浅谈药源性肝损害
药源性肝损害的临床特点及转归再探析
管康 复 医学 杂 志 ，０５，４ ３ ２ ８—２ ０ ２ ０ １ （ ）：０ １．
育 ， ０ ，４ ：６ — ６． ２ ４ （ ）１２ １４ ０
收稿 日期 ：０ ０— １— ２ ２ １ ０ ０
哈尔滨医药 ２ １ ００年第 ３ ０卷第 １ 期
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３ ・ ７
药 源 性肝 损 害 的临 床 特 点 及转 归 再探 析
周 靖
（ 津市第 四中心 医院 ， 天 天津 ３ ０ ４ ） ０ １ ２
摘要 目的 回顾性分析药源性肝 损害病例 的临床特 点及病情转归 。方法 选择 自２ ０ ０ ６年 ６月 一 ０ ９年 ６月确诊 为 ２０ 药源性肝损害的住 院患者 ８ ３例 ， 其中男性 ３ ， ３例 女性 ５ ０例 ， 录病例资 料 ， 记 分析年龄 、 性别 、 床主要 症状 及体征 和治疗后 临 病情转归 。结果 经治疗后 ８ ３例患者 中治愈 ｌ ９例， 好转 ５ ６例， 未愈 ６例 ， 死亡 ２例 。结论 药源性肝损 害患 者女性较 多于 男性 ， 临床主要症状 以乏力 、 厌食多见 ， 无特 异性 ， 主要体征 以皮肤黄疸 多见 ， 经治疗后愈合 良好 。 关键词 药源性 ； 肝损 害 ； 临床特点 ； 归 转 ［ 中图分类号 】 Ｒ ７ ． ５５ ３ ［ 文献标识 码】 Ｂ 学科分类代 码 ： ３０ ２ ９ ２ ．４ ９
１ 对 象 和 方 法 ［ ］ 陈成伟． １ 药物与中毒性肝病 ［ ． 海 ： Ｍ］ 上 上海科学技术 出版社 ，
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。
药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。
因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。
有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。
因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。
二、实验室检查。
实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。
在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。
此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。
三、影像学检查。
对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。
常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。
四、病理学检查。
在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。
通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。
综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。
在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。
只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。
因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。
药物性肝损害临床探讨
药物性肝损害临床探讨【摘要】目的探讨药物性肝损害，促进医生合理用药。
方法分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的临床资料并结合DILI的相关研究成果。
结果及结论合理用药是预防DILI的关键，及时诊断并停用关联药物，慎用选用疗效肯定，不良反应轻微且价廉的药物治疗。
【关键词】药物;肝脏损害;合理用药药物性肝损害（DILI）是一种严重的药源性疾病，约占药物不良反应病例的10%~15%［1］。
为提高医疗质量，促进医生合理用药，笔者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的临床资料，并结合DILI的相关研究成果，探讨DILI的相关临床问题。
1 药物性肝损害的发病机制1.1 某些药物损害肝细胞亚微结构，致肝脂肪变性和肝细胞坏死。
1.2 某些药物的代谢产物与肝细胞的大分子结合，造成肝坏死。
1.3 某些药物可在分子水平上干扰肝细胞的代谢，致肝内淤胆、脂肪变性。
1.4 某些药物及其代谢产物可作半抗原与肝特异蛋白合成抗原，使机体产生抗体，引起过敏、免疫反应，造成肝细胞损害，若大量复合物在肝内沉着，致重症肝炎。
1.5 某些药物增强血凝，降低肝血量或损伤小血管内皮细胞致肝脏缺血、缺氧，致肝细胞坏死。
1.6 某些药物可加重患者原有的潜在疾病，可能加重慢性活动性肝炎的肝细胞坏死。
2 药物性肝损害的表现及诊断2.1 临床表现DILI以乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻最为常见，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，所有病例均有肝功能异常。
2.2 临床诊断根据服药史、临床症状体征、血象、肝功能、血清学标志以及停药后的治疗效果作出综合判断。
3 药物性肝损害的预防3.1 DILI关键在预防，患者在药物治疗期间，特别用新药治疗时，要注意监测各种不良反应，定期测定血、大小便常规，肝及肾功能；对既往过敏体质或有药物过敏史、新生儿、老年人、营养障碍或免疫功能低下、肝及肾脏疾病患者，应特别注意并慎重选择药物、剂量、用药时间；患者一旦出现肝损害症状体征或肝功能异常，应详细询问病史及药物史，立即终止关联药物的治疗；对有DILI 史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
