浅谈药源性肝损害

浅谈药源性肝损害

药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。使用药物进行治疗时，在正常剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应称为药品不良反应。几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。其中药源性肝损害位列其首。

1药源性肝损害的定义

由药物及其代谢产物引起的肝脏损害，导致肝脏发生不同程度的器质性和/或功能性损害。它可发生于以往没有肝病史的健康人，也可以发生在原来就有严重疾病的患者。

肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均系在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱疏基和脱羧基、排出等代谢过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物，经肝内代谢，再由胆道系统中排泄。这使肝脏与药物有着十分密切的关系，也决定了肝脏易受到药物损害。

2药源性肝损害的发病机理

①药物直接毒害肝细胞。通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白质共价结合，致使肝细胞坏死；②干扰肝胆红质代谢的某一环节；③药物通过免疫复合体。产生变态反应性病变；④抑制肝细胞对蛋白质的合成；⑤药酶被诱导。加速药物本身的代谢，舵速其本身及其它药物的代谢作用；⑥因特定的年龄，发育情况，机体特异性招致药物肝损的反应。也有的学者认为主要是三大因素：一是肝脏的微粒体内混合功能氧化酶(细胞色索P )可使药物的药物作用降低或缩短，但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时。产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产生；二是患者的性别、年龄、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因索。

3药源性肝损害的发病特点

①在正常剂量时不一定引起肝损，超剂量时发生；②单独用药＋正常剂量时不发生，两种或两种以上药物合用时容易发生，甚至后果严重；③近年中草

药或中成药引起肝损害报告增加，甚至可导致死亡。④影响范围广泛（肝细胞，胆管，胆小管，血管内皮细胞，储脂Ito细胞）⑤临床表现和病理复杂。

4药源性肝损害的临床表现

药源性肝病的II缶床表现：大多数病例在发病初期有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔痒感等现象，也有的发热、关节痛、皮疹等过敏反应症状。它又可分为肝细胞型。即乏力、恶心等症状。生化方面SGlrr高值，碱性磷酸酶值增高，絮状试验阳性。淤胆型，出现黄疽、瘙痒、腹痛等，类似肝外胆道阻塞征象。生化方面有轻度升高，少数出现阳性絮状反应。胆固醇值一般均有增高。如同时伴有门脉类症时，碱性磷酸酶值可超愈正常值4倍以上。混合型即兼有上述两种类型的临床和生化方面的表现。

5药源性肝损害临床分类

5.1 胆汁郁滞型

以肝细胞管、微胆管内胆栓为代表的胆汁郁滞症为主。也可有一些肝细胞损害和细胞浸润。

5.2 肝炎型

与病毒性肝炎的肝组织病理变化相似，见有肝细胞坏死、变性、桔否氏细胞增殖和细胞浸润等多种变化。

5.3 混合型

兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。

5.4 非特异反应性肝炎

主要是细胞浸润、几乎不见肝

细胞的变性。坏死和枯否细胞增殖。

5.5细胆管炎型

见细胆管的变化及其所在部位的叶间细胞反应。

5.6 肝细胞损害型

主要是肝细胞的变性和脂肪变等，无叶间细胞浸润。

6易造成肝损害的药物

国内有的学者指出，常见易致肝损害的药物达11类200多种。这11类药物是：抗生素与磺胺类；解热镇痛药与抗风湿药、抗结核药与抗麻风药；安定药与

抗癫痫药；抗寄生虫病用药；抗癌药与免疫抑制剂；激素与内分泌病用药；心血管病用药；麻醉药；金属药物；中药及其它由于尚未建立全面、完整的药物不良反应登记制度，还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下：

6.1抗生素药物

青霉素、红霉素、先锋霉素、头孢类药、氯霉素、林古霉素、利福平、磺胺类、二性霉毒B、灰黄霉素、都可能诱发过敏反应。四环素则可造成肝脏毒性过敏反应。它们可引起胆汁郁滞型或肝炎型或混合型的肝损害。有的药物甚至可诱发三种不同病型的任何一种，还有一些新、特药还有待从药理学角度深入论证和临床实践。下面分别介绍几种代表性药物：

红霉素：肝损害常在服药后l0—l4天发生。发生率达2—4％。主要是胆汁淤滞，亦有肝细胞损害。

四环素：偶见致坏死性脂肪肝，故孕妇，肝功能不良者忌用。对肾功能减退的患者，由于四环素半衰期显著延长，药物在体内大量积聚，也易引起肝损害。氯霉素：偶见肝细胞性黄疸。

黄胺类：可引起黄疸，对肝脏的损害是药物的直接毒性作用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。此种现象在应用氨苯磺胺时较多。

利福平：肝功能异常，常在服药后的2-137天中出现。若与异烟肼合用，愈加剧对肝脏的损害。

异烟肼：0．1—1％的黄疸发生率，转氨酸升高者达10一20％。停药后能恢复。损害属肝细胞性。

6.2解热镇痛药

水杨酸钠、扑热息痛、氨基匹林、氟灭酸、甲灭酸、炎痛静、羟基保泰松、保泰松、消炎痛、布洛芬均可引起过敏反应，造成胆汁郁滞型或肝炎型病型、阿斯匹林、非那西汀若过量给药。则可造成肝炎型病型。代表药物是：保泰松：黄疸发生率有的统计为1％，也有的统计为0．5％。

扑热息痛：美国报道2例服药后死于肝功衰竭。国内报道，血液浓度超逾300ug／ml，能严重损害肝脏。若与乙醇同时应用对肝脏的毒素更为严重。

阿斯匹林：致肝肿大，黄疸，转氨酶增高，大都与剂量有关。

氟灭酸：小于1％的黄疸发生率，但有致肝坏死的危险用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。

6.3循环系药物

甲基多巴、心得平、利尿酸易引起过敏反应；安妥明易使转氨酶异常。可造成肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。

6.4神经系统药物。硝基安定、苯系因钠、三甲双酮、吐来抗、氯丙嗪。安定、三氟比拉嗪、奋乃静、利眠宁、安坦、泰尔登、甲派氯丙嗪、可因过敏反应而导致肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。苯巴比妥可因酶诱导造成肝损害。比如：氯丙嗪：患者中1％发生淤疸型黄疸。10％首次服用后发生黄疸患者的潜伏期1—4周，个别患者停药后仍

长期不愈。

6.5毒性中药

如：黄药子、黄丹、川楝、槲寄生、鱼胆、白毒伞簟、白丹参、农吉利、及已、五色梅、艾叶、丁香、苏铁、土莉芥、大风子、大白顶草、千里光、天花粉、冬青叶、肉豆蔻、白溶容、合欢皮、麦角、苍耳子生服、芸香、麝香、喜树等多种，其中多于提出有毒部分，因此临床运用时必须注意中医文献所注明的剂量和煎制方法。

6.6内分泌药物

如：优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素，醋酸考的松；抗结核药物异烟肼，对氨基水扬酸、都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。

7药源性肝损害的治疗

7.1 治疗原则

①立即停用有关药物和可疑药物②促进药物清除，应用解毒剂③抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂④免疫抑制剂治疗：强的松⑤预防和治疗肝功能衰竭。

8药源性肝损害的医疗对策

任何药物都会导致肝损害，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性；其次肝脏处理药物的能力有限，必须严格把握用药指征和剂量；另外药物性肝损伤的临床表现多样复杂；还应该详细询问病史，不放过任何药物或化学