胰岛素及其类似物的研究进展

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胰岛素类似物

胰岛素类似物

胰岛素及胰岛素类似物市场分析2011年6月一、胰岛素类似物概况1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成,B链的20~29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。

如果改变该区域的氨基酸组成及排列,则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力,使之不易形成稳定的六聚体,皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。

目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro),将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换;其二是门冬胰岛素(诺和锐,aspart),将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。

2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代),且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸,从而改变了等电点(pH5.4~6.7)。

甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态,能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后,可形成微沉淀物。

这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长,可发挥长效作用。

但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程,这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。

另外,由于其制剂为酸性,易导致注射部位疼痛。

另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸,并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。

在有锌离子存在的药液中,胰岛素分子仍以六聚体形式存在,而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。

在单体状态下,含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合,进一步减慢吸收入血循环的速度。

在血浆中,98%~99%的地特胰岛素与白蛋白结合,向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢,从而发挥长效作用。

表1. 胰岛素类似物概况二、胰岛素类似物市场情况1.国外胰岛素产品种类及市场分析2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元(折合原料药超过10吨),比2008年增长27%;诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额,市场占有率分别为45%、30%、24%。

胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展

胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展
西北 药 学 杂 志
2 1 年 6月 第 2 02 7卷
第 3期
27 7 E4 国家 药 典 委 员 会 . 国 药 典 2 1 版 l ] 一 部. 京 : 3] 中 0 0年 - . s 北
中 国医 药 科 技 出版 社 ,0 0 附 录 6 . 21 : 7
天 津 药学 ,0 4 1 ( ) l-9 2 0 ,6 6 :71.
中图分类号 :9 71 R 7 .
文献标 志码 : A
文 章 编 号 :0 420 (0 2 0 —270 1 0—4 7 2 1 )30 7 —3
Pr g e s o n u i n t n l g n t e t e t e to i b t s m e lt s o r s f i s ln a d is a a o s i h r a m n f d a e e liu
剂 以 便 于糖 尿 病 患 者使 用 。
关 键 词 : 效胰 岛素 ; 兰 林 肽 ; 尿 病 速 长 吸 艾 普 糖
d i 1 . 9 9 jis . 0 42 0 . 0 2 0 . 3 o : 0 3 6 /.sn 1 0 — 4 7 2 1 . 3 0 5
[3 钟 国跃 . 发 展 优 质 中 药 材 生 产 的 基 础 研 究 [ ] 中 药 3] 论 J.
材 ,9 8 2 ( )1 517 1 9 ,1 3 :5—5 .
胰 岛素及 其类 似 物治 疗 糖 尿病 进 展
韩 旭亮 石俊峰 龙 丽辉 徐 丽 , , , , 陈 琳 吴 燕 郑 艳 侠 马 永 雯 (. , , , 1西安医学院附属医院, 西安 707 ; 107
[7 李 丽 . 川 芎 的炮 制工 艺 及 其 质 量 标 准 研 究 [ . 京 : 3] 酒 A] 北 中 华 中 医 学 会 第 三 届 中 药 炮 制 分 会 学 术 会 议 论 文 集 [ ] 2 0 :4—4 . c .0 3 1 11 8

胰岛素制剂的各类及其进展与临床应用

胰岛素制剂的各类及其进展与临床应用
维普资讯
辽 宁实 用糖尿病 杂 志 20 0 2年 第 9卷 第 2期

4 ・
胰 岛素 制 剂 的种 类 及其 进 展 与临 床 应 用
四 川大 学华 西 医院 (10 1 陈 60 4 ) 敏 魏 东 田 浩 明 作者 简介 : 田浩 明 , , 授 , 士 研 究 生 导 师 , 9 0年 毕 业 于 华 西 医 科 大 学 医 男 教 博 18 学 系 , 9 6年 获 医 学 硕 士 学 位 。 现 任 四 川 大 学 华 西 医 院 内 分 泌 科 主 任 , 华 医 学 18 中
年 代 初 , 和 诺 德 公 司 生 产 的 半 人 工 合 成 胰 岛 素 曾 大 诺 量 投 放 市 场 , 技 术 是 将 猪 胰 岛 素 B链 的 第 3 该 0位 丙 a a 用 人 工酶 切技 术换 成 人胰 岛 素 的苏 a。8 a 0年 代 末 , 重 组 基 因 工 程 生 物 合 成 人 胰 岛 素 取 代 了 半 人 工 合 成 胰 岛 素 并 广 泛 应 用 于 临 床 。 主 要 的 制 剂 有 礼 来 公 司 的 优 泌 林 ( u l ) 列 和 诺 和 诺 德 公 司 的 诺 和 灵 系 列 , 有 h mui 系 n 并
洲 被 批 准 使 用 , 年 的 6月 在 美 国岛 素 B链 的 第 2 8位 脯 a 与 第 2 a 9位 的 赖
a 互 换 而成 , a 降低 自身结 合 力 , 生理 浓 度 下 以单 体形 式
存 在 , 易 聚 合 。 药 代 动 力 学 研 究 表 明 , 下 注 射 后 不 皮 1 mi 效 ; h达 高 峰 作 用 时 间 , 持 作 用 时 间 2 4 。 5 n起 l 维 ~ h 许 多 临 床 研 究 表 明 与 RI 比 , i r 相 Ls o能 更 好 地 控 制 餐 p

