亿元，2008年10月已经投产。

由于市场开发的滞后，通化东宝的胰岛素项目二期工程投产后存在严重的产能过剩问题。

其生产能力为目前中国市场容量的1倍，为全球市场的30%。

表3.通化东宝重组人胰岛素销售情况（万元）
北京甘李公司主要研制生产胰岛素类似物。

目前甘李公司拥有速效胰岛素“速秀霖”和长效胰岛素“长秀霖”两种人胰岛素类似物产品，分别仿制礼来的“优泌乐”和安万特的“来得时”，长秀霖2008年实现销售1200万元左右。

国内深圳科兴公司、江苏万邦公司的重组人胰岛素也获得SFDA颁发的原料药/注射液生产批文，目前这两家公司的重组胰岛素产品在市场上基本没有销售量。

其它公司均处于早期阶段，其中浙江海正准备投巨资（据了解约10亿元）开发的胰岛素项目已经暂停；广东东阳光药业开发的年产600公斤胰岛素项目处于前期筹建阶段（技术来源为华东理工大学）；联邦制药于2010年底获得三个胰岛素品种的生产批件，2011年产品上市，该公司采用毕赤酵母生产技术，生产规模为3000公斤。

2008年11月，丹麦诺和诺德公司宣布其新投资建设的诺和诺德天津泰达分装厂开工建设，该项目主要生产人胰岛素和胰岛素类似物产品，建成后将成为全球最大的胰岛素制剂与灌装工厂，该项目总投资额近4亿美元（约为通化东宝二期工程的4倍左右）。

按此推断，该项目产能应远高于通化东宝二期工程形成的产能。

可见，未来国内人胰岛素产品竞争压力将会加大。

3.市场发展预测
随着生活节奏加快、人口增加和人口老龄化来临，我国糖尿病发病率呈快速增长的态势。

目前我国有4000万糖尿病患者, 预计到2015年，我国糖尿病患者的比例将达到3.5%，约5,600万人左右。

随着人民经济收入与保健意识的提高以及医保范围扩大，更多的糖尿病患者将能够获得胰岛素治疗，国内胰岛素市场将以高速持续增长，如果将中国糖尿病患者的胰岛素使用率由目前的3%提高到10%，2015中国胰岛素使用者将达560万人以上，胰岛素需求量为4000公斤以上，市场销售额可望达300亿元人民币以上，比目前的100亿元增加2倍以上。

按照目前发达国家糖尿病人使用胰岛素的比例（25%），未来中国需要胰岛素治疗的糖尿病患者在1400万人以上，每年胰岛素的需求量将达到10000公斤，潜在市场容量在500亿元人民币以上（考虑价格下降因素）。

国内未来5年内以普通胰岛素为主，5-10年内胰岛素类似物市场比例将扩大，三大厂商与国内厂商将展开激烈竞争。

4.小结
胰岛素市场发展潜力巨大，但市场开拓需与现有厂家抢夺市场份额，市场开拓成功与否是该项目成败的关键，通化东宝利用十年的时间才把国内市场份额从零发展到现在的4%左右，市场开发有相当难度。

因此，开发该品种需要制定周密的市场开拓计划，市场开拓力度需不低于通化东宝；鉴于价格逐年下降的趋势，该品种是否有技术成本优势是成功的先决条件。

建议开发不同的制剂品种和胰岛素类似物，形成系列产品，同时建立强有力的营销队伍和渠道开发国内胰岛素制剂市场，适时开发国外原料药和制剂市场，要有能力做到总成本领先，才能利用技术成本优势与对手展开竞争。

三、知识产权情况及开发品种建议
1.普通胰岛素
普通胰岛素结构专利早已失效，常规的制剂（中性，精蛋白锌，预混）专利也已经失效，基因结构优化及构建、发酵、纯化方面的专利均属于方法专利，威胁等级较低，可以绕过。

因此不存在知识产权方面的障碍。

2.胰岛素类似物
市场上常见胰岛素类似物的知识产权情况及建议如下：
⏹甘精胰岛素：安万特在国内没有专利保护，可以开发。

⏹门冬胰岛素：诺和诺德在国内没有专利保护，市场大，宜考虑开发。

⏹赖脯胰岛素：礼来在国内有专利保护，甘李正在和礼来打官司，暂
不考虑开发。

⏹地特胰岛素：诺和诺德在国内有专利保护，而且市场销售不理想，
不考虑开发。

⏹glulisine：安万特在国内有专利保护，而且市场销售不理想，不
考虑开发。

四、生产技术
目前国内外基因重组人胰岛素生产技术采用的菌种分别为基因重组大肠杆菌（礼来，安万特）和基因重组酵母菌（诺和诺德，Wockhardt，Biocon）。

我国的胰岛素生产厂家目前通化东宝采用大肠杆菌生产技术,珠海联邦采用毕赤酵母生产技术。