药物性肝损伤(教学及宣教)

药物性肝损伤 临床表现
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于 17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
诊断依据
药物性肝病诊断是排除性诊断。参考新英格兰杂志（N EnglJ Med，2006;354:731-739）文献，可按照右图所示流程进行诊断。
目前临床上参考的诊断标准有日本“药物与肝”研究会诊断标准1978 、1988年，Danan提出了“药物性肝损伤欧洲共识会诊断标准”、1993年国际共识会通过改良的Danan方案 、1997年，Maria方案、2003年DDW-Japan日本肝病学会方案等。这些诊断标准所列的参考指标包括服药至肝损出现的时间规律性、停药后肝脏生化指标迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝损伤、再次用药后，迅速激发肝损伤，ALT至少升高至正常范围上限的2倍以上。临床上对药物性肝病诊断的基本条件包括有药物暴露史和相适应的潜伏期（通常1-4周）、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤、停药后，肝功能指标应有所改善；参考条件包括有肝外系统表现、嗜酸性粒细胞增多(大于6%)、相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及 (或)淋巴细胞转化试验等免疫学检查阳性、有药物性肝病的组织学改变、偶尔因再次给药，迅速激发肝病复发。
药物性肝病诊断的结论用非常可能、很可能、可能、不象、无关等表述，而没有确诊的诊断。
药物性肝损伤 治疗
治疗原则包括立即停用有关或可疑药物（治疗关键）、促进致肝损药物清除和应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功能衰竭。
⑴立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复。
②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。
⑸肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
① 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：
药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。
影像学检查
肝活体组织检查，可分为肝炎样改变、融合坏死、胆汁淤积、脂肪变性、肉芽肿(非干酪性)、血管病变、新生物(良恶性肿瘤)和其他相关病变如毛玻璃样变性、色素沉着，可见到各种急慢性肝损害类型，如见到病灶呈带状分布，门管区炎症伴大量嗜酸性粒细胞浸润及淤胆、肝细胞脂肪变性，则有助于药物性肝病的诊断。
药物性肝损伤 诊断与鉴别诊断
药物性肝损伤 辅助检查
实验室检查
1.急性药物性肝病：血清转氨酶(ALT、AST)明显增高，凝血酶原时间延长及ICG滞留，严重者可呈肝衰竭表现。
2.慢性药物性肝病：血清转氨酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间、磺溴酞钠(BSP)和ICG异常、血清IgG、IgM增加，自身抗体和抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体(抗人球蛋白试验)可呈阳性，并可找到LE细胞。
⑵支持治疗：
①注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。
②补充足量热量、足量的蛋白质、多种维生素如维生素C、E、B等以利肝细胞修复和再生。
⑶解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施消除胃肠残留的药物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；解毒剂的应用:包括非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA 、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二 酸、巯乙胺、依地酸钙钠等。
药物性肝损伤
疾病概述
在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
⑷抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保肝药物治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、水飞蓟素类、抗自由基损伤为主的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱 、促进肝细胞代谢：腺苷蛋氨酸、葡醛内酯、复合辅酶、门冬氨酸钾镁、促进肝细胞修复、再生的促肝细胞生长因子、促进胆红素及胆汁酸代谢的腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸等。一些中药制剂如护肝宁、护肝片、双环醇、、五酯胶囊等也可选择。症状严重者、重度黄疸在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药。
根据临床类型不同，慢性药物性肝病可以有慢性活动性肝炎或脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病等表现，如为血管病变[包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)]、非肝硬化性门脉高压（特发性门脉高压），临床上主要为门脉高压的表现。如出现腹水、肝脏肿大、腹部膨隆及黄疸等， VOD患者可出现肝衰竭，表现为血清胆红素迅速升高、体重明显增加，示V0D病情严重，病死率近100%。