病例研究:胰岛素类似物可避免皮肤过敏

病例研究:胰岛素类似物可避免皮肤过敏

锐海抬 贝栏 目的病例研究还包括关于该病例 的一些 问题 。 我们将在此后刊登所收到答案的总结和新的病例 ( 包括问题 ) 。
可 避 免 皮肤 过 敏
患者女性 ,7 6岁
主 诉
体格 检查
B 6 7 g m2 MI2 .k / ,血压 10 8 mHg 甲 4/ 0m 。
乏力 、消瘦 2 0余 年 ,反复尿急 、尿痛 2年 现 病 史 患者 2 O余年前因乏力 、体重 下降,在外 院检 查发现空腹 血糖 8 0 . mmo/ l L,此后多次查空腹
复尿 路感 染病 史 。2 0 0 6年 l 因血 糖控 制 不 2月 佳 于 我 科住 院 ,改 为重 组 人 胰 岛素 皮 下注 射 治
肝 能正 常 ,血 脂正常 ;血常 规正常 ; 肾功 尿常规 :白细胞 6 ~8 / O O HP,尿酮体 阴性。 心 电图 :完全性右束支传导 阻滞 ,部分导联 S T段改变 ; 肌 电图示周 围神 经源性损 害 。 诊 疗经 过 ( )抗感 染治疗 1 入 院后 行 中段 尿培 养 ,予可 乐必 妥静 滴抗 感染治疗 。患者尿路刺激症状改善不 明显 ,中段
状腺无肿大 ,心、肺、腹 ( ,双下肢无水肿 。 一) 辅 助检 查 空腹血糖 l . mmo/ 06 l L,餐 后 2小时血糖
1 2 mmo/L. Hb l . 1 : 6. l A c88%
血糖>7 0mmo L 餐后血糖 >l . mmo/ ,诊 . l , / 11 lL 断为 2型 糖 尿病 ,给 予 口服 达 美 康 、二 甲双 胍 ( 体 剂量 不 详 ) 具 ,血 糖控 制 不 佳 。近 2年 有反
着 现象 。
问题 :
1 对于病 程长 、磺脲 类药物 继发失 效的 2型糖尿 病患者 ,应 首选何种 治疗 ? ) A. 换用其他 口服 降糖 药 B. 胰岛素治疗 C. 磺脲药加量 D. 多种 口服 药联 合治疗

胰岛素发现的和研究发展

胰岛素发现的和研究发展
胰岛素的发现和研究进展 胶岛素与糖尿病
胰岛素与糖尿病
■糖尿病是个历史悠久的慢性代谢性疾病, 有 文字记载的历史已有上千年。但对糖尿 病病 因的了解和治疗上有实质上的进展还 不到一 百年。
■胰岛素的发现对改变糖尿病患者的命运及 揭 示糖尿病的病因及相关影响因素意义重 大。
胰岛素与糖尿病
—按现代医学观点评述: ■糖尿病是以血糖升高为特征、以胰岛素缺乏和/ 或利用障碍
胰岛素注射方式的改进
■胰岛素笔是一种形如钢 笔的专用注射装置,将 胰岛素液储存于笔中, 使用前调好剂量旋钮, 患者自己注射方便易行。
•胰岛素笔配有专用笔盒, 可随身携带,更方便于 旅行出差时使用。
■笔上配有触感式剂量调 整旋纽,也能适用于 眼 睛不方便的患者。
_«定霸鼸I奄圩_為囊箏& KMilP Jml •典彆tt •巾•麈用讚笮 中黉M介豕M ♦的霣彙•
■可以与速效类似物联合使 用,能很好的模拟正常人 的生理性胰岛素分泌,使 糖尿病患者的血糖水平得 到24小时理想控制。
來得肘
甘精胰岛素
灭门冬奴廉
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地特肤岛繁
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肉豆蔻曲
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中、长效胰岛素
胰岛素注射方式的改进
■几十年来,胰岛素注射 器已 经有了很大的改 进。许多品牌 厂商制 造胰岛素专用注射器, 针头经过特殊处理,因 而注射 时不感到疼痛, 而且针眼很小。 注射 器针筒±4接^示有涵 岛素 单位(IU),注射 几个单位胰岛素 只要 按标记抽取,不需换算。
胰岛 胰腺
胰岛素的合成与分泌
8细胞最初生成胰岛素 原,后 经分泌小泡运 送到细胞膜, 由胞吐 作用经细胞膜释放入 血。释放过程中脱去 一段C肽, 形成A、B链 结构的胰岛素。 血液中内生胰岛素和C肽 的比 例是对等的。