特异质药源性肝损伤
特异质性肝损伤药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。
药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。
直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。
特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。
近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。
可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。
全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。
临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。
但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。
因此，GWAS必须依赖于对DILI 机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。
2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。
但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。
药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。
细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。
3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。
甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。
1.1先天性免疫1.2适应性免疫1.2.1.1半抗体原假说1.2.1.2危险信号假说1.2.1.3P-i假说，参与细胞内4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷酸化。
药源性疾病(待续)——药源性肝损害
２ 药 源性 疾 病 的 分 类
按药物不 良反应 ，可将药 源性 疾病 分为 Ａ型 、Ｂ型 两
类” 。Ａ型为药物的药理作用增 强和持续所 致 ，是由于个 体对药物的 吸收 、分布 、生物转化 及排 泄等方面 的差异 ， 导致在体内的药量异常升高 ，引起 有关 组织器官损伤Ｉ。Ａ Ｉ 型的特点是有剂 量依赖 性和可预测性 ，其 发生率高 ．但病 死率低 。Ｂ型的表现 则与正 常药 理作用无关 ，常规 的毒理
岭 、丙硫氧嘧啶等多引起慢性肝炎型损 害。 ３２ ３ 脂肪 变性 肝细胞 内蓄积大 泡性 或小泡 性 中性脂 肪 ．前者使细胞核 推 向一侧 ，后者 系弥漫性 小脂防滴 ．细 胞核仍居细胞中心部 ，常 由乙醇 、四环索等药物引起 。 ３２ ４ 胆 汁淤滞 物所 致 ３２ ５ 肉芽肿 ． 药物引起过敏反 应．使肝内嗜酸粒细胞增 肝小叶内胆什嫩滞 ，毛细胆管扩张 ，胆 栓形成 。此型 多由氯霉索 、氯丙 嗪 、利福平 及类固酵类药
３ 药 源性 肝 损 害
３ １ 药物引起肝 损害的发病机制 ． 肝脏是 人体 进行解 毒及药物转 化的主要器官 ，最易受 药物或毒物损害 而致病 。 国外报道 ，药源性 肝损害 的发生 率约 占药源性疾病的 １％。按发病机制分类可分 为可预测 ０ 性 的药物直 接或 间接对肝造 成损害 （ Ａ型 ）及不可预测 属 性 的药物特异性代谢或 人体 特异性体质异常所 致的肝损害 （ Ｂ型 】 属 两大类 ，前者与用药剂量有关 ，后者与 用药剂量
物代谢 物的肝毒性有关 ，多 因解热 镇痛药 （ 醋氨酚 、布洛
芬 、吲哚美辛等 ） 所致 ．青 霉紊类也可致肝细胞坏死。
３２ ２ 肝 曼型 与病毒性肝炎的肝组织病理变化相似 ，可
见肝细胞坏死 、变性 ，枯否细胞增殖 和炎性 细胞浸润等多
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
药源性肝肾损害的鉴别与处理.pptx
其它原因（一）
肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查， 包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由 于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检 过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品 有无药物滥用史 近期旅游史 自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检
急性损害：指肝功能异常期 <3个月 慢性损害：指肝功能异常期 >3个月 爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑 病和严重凝血机制障碍
药物性肝损害严重性分析
出现下列情况提示损害严重性
伴有黄疸的肝细胞性损害
伴有凝血功能改变
– 凝血酶原时间（PT）<50% – 凝血因子Ⅴ（前加速因子）<50%
出现肝性脑病早期症状时，例如扑翼样震颤症出现
其它原因（二）
胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞 性疾病，故应进行肝胆超声检查
应进行病毒性标记物检查
应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑 肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原 发性胆汁性肝硬化
药物性肝损害处理
