药源性肝损害

药源性肝损害(一)蔡晧东(北京地坛医院北京100011)近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。

本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。

1 药源性肝损害的流行病学1.1 发生状况及变迁药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。

而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。

药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。

在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。

由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。

据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。

1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。

1.2 病因学的变迁60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。

表1 . 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率（%）抗生素34.5抗肿瘤药14.9抗结核药12.4心血管药9.85镇静及抗精神病药9.19激素类药7.83消化系统药 2.87影响代谢药 2.12其他 6.34近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。

据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。

其次是中草药引起的肝损害。

表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比药物分类例数%抗结核药141 33.7中草药99 23.7解热镇痛药45 10.8抗肿瘤药39 9.3抗霉菌药28 6.7抗生素23 5.5心血管药12 2.9消化系统药9 2.2激素类药7 1.7抗病毒药 5 1.2其他10 2.4总计418 100过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。

但近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。

这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。

目前多数文献报道中，中草药引起的肝损害可占到整个药源性肝损害的23%～33%。

我们统计了我院1984～1998年共收治药源性肝损害328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6％。

我们曾统计1983～1998年国内杂志上公开发表的病例报告、北京药品不良反应监察中心1992～1998年收到的病例报告和我院1983～1998年收治的病例，根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类，其中治疗骨关节病、肾脏疾病、皮肤科疾病的中草药最易引起肝损害(见表3)。

表3. 根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类分类例数(%) 分类例数(%)治疗骨关节病类中药115(33.4) 治疗呼吸系统疾病类中药7(2.0)治疗肾脏疾病类中药89(25.9) 治疗胃肠疾病类中药7(2.0)治疗皮肤科疾病类中药70(20.3) 治疗肝胆疾病类中药6(1.7)治疗甲状腺疾病类中药25(7.3) 治疗妇科疾病类中药4(1.2)治疗儿科疾病类中药16(4.7) 其他中药10(2.9)2药源性肝损害的发生机制2.1 药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要代谢场所。

这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。

肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称：反应性代谢物），为增毒作用（toxication），并使肝脏首先受损。

药物所致的肝病，就是可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。

2.1.1 药物在肝内的生物转化药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏损害。

药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。

非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。

由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。

有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。

由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。

2.1.2 药物在肝脏的代谢途径药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。

第一阶段被称为“Ⅰ相反应”（phase Ⅰreaction）。

是通过生物转化(或称：生物激活)的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。

该水溶性化合物即为Ⅱ相反应药酶作用的合适底物。

第二阶段被称为“Ⅱ相反应”（phase Ⅱreaction）。

是使第Ⅰ相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。

药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。

在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。

2.1.3 药物代谢酶系统药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称：药酶系统）催化下进行。

药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，MFO）系统。

该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能成分；②辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶；③辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用。

上述三种成分总称为P450系统（P450s）。

氧化型P450能与药物结合，形成氧化型P450-药物复合物，该复合物在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的还原作用下，可形成还原型P450-药物复合物，后者与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成水，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型，重新参与Ⅰ相反应。

由于P450s的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。

一些药物和食物可诱导或抑制P450s使其药效增强或减弱，如苯巴比妥和利福平可诱导P450。

年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450s的作用。

2.1.4 反应性代谢物及其致肝损害作用有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。

亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。

其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。

环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶(GSH-S)催化下与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。

当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：①钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+transport system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。

②DNA突变：细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。

例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。

③新抗原生成：亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。

自由基（free radical）：是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。

自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。

例如：脂质过氧化可引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍；氨基酸氧化可引起GSH耗竭；核酸氧化可引起DNA突变；糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。

2.1.5 药源性肝损害的免疫机制一些药物的肝损害仅发生在少数的服药人群中，被认为是机体的特异性反应。

现知道与免疫机制有关。

药物代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体(如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆性结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，并致敏机体，发生免疫性肝损害。

免疫介导性肝损害的典型例子是氟烷类麻醉剂。

氟烷在肝药酶的作用下产生的代谢物是三氟乙酰氯化物(CF3COC1)。

后者与肝细胞内质网中含赖氨酸残基的ε-氨基多肽结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。

从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞损伤。

2.1.6 药物性胆汁淤积肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。

胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。

药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。

肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。

肝细胞水平胆汁形成的过程包括：①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷酯等有机物质从肝窦进入肝细胞；②以上物质在肝细胞内转动；③胆汁通过毛细胆管排出。

这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆。

胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体(transporter)、肝窦Na+-K+-ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。

某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。

如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现于单纯瘀胆(毛胆管性)；氯丙嗪引起的淤胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na+-K+-ATP酶和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症(肝毛胆管性)。

常见的引起胆汁淤积的药物有：雌激素、类固醇17a取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。