糖尿病治疗药物研究进展

糖尿病治疗药物研究进展

糖尿病治疗药物研究进展一、本文概述糖尿病是一种全球性的健康挑战,影响着数亿人的生活质量。

随着疾病负担的日益加重,糖尿病治疗药物的研究与开发显得尤为重要。

本文旨在全面概述糖尿病治疗药物的研究进展,从传统的口服降糖药物到最新的创新疗法,旨在为读者提供全面而深入的糖尿病治疗药物知识。

我们将首先回顾糖尿病的流行病学特点和疾病机制,以便为后续的药物研究进展提供背景。

接着,我们将重点介绍各类糖尿病治疗药物的发展历程、作用机制、临床应用以及优缺点。

这些药物包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂等。

我们还将关注近年来新兴的治疗策略,如细胞疗法、基因疗法以及免疫疗法等。

本文还将对糖尿病治疗药物的研究趋势进行展望,分析未来可能的研究方向和挑战。

我们希望通过本文的阐述,为糖尿病治疗药物的研究和发展提供有益的参考,同时也为患者提供更多、更好的治疗选择。

二、糖尿病治疗药物分类糖尿病治疗药物按照其主要作用机制和化学结构可以分为多个类别。

这些类别包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等。

胰岛素及其类似物:这类药物主要用于治疗1型糖尿病和某些类型的2型糖尿病。

它们通过模拟人体自然产生的胰岛素来发挥作用,帮助细胞吸收葡萄糖并转化为能量。

常见的胰岛素类型包括短效、中效和长效胰岛素。

口服降糖药:这类药物主要用于治疗2型糖尿病。

根据其作用机制,可以分为磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等多种。

这些药物通过不同的方式降低血糖,如刺激胰岛素分泌、减少葡萄糖的产生、延缓葡萄糖的吸收等。

GLP-1受体激动剂:这类药物通过模拟肠促胰素GLP-1的作用来降低血糖。

它们能刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,从而帮助控制血糖水平。

这类药物通常以注射形式使用,如艾塞那肽和利拉鲁肽等。

胰岛素的未来发展方向与前景

胰岛素的未来发展方向与前景

胰岛素的未来发展方向与前景胰岛素作为一种重要的药物,广泛应用于糖尿病治疗中。

随着科技的进步和医学的发展,胰岛素的未来发展方向与前景备受瞩目。

本文将从生产技术、用药途径以及新型胰岛素研究等方面进行探讨。

一、胰岛素的生产技术传统的胰岛素生产技术主要依赖于动物胰腺的提取和人工合成两种方法。

然而,这两种方法存在着一些局限性,例如动物胰腺来源有限、人工合成成本高昂等问题,制约了胰岛素的大规模生产和普及。

因此,未来的发展方向之一是突破传统生产技术的限制,探索新的方法和技术。

近年来,基因重组技术的进步为胰岛素的生产提供了新的途径。

通过将胰岛素基因导入大肠杆菌等微生物中,可以实现胰岛素的大规模生产。

这一方法不仅提高了胰岛素产量,还降低了生产成本,为胰岛素的普及奠定了基础。

未来,基因重组技术的应用将进一步完善和发展,为胰岛素的生产带来更多的可能性。

二、胰岛素的用药途径目前,胰岛素的主要用药途径是皮下注射。

然而,这种用药方式需要患者经常注射胰岛素,给患者带来很大的不便和痛苦。

因此,未来的发展方向之一是开发更为便捷的用药途径。

近年来,基于纳米技术的胰岛素递送系统引起了广泛的关注。

这一系统通过纳米颗粒将胰岛素包裹起来,可以通过口服或其他非注射途径给予患者胰岛素。

这种递送系统不仅提高了药物的生物利用度,还减轻了患者的注射负担,改善了患者的治疗便利性。

未来,基于纳米技术的胰岛素递送系统有望得到进一步的发展和应用,为糖尿病患者带来更好的治疗体验。

三、新型胰岛素研究除了传统的胰岛素类型,研究人员还在不断探索和开发新型的胰岛素。

这些新型胰岛素在降低血糖和改善胰岛素耐受性方面具有独特的优势,展现了广阔的发展前景。

例如,长效胰岛素是一种可以持续释放胰岛素的药物,可以减少患者的注射频率,提高治疗效果。

此外,通过调控GLP-1受体的胰岛素类似物也受到了广泛关注。

这些胰岛素类似物可以增强胰岛素的生物活性,提高胰岛素的治疗效果,为糖尿病患者带来更好的治疗效果。

胰岛素研究的进展

胰岛素研究的进展

胰岛素研究的进展摘要近年来胰岛素的研究在各个方面进展均迅速,在胰岛素生理功能方面,除了经典的代谢调节作用外,还具有促生长作用,可能是体内一种重要的生长调节因子。

此外,本文还介绍了胰岛素与其受体相互作用、胰岛素蛋白质工程研究进展,以及胰岛素及其类似物在临床应用的前景。

关键词胰岛素胰岛素受体促生长作用糖尿病1869年德国的朗格汉斯(Langerhans)发现,在胰腺内除有众多的腺泡外,还散在有一群群非腺泡细胞,它们在宛如大海的胰腺中,犹如点缀着的星星小岛,称为胰岛。

成年人胰腺中约有170万~200万个胰岛,以胰尾部的密度较大,每个胰岛的直径从75μm~175μm不等,总重量仅占胰腺总重量(90g)的1%~2%。

胰岛细胞在体内究竟起什么作用,曾引起众多科学家的关注,直到1921年,加拿大的班亭(Banting)和贝斯特(Best)从胰腺中分离出纯化的胰岛素后,胰岛分泌胰岛素及其与血糖的关系才大白于天下。

作为治疗糖尿病的特效药,胰岛素的发现在医学史上具有划时代的意义,它在千百万糖尿病人心中燃起了生命的希望。

1.β细胞胰岛内有多种内分泌细胞,分泌胰岛素的细胞称为β细胞。

β细胞约占胰岛细胞总数的60%~80%,主要分布在岛的中心,周围围绕有A细胞、D细胞和PP细胞等内分泌细胞。

β细胞体积较小,马洛里(Mallory)染色胞质着桔黄色,内含大小不一的分泌颗粒,称为β颗粒,免疫组化研究观察到,抗胰岛素抗体定位其内,表明β颗粒是胰岛素在β细胞内的贮存形式,当细胞外液葡萄糖浓度增加时,可出现β细胞脱颗粒现象。

β细胞释放的胰岛素可通过体循环、岛内细胞间的缝隙连接及岛内微血管,对体内各种细胞、胰腺外分泌细胞及岛内相邻的内分泌细胞发挥巨大的影响。

新近资料表明,β细胞除分泌胰岛素外,还合成一种叫淀粉素(amylin)的多肽,它具有抑制胰岛素分泌和拮抗胰岛素作用的生物活性,与糖尿病的发生有一定关系。

2.胰岛素的生物化学β细胞首先合成的是一个大分子的前胰岛素原,以后加工成由86个氨基酸残基组成的胰岛素原。

糖尿病治疗药物的研究进展

糖尿病治疗药物的研究进展

糖尿病治疗药物的研究进展摘要糖尿病患病率呈逐年上升趋势,糖尿病本身及其并发症严重危害人类健康,糖尿病的治疗已成为全球性的重大公共卫生问题。

本文简要的综述了临床上常见的几类降糖药物,即胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物及传统中药,以期为临床上更加安全、有效、合理的选择降糖药物提供一定的依据。

关键词糖尿病;治疗药物;合理用药糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或绝对不足而引起,以高血糖为主要特征并伴有多种并发症的代谢性疾病,是内分泌科的常见疾病[1]。

糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病,其中2型糖尿病约占糖尿病发病总数的95%以上,其危害程度也最大,可以引起包括神经系统病变、循环系统病变、肾病、眼病和足病多种急性和慢性并发症[2]。