停用非治疗必需的所用药物 至少每用一次复查异常指标 寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理 不得再使用引起损害疑似药物 告知患者
此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在
心衰改善时则肝功能同步改善
低血压或左心衰
由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织 处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及 于48-72小时后出现高胆红素血症 鉴别
– 肝功异常前24-48小时，出现低血压 – 迅速变化转氨酶值 – 可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高 – CPK升高 – 无肝肿大或肝颈返流体症
黄仲义简历
1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学 院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中 心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医 院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教 授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研 讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物 治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编， 《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用 药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院 药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单 剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理 应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊 津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与 《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一 书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。 《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。
药物性肝损伤最新诊断标准
药物性肝损伤最新诊断标准药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其他外源性化合物引起的肝损伤，其临床表现包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤、胆汁淤积以及肝脏病理学改变。
药物性肝损伤的诊断一直是临床工作中的难点，因为其病理生理机制复杂，临床表现多样，诊断标准也一直在不断更新和完善。
近年来，药物性肝损伤的诊断标准得到了不断的改进和完善。
目前最新的诊断标准主要包括以下几个方面：一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤等。
在诊断时，需要综合分析患者的临床症状和体征，如肝功能指标、黄疸程度、肝脏病理学改变等，以确定是否存在药物性肝损伤的可能性。
二、排除其他原因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的原因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、胆道阻塞等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他原因引起的肝损伤，从而确定药物性肝损伤的诊断。
三、药物暴露史。
患者是否在服用药物后出现肝损伤的临床表现，需要详细询问患者的药物暴露史。
包括药物的种类、剂量、使用时间、停药后的反应等，这些信息对于确定药物性肝损伤的诊断非常重要。
四、肝脏生物标志物。
肝脏生物标志物在药物性肝损伤的诊断中起着重要作用。
包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil等指标的变化，可以帮助医生判断患者是否存在肝损伤，并且评估损伤的程度。
五、肝脏组织病理学改变。
肝脏组织病理学改变是诊断药物性肝损伤的金标准之一。
通过肝脏穿刺活检，可以观察到肝细胞损伤、炎症细胞浸润、胆汁淤积等病理学改变，从而确定药物性肝损伤的诊断。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合分析患者的临床表现、排除其他原因、药物暴露史、肝脏生物标志物和肝脏组织病理学改变等多个方面的信息，以确定诊断的准确性。
随着诊断技术的不断进步和诊断标准的不断完善，相信在未来药物性肝损伤的诊断将会更加准确和规范。
药物性肝损ppt课件
药物性肝损伤的临床表现
全身表现 有关药物
过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素
肝功衰竭治疗：去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移 植、肝移植和活体部分肝移植
易善复
脂溶性药物
第一相反应（氧化）
抑制P450 含量及活性
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
药物性胆汁淤积的机制