糖尿病本身及其并发症严重危害人类健康,糖尿病的治疗已成为全球性的重大公共卫生问题[3]。

本文作者将对糖尿病现有治疗药物进行文献综合分析,以期为临床上更加安全、有效、合理的选择降糖药物提供一定的依据。

1 胰岛素及胰岛素类似物胰岛素在胃内会被消化酶及胃酸破坏,从而失去活性,因此,临床上应用胰岛素注射液[4]。

胰岛素按照化学结构和来源不同,可以分为人胰岛素、动物胰岛素和胰岛素类似物;按照作用时间长短可以分为长效、中效、短效、超短效及预混胰岛素。

如人工合成的长效胰岛素甘精胰岛素降糖作用可持续24 h,1次/d;中效胰岛素如优泌林N和诺和灵N等,作用时间可持续10 h以上,建议在睡前注射;短效胰岛素如诺和灵R需要在餐前30 min注射;超短效如诺和锐和优泌乐等,在注射5 min后就会发挥作用,需在用餐前5 min注射;预混胰岛素是将中效和短效胰岛素按一定比例混合。

在临床上,使用胰岛素应从低剂量开始,然后根据患者血糖变化情况来调整胰岛素用量。

2 增强胰岛素敏感性药物相关研究表明,胰岛素抵抗是2型糖尿病患者的主要发病机制之一,若单纯采用胰岛素及胰岛素类似物类药物治疗,难以达到理想效果[5]。

胰岛素类似物临床应用研究进展

胰岛素类似物临床应用研究进展

常用胰岛素类似物 介绍
胰 岛素 的分子结 构是恒 定的 ,在 胰 岛素 基本
胰腺移植的 1 型糖 尿病 患 者 均 需 要 胰 岛素 治 疗 ;在 结 构 基础 上 进行 各 种 修 饰后 产 生 了诸 多胰 岛素 类似 2 型糖 尿病 患 者 中 ,随 着 时 间的 推 移 ,胰 岛功 能 逐 物 。 自从 19 年礼 来 公 司生 产 的胰 岛素 类 似物 优 泌 96 渐 减 退 ,对 于 胰 岛 素 的需 要 也 逐 步 增 加 。胰 岛 素 乐( mao s r ) 美 国F Hu l gLip o被 DA批 准 用于 临床 后 ,
虑的内容。
年被 批 准 在 美 国上 市 ,诺 和 诺 德 公 司生 产 的地 特胰
胰 岛 素达 峰 时 间和 作 用持 续 时 间是 胰 岛素 应 用 岛素 (e e r tmi2 0年 首 次上 市 ,20 年在 L v mi Dee r 04 ) 06
过程中需要重点考虑的问题 ,但是外源性胰 岛素无 美 国上 市 ,开启 了临床 长 效 胰 岛素 使 用 的时 代 。 国
特 别 关 注
TEBl UANZHU EG
胰 岛素类似物 临床 应用研究进展
中 南 大 学 湘雅 二 医 院代 谢 内 分 泌研 究所 戴 如 春


作 用时 间达 到平 稳 降 低全 天 血 糖 的 目的 ,较 以 前 常
自从 12 年 胰 岛素 应 用 于 I床 以 来 ,经过 多年 用 的 中效 胰 岛素 低血 糖 发生 更少 。 91 l k 的发 展 ,胰 岛素 可 以应 用 于 临床 各 种类 型 糖 尿病 的 治 疗 ,是 否需 要 使用 取 决 于胰 岛素 抵抗 和 内 源性 胰 岛素 分泌 之 间的平 衡 ,所有 没 有 进 行胰 岛移植 或 者

GLP类似物药物进展

GLP类似物药物进展

G L P-1类似物药物进展-截止胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide,GLP)是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素,包括GLP-1、GLP-2两种类型。

其中GLP-2具有促进小肠生长,抑制细胞凋亡,促进胃排空,增加食欲的药理作用,临床上可用于治疗小肠短小综合症;而GLP-1具有促进胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的药理作用,临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。

人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37),天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min),不具有临床使用价值,因此对GLP-1结构修饰,掩盖DPP-Ⅳ的结合位点,延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。

一、已上市GLP-1类似物目前已上市的5个GLP-1类似物(表1)包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon,byAmylin/Lilly)、利拉鲁肽(Victoza/Saxenda,byNovoNordisk)、利司那肽(Lyxumia,bySanofiAventis/Zealand)、阿必鲁肽(Tanzeum,byGSK)及杜拉鲁肽(Trulicity,byLilly):1.艾塞那肽(Exenatide)艾塞那肽(商品名Byetta)是第一个上市的GLP-1类似物,由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发,2005年4月获得FDA的批准上市。

艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物Exendin-4,与GLP-1大约有53%的同源性。

由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala,不被DPP-Ⅳ降解,而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性,临床使用频率为每日2次。

AstraZeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球开发销售权后,开发了其缓释混悬制剂BydureonPen,并于2014年获得FDA批准。

速效胰岛素类似物研究进展

速效胰岛素类似物研究进展
ti s a n cd h tc u e p lme iain i n emoe ua . n me n u i wh c a i lt e r t n o n u i s p y ilgc l a n mio a is t a a s oy r t n it r lc lr Mo o ri s l z o n, ih c n smua e s c ei fi s l a h soo ia o n mo e , a e o ti e y mo i ig o eei g p r o mi oa i so s l rB c an i r e v i o y r ain I s l n — d l c n b ban d b d f n r lt a t f y d n a n cd f n u i A o h i n o d rt a od p lmei t . n u i a a i n o z o n lg ,a i —c i gi s l c n d p e s c mp ia in ih c u e y rg l rh ma n u i s c so uo ah ,e l e s ec T i p — o s r pd a t n u i a e r s o l t swh c a s d b e u a u n is l n n, c o n,u h a e lp t y lg i n s , t . hs a l p rp i t n in t e e t t d fp o r s fr pd a t g is l n l g e , o e am st s b ih fu d t n t td a i —ci g e a d at t o r c n u y o rg e s o a i — ci n ui a a o u s wh s i i o e t l n a i su y rp d a t e o s n n a s o o o n

exendin-4的研究进展

exendin-4的研究进展

Exendin-4的研究进展吴海生,紫琅职业技术学院,江苏南通, 摘要肠促胰岛素类似物(exendin-4)是从分布于美国西南部与墨西哥北部地区 的希拉毒蜥(Heloderma suspectum )唾液中分泌的胰升糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1类似物,能以葡萄糖浓度依赖方式分泌并降低血糖水平,刺激 胰岛B 细胞再生,诱导前胰岛素基因的转录,促进胰岛素的成熟和分泌。

Exendin-4 还可以抑制餐后胰高血糖素的产生, 延迟胃排空,控制食欲等,且不被二肽激肽 酶旳(dipeptidyl peptidase-W , DPP-4分解,血浆半衰期较长⑴,成为具有广阔 应用前景的治疗U 型糖尿病的药物。

本文主要介绍了 exendin-4的作用机制、功 能,以及其人工合成多肽exenatide 的毒性研究现状。

关键词 exendin-4、GLP-1 GLP-1 受体、exenatideResearch progress on exe ndin-4WU Haisheng, Zilang Vocational Technical College , Nantong, Jiangsu 226002 Abstract The GLP-1receptor agonist exenatide is synthetic exendin-4, a peptide originally isolated from the salivary secretions of the lizard Heloderma suspectum (Gila mon ster). Physiological actions shared by exe ndin-4 and GLP-1 in mammalia n systems included reduction of hyperglycemia, glucose-dependent enhancement of in suli n secretio n, glucose-depe ndent suppressi on of in appropriately high glucago n secretion, promotion of B -cell proliferation and islet neogenesis from precursor cells, slow ing of gastric empty ing, and reducti on of food in take. Exe ndin-4 was developed into a fist-in-class therapy for glycemic control in patients with T2DM based on its resista nt to degradatio n by DDP-4. This article reviews research status, fun cti ons, mecha ni sms and the toxicology of exe ndin-4.Key words exendin-4、GLP-1 GLP-1 recepto r exenatide1 Exendin-4既述GLP-1受体属于G 蛋白偶联胰高血糖素受体家族成员,人类的 GLP-1受体位 于第6号染色体短臂上。

人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展

人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展

会推荐)8小时内对代谢指标作了估价,所有患者均接受特慢胰岛素(Ultralente,0.2u/kg),1组单独使用,另4组在早晨标准餐前随机与下列方案组合:(1)RHI 0.15u/kg;(2)Lispro 0.15u/kg;(3)Lispro 0.1u/kg;(4)Lispro与RHI混合物(1:1)0.15u/kg。结果显示餐后血糖峰值在(2)、(3)、(4)组均较(1)及特慢胰岛素组显著下降,且显示在8小时平均血糖水平在(1)、(2)、(4)组间无显著差异。此外,Lispro组〔(2)、(3)、(4)〕游离胰岛素峰值出现得较早,较高,而(1)组在第8小时平均胰岛素水平仍较高,提示用RHI后持续性高胰岛素血症可能引起部分病例发生餐后晚期低血糖。由于Lispro与特慢胰岛素合用时,餐后8小时降糖作用稳定,若恰当掌握剂量,可改善GHb水平〔11〕。晚近Zinman对30例1型糖尿病患者作了随机双盲交叉试验,与RHI组相比,Lispro组HbA1c水平显著降低,三餐后1小时血糖显著改善,而餐前、晚间及2Am血糖值无明显差异〔12〕。提示Lispro对餐后血糖及HbA1c水平均有显著下降,且不会引起餐后晚期血糖升高。
NPH 1-2 5-7 13-18
慢胰岛素 1-3 4-8 13-20
三、免疫原性
Lispro的结构与RHI有所不同,该差异能否改变免疫原性,从而改变了体内胰岛素抗体状态,尤其能否提高胰岛素抗体的阳性率?为此Fineberg用自身空白消减试验(Self-blank subtraction assay)对以往应用胰岛素的糖尿病患者作了胰岛素特异抗体(ISA)、Lispro特异性抗体(LSA)及交叉性抗体(CRA)估价,结果显示用Lispro治疗前LSA 0-4%阳性,ISA 10%阳性,而CRA 30-50%阳性,改用Lispro 6月后未见ISA,LSA及CRA的阳性率及阳性状态呈显著改变,表明Lispro并未增强免疫原性〔5〕。然而Lahtela〔6〕报道一例用人胰岛素伴发严重胰岛素抵抗的患者,改用Lispro后,经一年随访胰岛素剂量、HbA1c及胰岛素抗体水平均呈显著下降,晨间低血糖反应消失,提示Lispro与人胰岛素分子结构不同,亦可能阻止了Lispro与胰岛素抗体的结合,改善了胰岛素的敏感性,因而认为Lispro可作为免疫原性胰岛素抵抗的治疗。

2023医学知识一新型基础胰岛素类似物的研发进展

2023医学知识一新型基础胰岛素类似物的研发进展
脂肪二酸侧链
单体
在胰岛素制剂中,存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14
注射后,苯酚快速弥散,德谷胰岛素构象改变,双六聚体末端开放,可以结合另外一个双六聚体
注射后,苯酚快速弥散,德谷胰岛素构象改变,双六聚体末端开放,可以结合另外一个双六聚体
Journey of innovation:
新型基础胰岛素类似物的研发进展
理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃
内容
理想的胰岛素作用曲线
模拟生理性胰岛素分泌模式
图片为示意图
当前胰岛素类似物的作用曲线
胰岛素制剂的理想作用曲线
速效胰岛素
T1DM
德谷胰岛素
甘精胰岛素
0.4 U/kg
0.6 U/kg
0.8 U/kg
0.4 U/kg
0.6 U/kg
0.8 U/kg
半衰期 (小时)
25.9
27.0
23.6
11.5
12.9
11.9
平均半衰期
25.4
12.1
T2DM
德谷胰岛素
0.4 U/kg
0.6 U/kg
0.8 U/kg
半衰期 (小时)
24.6
电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体
理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点半衰期稳态作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性德谷胰岛素临床研究拔萃
内容
德谷胰岛素的半衰期约25小时,是甘精胰岛素的2倍
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50