胆盐形成不溶性复合外物， 细胞骨架、毛细胆管受损 肝细胞对胆盐的摄取和排泄障碍 钠离子依赖的胆流形成减少 膜流动性下降 微丝肌动蛋白聚合 滑面内质网肥大活性下降 单羟胆汁酸（石胆酸）和双羟胆汁酸形成增多,三 羟胆汁酸形成减少， 小胆管炎症水肿，羽毛样变性，胆汁浓缩，胆流 减少，胆栓形成
治疗
立即停药，解毒护肝，肝衰竭者可用激素
药物性肝损伤的诊断与治疗
立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝
功衰竭处理
促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换 解毒剂
非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾
体类激素、易善复（多烯磷脂酰胆碱） 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠
可以导致药物性肝病
草药同样可以导致严重
的药物性肝病
病因及发病机理
203例药物性肝损害的相关药物
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药源性疾病名词解释
药源性疾病名词解释药源性疾病是指由于服用药物引起的疾病或症状。
以下是常见的药源性疾病及其解释：1. 肝毒性：指某些药物对肝脏产生损害导致的疾病。
肝毒性药物包括一些非甾体抗炎药、乙醇、抗生素等。
肝毒性药物在体内代谢时会释放出有害的代谢产物，损害肝细胞功能，从而导致肝炎、肝坏死等疾病。
2. 肾毒性：指某些药物对肾脏产生损害导致的疾病。
肾毒性药物主要包括某些抗生素、抗癌药物、非甾体抗炎药等。
这些药物可以导致肾小管损伤，降低肾脏功能，引发肾炎、肾衰竭等疾病。
3. 心血管不良反应：指某些药物引起的对心血管系统的不良反应。
常见的心血管不良反应有心律失常、心绞痛、低血压等。
这些药物可能会影响心脏的收缩力或节律，导致心脏功能异常，引起不良反应。
4. 中毒性肺病：指某些药物引起的对肺部的中毒反应。
这些药物可能引起肺部炎症、纤维化等病变，导致呼吸困难、咳嗽、呼吸性疾病等。
常见的中毒性肺病药物包括抗生素、化疗药物等。
5. 过敏反应：指某些药物引起的过敏反应。
过敏反应可以表现为皮肤瘙痒、红疹、荨麻疹等皮肤症状，也可以引起呼吸系统过敏反应，如喉头水肿、呼吸困难等。
常见的引起过敏反应的药物有青霉素类药物、磺胺类药物等。
6. 血液系统不良反应：指某些药物对血液系统产生不良影响的反应。
这些药物可能导致骨髓功能异常，造血功能受损，引起贫血、白细胞减少等疾病。
常见的血液系统不良反应药物包括化疗药物、抗生素等。
7. 神经系统不良反应：指某些药物对神经系统产生不良影响的反应。
这些药物可能引起头晕、头痛、眩晕等症状，也可能导致神经系统功能异常，引起抽搐、意识障碍等。
常见的神经系统不良反应药物包括抗精神病药物、抗癫痫药物等。
总结起来，药源性疾病就是由于服用药物引起的疾病或症状。
药物可能对肝脏、肾脏、心血管系统、肺部、血液系统、神经系统等产生不良影响，导致肝毒性、肾毒性、心血管不良反应、中毒性肺病、过敏反应、血液系统不良反应、神经系统不良反应等疾病或症状的发生。
最新第二章 药源性肝脏疾病-药学医学精品资料
第二章 药源性肝脏疾病
【发病机制】
肝脏是药物最主要的代谢场所。
非极性、脂溶性物质
生物转化
极性、水溶性物质
P450酶系统：遗传多态性，造成药物代谢的个体 差异 基本原理：
药物本身具有肝毒性，或增毒作用的结果
药物造成其它因素间接损伤肝脏
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P450酶系统
化学本质是蛋白质， 与CO的结合在450nm 处有特征吸收峰，故将 该酶系命名为细胞色素 P450酶系。 广谱生物催化剂 酶诱导和酶抑制 CYP1， CYP2， CYP3三大家族，最常见的是 1A2，3A4，2C9， 2C19 ，2D6，2E1的亚族
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第二章 药源性肝脏疾病
五、疗程、剂量、给药方式及联合用药 对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。 剂量越大疗程越长，肝损害也越重。 六、饮食习惯、营养状况 饮酒：酒精性肝损害，使体内GSH的消耗过多或 合成不足 营养缺乏（蛋白质）：使肝内具有保护作用的分 子，如谷胱甘肽减少
肥胖者对氟烷、甲氨蝶呤等的易感性增加。
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2、胆红素：黄疸的诊断及鉴别诊断。 总胆红素(STB)： 非结合胆红素(UCB,间接胆红素)：大部分 来源于衰老红细胞的血红蛋白 结合胆红素(CB,直接胆红素)： UCB被肝 细胞摄取并与葡萄糖醛酸结合后形成CB。 进入肠腔还原成尿胆原，大部分排出，部 分经门静脉回肝，重新转变为CB排入肠腔
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第二章 药源性肝脏疾病
【相关因素】
一、药物因素 药物本身具有肝脏毒性 酶诱导和酶抑制 二、个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异，使敏感性 增加。 如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、 氟烷的易感性。 药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合 成为抗原引起变态反应性炎症损伤。
药源性肝损害汇编
药源性肝损害(一)蔡晧东(北京地坛医院北京100011)近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。
本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。
1 药源性肝损害的流行病学1.1发生状况及变迁药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。