2种长效胰岛素类似物的研究进展

2种长效胰岛素类似物的研究进展

2种长效胰岛素类似物的研究进展蒋振东;肖拥军;曹春来;黄晓泉;彭韪【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2014(000)007【摘要】胰岛素(insulin, INS)首次用于治疗糖尿病以来,随着对糖尿病病理和生理以及发病机制的深入研究,胰岛素得到了许多糖尿病患者的认可。

随着重组DNA技术的发展,出现了一批新的长效胰岛素类似物:地特胰岛素(detemir)和德谷胰岛素(degludec)。

它们在注射后均可以模拟人胰岛素的分泌方式,持续少量的释放,使餐前和餐后以及夜间的血糖保持稳定;但是随着各方面的深入研究,它们在分子结构、作用机制、生产工艺以及临床应用方面存在着许多不同之处。

%With the research of the pathophysiology and pathogenesis of diabetes, insulin (INS) had been widely used in the treatment of diabetes. And a number of new long-acting insulin analogues appeared with the development of recombination DNA technology, which could simulate normal basal secretion of insulin. Therefore, the blood sugar level could be kept stable between the intervals of meals or during the night. Insulin detemir and insulin degludec were two novel long-acting insulin analogues in the treatment of diabetes. This review presents the differences between Insulin detemir and insulin degludec in molecular structure, long-term mechanism of action, production process and clinical application.【总页数】3页(P239-241)【作者】蒋振东;肖拥军;曹春来;黄晓泉;彭韪【作者单位】519041 珠海,遵义医学院珠海校区;珠海联邦制药有限公司;珠海联邦制药有限公司;珠海联邦制药有限公司;珠海联邦制药有限公司【正文语种】中文【相关文献】1.长效胰岛素类似物的临床研究进展 [J], 程伟;严钟德2.长效胰岛素类似物的研究进展 [J], 付世新;庞建华;王战建3.利用小鼠骨骼肌细胞持续表达单链胰岛素类似物进行1型糖尿病模型鼠的长效基因治疗 [J], 杨平; 苏若珂; 邓璐; 杨月瑶; 王刚4.长效胰岛素类似物对糖尿病的影响 [J], 渠亚平5.长效胰岛素类似物对糖尿病的影响 [J], 渠亚平因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

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胰岛素及其类似物的研究进展摘要:自胰岛素首次用于治疗糖尿病以来,随着对糖尿病病理生理和发病机制认识的深入,胰岛素的应用越来越广泛。

本文主要对最近几年有关胰岛素及其类似物治疗糖尿病的研究资料进行综述,深入分析胰岛素及其类似物制剂的分类、给药途径、临床应用和不良反应等方面内容。

总体来说,肤岛素及其类似物在临床进展迅速, 胰岛素类似物在糖尿病的治疗方面显示了良好的临床及市场前景。

关键词:肤岛素;肤岛素类似物;临床应用;不良反应;进展糖尿病是因为胰岛素分泌不足和(或)胰岛素作用(敏感性)降低而导致的一组脂肪、碳水化合物和蛋白质代谢紊乱的疾病病[1]。

近年来,糖尿病的发病率呈逐年升高趋势,1型糖尿病主要依赖外源性的胰岛素控制血糖;2型的糖尿病随着病情的恶化发展,胰岛素也成为其控制血糖的主要药物,因此,利用胰岛素治疗糖尿病已成为较有效的方式[2]。

1 胰岛素的种类1.1 速效胰岛素速效胰岛素是指在经皮下注射给药后,起效快,一般在餐前10 min之内肌注给药,餐后较快达到峰值,而且其药效持续时间较短,在下一餐前不容易出现低血糖。

目前用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素三种超短效胰岛素类似物,其特点是弥补了常规胰岛素起效时间偏慢、作用时间偏长的缺点,达峰时间提前,持续时间短,不易出现下一餐前低血糖,且使用更为方便,降低了低血糖的发生率[3 - 4]。

这一药代动力学特征更符合人体生理胰岛素和血糖变化谱,是用于解决餐后高血糖状态的一类胰岛素。

1.2 短效胰岛素短效胰岛素是生物合成的人胰岛素,见效时间较速效胰岛素稍慢,药效持续时间也稍长,常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。

短效胰岛素通常要求在就餐前的30 min之内皮下注射给药,用餐后药效起效速度相对与血糖高峰较一致,避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情况。

注射较大剂量短效胰岛素时,药物储存于皮下,目前对于储存在皮下的胰岛素疗效和持续时间尚未有统一论断。

1.3 中效、长效胰岛素该类胰岛素主要由低精蛋白生物合成,起效较短效胰岛素慢,且持续时间也较长,峰值不明显,通常作为补充性的胰岛素应用于糖尿病血糖的控制中,作为正常胰岛素分泌的补充,对餐后高血糖的疗效不明显[5]。

中效胰岛素一般在早上或者晚上睡觉前进行皮下注射给药,但是如果是在睡前给药,需要预防晚间出现低血糖。

长效胰岛素的种类有甘精胰岛素、精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素,在药物起效方面,相比中效胰岛素而言,其分解及吸收需要的时间更长,可以在较长一段时间内持续起效,一般能够在24 h内发生作用,没有峰值。

长效胰岛素给药后对人体的作用最接近正常基础人胰岛素的分泌需求,作用平稳,是长期外源性胰岛素的最佳选择。

甘精胰岛素等电点为6.8,通过用甘氨酸替代胰岛素A链第21位的门冬氨酸,并在B链羧基末端增加两个精氨酸,用pH 为4的缓冲液,是无色澄明的溶液,注射到皮下( pH 7.4)形成细小的微沉淀物[6],然后缓慢地分解为二聚体和单体被吸收。

作用时间长,峰浓度低,六聚体的稳定性增加,持续时间长达24 h。

地特胰岛素是诺和诺德公司研发生产的中性、可溶性长效胰岛素,其在第B29位的赖氨酸连接了一个C14脂肪酸,替代B30 位的苏氨酸。

在皮下注射部位,脂肪酸侧链与组织间隙的白蛋白结合[7]。

分子以六聚体形式存在,结合得更牢固,使胰岛素的吸收时间延长。

其延缓作用的机制是与循环中白蛋白可逆结合,与白蛋白结合,进一步延长作用时间。

作用持续时间大约14 h,当使用较高剂量时,接近24h。

该类药物与中效胰岛素相比可持续释放,发挥长效作用。

1.4 预混胰岛素此类药物是短效或速效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂,使用时需要先混匀再注射。

其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰,与餐后血糖峰的同步性大大改善,有效降低餐后血糖的漂移,速效胰岛素降低餐后血糖后,血药浓度迅速下降,减少下餐前的低血糖。

精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充,有效降低空腹血糖,其餐前注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。

该类药物既能利用短效或速效胰岛素解决餐后高血糖,又有中效胰岛素延长血糖控制时间[8]。

低血糖发生率更低,注射方式更灵活,越来越得到患者的青睐。

表1 各种胰岛素的药动学特点2 胰岛素的给药途径注射给药是最早应用并最长应用的给药方式,其中以皮下注射为最经典的方式[9]。

临床为了进一步提高患者用药的疗效及依从性,对胰岛素的给药途径进行深入研究,现阶段,口服给药、吸入给药、腹腔给药、黏膜给药、超声给药、直肠给药等是最新研究中提到的给药方式,均具备一定疗效。

2.1 注射给药目前胰岛素注射给药一般采取3 种方式:皮下注射、静脉输注、胰岛素泵[10]。

2.1.1 皮下注射给药皮下注射给药一般适用于中效胰岛素,在强化治疗时也用于短效胰岛素。

皮下注射给药吸收快慢与注射部位和局部血流有关,安静状态下,吸收最快的部位是腹壁,上臂次之,大腿和臀部最慢。

胰岛素吸收还与剂量浓度和运动有关,剂量越大、浓度越高,吸收越慢,并且运动也会使吸收率增加。

2.1.2 静脉输注主要适用于急重型糖尿病合并酮症酸中毒,糖尿病非酮症高渗性昏迷患者,其次是严重外伤、感染及外科手术前、中、后不能进食或血糖控制不理想,不能进行手术的糖尿病患者,选用小剂量速效胰岛素静脉输注。

胰岛素(短效)静脉输注给药后即刻发挥作用,持续时间短,半衰期4~5 min,故临床主张小剂量持续静脉滴注。

2.1.3 胰岛素泵(CSII)胰岛素泵给药更多是用于糖尿病的强化治疗中。

鉴于胰岛素泵给药可模拟生理胰岛素的分泌过程,而且胰岛素的输入量能够随时根据患者的血糖变化值进行调整,且输注过程中输注的部位准确,血糖控制效果更为平稳。

给药的泵有置入泵和体外泵,一般常外出者选择置入泵更为方便。

总的而言,胰岛素泵给药方式较灵活,操作方便,适用人群广泛。

2.2 非注射给药吸入给药主要指利用专门的器械雾化胰岛素,再通过吸入达到肺部,该方式主要优势表现在:肺泡的毛细血管其血液循环较好,上皮细胞具有较高通透性,且出现肝脏首过效应可能性低,胰岛素吸入肺部能够迅速进入血循环,并迅速起效。

赵维纲等研究指出[11],胰岛素雾化吸入给药,血药浓度到达峰值的时间较皮下注射给药快,起效也就更快。

吸入给药安全有效,操作也便捷,目前,被越来越多患者接受。

经口给药是临床治疗中相当常用的方式,方便、副作用率低,患者使用的依从性为最高。

胰岛素经口给药后,药物在肠道中易被胃酸及各种酶分解,可能降低疗效[12]。

胰岛素较大的分子质量无法很好地穿透胃肠道的上皮细胞,吸收较差。

当前,口服胰岛素药物的制备中大量采用了复乳、脂质体以及微球技术,使得胰岛素口服效果的稳定有所提升。

腹腔给药方式是比较新颖的胰岛素给药方式,主要通过皮下腹膜入口装置给药。

一些关于动物实验的研究表明,腹腔给药药物是经由肝门静脉入肝,使得肝脏胰岛素浓度比外周循环的浓度高,这相对更符合人体胰岛素分泌过程。

3 胰岛素的临床应用3.1 治疗的适应症(1)Ⅰ型糖尿病患者需终身胰岛素替代以维持患者生命和生活;(2)口服降糖药的Ⅱ型糖尿病病人,且长期口服降糖药物,血糖仍控制不佳者;(3)糖尿病急性代谢紊乱(如酮症酸中毒、非酮症高渗透性昏迷和乳酸性酸中毒);(4)糖尿病病人合并重症感染和慢性并发症;(5)妊娠糖期糖尿病患者,如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时,需用胰岛素治疗,禁用口服降糖药;(6)糖尿病病人合并任何原因的慢性肝、肾功能不全者,及其它原因(如对口服药物过敏)不能接受口服降糖药治疗者;(7)Ⅱ型糖尿病患者合并肺结核、肿瘤等消耗性疾病;(8)营养不良相关糖尿病,各种继发性糖尿病,尤其是垂体性来源的肿瘤,胰腺疾病,β 细胞功能缺陷致病者;(9)新诊断的糖尿病,病人空腹血糖超过10.0 mmol/L 时;(10)临床上类似糖尿病但血液中出现胰岛细胞抗体或者抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性,使用胰岛素治疗。