而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。
药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。
在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。
由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。
据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。
1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。
1.2病因学的变迁60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。
表1 . 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率（%）抗生素34.5抗肿瘤药14.9抗结核药12.4心血管药9.85镇静及抗精神病药9.19激素类药7.83消化系统药 2.87影响代谢药 2.12其他 6.34近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。
据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。
其次是中草药引起的肝损害。
表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比药物分类例数%抗结核药141 33.7中草药99 23.7解热镇痛药45 10.8抗肿瘤药39 9.3抗霉菌药28 6.7抗生素23 5.5心血管药12 2.9消化系统药9 2.2激素类药7 1.7抗病毒药 5 1.2其他10 2.4总计418 100 过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。
药物性肝损伤的诊断与治疗60页
右芬氟拉明、氯卞雷司
其他药物：
因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的 个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物， 如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。 有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。
密切注意中药引起物性肝损伤
导致急性药物性肝损伤药物分析
（中山一院）
药物分类 化疗药
例数 百分比（%） 33 18.44
胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2
混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。
维生素类：
维生素K1（新生儿）。
抗肿瘤药：
烷化剂：硝卡芒芥 抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：放线菌素D 抗肿瘤植物成分：长春碱、紫杉醇 抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。 其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素
免疫调节剂：
免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯 丁酸氮芥、青霉胺 免疫增强剂：干扰素
15% 药源性肝损
85%
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2019,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是％;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2．中草药：包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5．循环系统用药：包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6．神经系统用药：包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7．调节机体免疫功能药物：包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8．血液系统用药：低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9．消化系统用药：西咪替丁,美沙拉嗪等;10．其他：坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用;1．第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注：D=药物；A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450：药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2．第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有：1.非免疫机制：包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3．获得性因素：这些因素包括：1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症；2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4.制定合理给药方案：尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长；5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