3.2 胰岛素治疗方案胰岛素的临床治疗方案通常可包括:(1)餐时速效胰岛素,餐前应用速效胰岛素能够很好的控制餐后高血糖。

与基础胰岛素相比,餐时胰岛素需要更频繁的注射和血糖监测,空腹血糖控制不佳。

(2)每日1 次长效(基础)胰岛素初使用胰岛素治疗患者,可以在现有口服药物治疗的基础上增加长效基础胰岛素治疗,基础胰岛素需要每日注射1 次,对于夜间和清晨血糖升高的患者作用好,其缺点就是不能很好控制餐后高血糖。

另外,因为基础胰岛素剂量调整的灵活性较低,因此需要患者严格的遵守饮食方案。

(3)每日1 次或2 次预混胰岛素,预混胰岛素可以每日1 次主餐前注射,或每日2 次,第2 针在早餐前注射,预混胰岛素可控制餐后血糖,同时控制两餐之间的血糖,然而,每日2 次的注射方案控制午餐后高血糖的能力较差。

(4)基础一餐时胰岛素疗法,其包含长效胰岛素和餐时速效胰岛素,能够提供最接近机体生理性的胰岛素分泌模式,与其他治疗方案相比,它能够提供良好的血糖控制,并且饮食的灵活性更高一些,其主要的缺点是注射次数多,并且低血糖的风险高。

4 不良反应临床研究提示,胰岛素治疗糖尿病最主要的不良反应有增加体质量、低血糖两种,用药过敏或注射部位出现脂肪萎缩情况极少[13-15]。

出现低血糖的原因有,剂量太大、配制混合胰岛素比例不当、使用预混制剂前没有充分摇匀、用药后未进食、增加了运动量或者同时应用其他制剂等。

一般大部分的不良反应患者没有自觉症状,可自行消失或者经过对症处理后消退,严重者及时送医。

5 小结糖尿病作为由于胰岛素分泌相对或绝对不足而引起的一种慢性代谢性疾病,目前已经给各国公共卫生服务带来沉重负担,WHO提供的数字显示,糖尿病发达国家的发病率为5%~ 10%,我国的发病率为3%。

在发达国家,糖尿病已经成为位于肿瘤、心血管疾病之后的第三大威胁人类健康的疾病;而在我国糖尿病的患病率呈现逐年上升趋势,成为严重的社会公共卫生问题[16]。

糖尿病的治疗近年来取得很大进展,胰岛素类似物及其他剂型的胰岛素是目前的研究方向[17]。

预计未来将会有更多的新制剂和新工具出现,使糖尿病患者使用更方便,能更好地控制血糖,并减少并发症的发生。

随着临床医学及生物技术的不断发展,胰岛素治疗糖尿病的疗效及给药途径具有更广阔的应用前景,值得进一步深入研究。

参考文献[1] 吴旭,连小珂.胰岛素及其类似物初始治疗2型糖尿病的临床应用现状[J].临床军医杂志,2009,37(1):127-131.[2] 张春云,蔡永明,张骏,等.胰岛素及其类似物的研究进展[J].药物评价研究,2010,33(6)436-447.[3] 肖琴,谭晴心.胰岛素类似物与重组人短效胰岛素持续皮下注射治疗合并感染的2 型糖尿病的疗效比较[J].中国医师杂志,2010, 12( 2) : 279 - 281.[4] Steiner S,Pfützner A,Wilson BR,et al. Technesphere /Insulin-proofof concept study with a new insulin formulation for pulmonary deliver [J]. Exp Clin Endecrinol Diabetes,2002, 110( 1) : 17 - 21.[5] 韩旭亮,石俊峰,龙丽辉,等.胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展[J].西北药学杂志,2012,27(3):277-279.[6] 曾冰梅,吴刚强,曾旭.甘精胰岛素联合那格列奈治疗2 型糖尿病磺脲类药物继发性失效的疗效观察[J].中国医师杂志,2012,14( 5) : 706 -708.[7] 朱惠平.甘精胰岛素治疗2 型糖尿病的临床观察[J].中国医师杂志,2008,10( 2) : 256 - 257.[8] 王波. 正确认识胰岛素[J]. 糖尿病之友, 2009, 7: 44.[9] 张春云,蔡永明,张骏,等.胰岛素及其类似物的研究进展[J].药物评价研究,2010,33(6)436-447.[10] 易卫军, 朱旅云, 罗云章, 等. 胰岛素泵的研究和进展[J]. 医疗卫生装备, 2004, 25 (7): 29-31.[11] 邵珠林,徐向进,陈频.胰高血糖素样肽-1诱导干细胞定向分化[J].国际内分泌代谢杂志2012,32(5): 314-317.[12] 丁丽,张锦,张绍维,等.胰高血糖素样肽1(9-36)对人脐静脉内皮细胞内皮型一氧化氮合酶的影响[J].中华医学杂志,2012,92(42):3008-3011. [13] 田冰,郗光霞.胰高血糖素样肽-1与糖尿病心肌病变[J].国际内分泌代谢杂志,2011,31(4): 261-263.[14] 吕婷婷,周理兰,韩萍.胰高血糖素样肽-1及其类似物对血管内皮保护作用的研究进展[J].临床误诊治,2011,24(12): 94-96.[15] 赵春芝,李兴.胰高血糖素样肽-1及其类似物的降糖机制[J].国际内分泌代谢杂志,2009,29( z1): 1-4.[16] Bensellam M,Laybutt DR, Jonas JC. The molecular mechanisms ofpancreatic β-cell glucotoxicity: recent findings and future re- search directions[J]. Mol Cell Endocrinol, 2012, 364( 1-2) : 1 - 27.[17] Franc S,Daoudi A,Mounier S,et al. Telemedicine and diabetes:achievements and prospects[J]. Diabetes Metab,2011,37( 6) : 463.。

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