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浅谈药源性肝损害
药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。
使用药物进行治疗时，在正常剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应称为药品不良反应。
几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。
随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。
其中药源性肝损害位列其首。
1药源性肝损害的定义
由药物及其代谢产物引起的肝脏损害，导致肝脏发生不同程度的器质性和/或功能性损害。
它可发生于以往没有肝病史的健康人，也可以发生在原来就有严重疾病的患者。
肝脏是药物代谢的主要器官。
大多数药物均系在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱疏基和脱羧基、排出等代谢过程。
即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物，经肝内代谢，再由胆道系统中排泄。
这使肝脏与药物有着十分密切的关系，也决定了肝脏易受到药物损害。
2药源性肝损害的发病机理
①药物直接毒害肝细胞。
通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白质共价结合，致使肝细胞坏死；②干扰肝胆红质代谢的某一环节；③药物通过免疫复合体。
产生变态反应性病变；④抑制肝细胞对蛋白质的合成；⑤药酶被诱导。
加速药物本身的代谢，舵速其本身及其它药物的代谢作用；⑥因特定的年龄，发育情况，机体特异性招致药物肝损的反应。
也有的学者认为主要是三大因素：一是肝脏的微粒体内混合功能氧化酶(细胞色索P )可使药物的药物作用降低或缩短，但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时。
产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产生；二是患者的性别、年龄、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因索。
3药源性肝损害的发病特点
①在正常剂量时不一定引起肝损，超剂量时发生；②单独用药＋正常剂量时不发生，两种或两种以上药物合用时容易发生，甚至后果严重；③近年中草
药或中成药引起肝损害报告增加，甚至可导致死亡。
④影响范围广泛（肝细胞，胆管，胆小管，血管内皮细胞，储脂Ito细胞）⑤临床表现和病理复杂。
4药源性肝损害的临床表现
药源性肝病的II缶床表现：大多数病例在发病初期有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔痒感等现象，也有的发热、关节痛、皮疹等过敏反应症状。
它又可分为肝细胞型。
即乏力、恶心等症状。
生化方面SGlrr高值，碱性磷酸酶值增高，絮状试验阳性。
淤胆型，出现黄疽、瘙痒、腹痛等，类似肝外胆道阻塞征象。
生化方面有轻度升高，少数出现阳性絮状反应。
胆固醇值一般均有增高。
如同时伴有门脉类症时，碱性磷酸酶值可超愈正常值4倍以上。
混合型即兼有上述两种类型的临床和生化方面的表现。
5药源性肝损害临床分类
5.1 胆汁郁滞型
以肝细胞管、微胆管内胆栓为代表的胆汁郁滞症为主。
也可有一些肝细胞损害和细胞浸润。
5.2 肝炎型
与病毒性肝炎的肝组织病理变化相似，见有肝细胞坏死、变性、桔否氏细胞增殖和细胞浸润等多种变化。
5.3 混合型
兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。
5.4 非特异反应性肝炎
主要是细胞浸润、几乎不见肝
细胞的变性。
坏死和枯否细胞增殖。
5.5细胆管炎型
见细胆管的变化及其所在部位的叶间细胞反应。
5.6 肝细胞损害型
主要是肝细胞的变性和脂肪变等，无叶间细胞浸润。
6易造成肝损害的药物
国内有的学者指出，常见易致肝损害的药物达11类200多种。
这11类药物是：抗生素与磺胺类；解热镇痛药与抗风湿药、抗结核药与抗麻风药；安定药与
抗癫痫药；抗寄生虫病用药；抗癌药与免疫抑制剂；激素与内分泌病用药；心血管病用药；麻醉药；金属药物；中药及其它由于尚未建立全面、完整的药物不良反应登记制度，还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。
还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下：
6.1抗生素药物
青霉素、红霉素、先锋霉素、头孢类药、氯霉素、林古霉素、利福平、磺胺类、二性霉毒B、灰黄霉素、都可能诱发过敏反应。
四环素则可造成肝脏毒性过敏反应。
它们可引起胆汁郁滞型或肝炎型或混合型的肝损害。
有的药物甚至可诱发三种不同病型的任何一种，还有一些新、特药还有待从药理学角度深入论证和临床实践。
下面分别介绍几种代表性药物：
红霉素：肝损害常在服药后l0—l4天发生。
发生率达2—4％。
主要是胆汁淤滞，亦有肝细胞损害。
四环素：偶见致坏死性脂肪肝，故孕妇，肝功能不良者忌用。
对肾功能减退的患者，由于四环素半衰期显著延长，药物在体内大量积聚，也易引起肝损害。
氯霉素：偶见肝细胞性黄疸。
黄胺类：可引起黄疸，对肝脏的损害是药物的直接毒性作用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。
此种现象在应用氨苯磺胺时较多。
利福平：肝功能异常，常在服药后的2-137天中出现。
若与异烟肼合用，愈加剧对肝脏的损害。
异烟肼：0．1—1％的黄疸发生率，转氨酸升高者达10一20％。
停药后能恢复。
损害属肝细胞性。
6.2解热镇痛药
水杨酸钠、扑热息痛、氨基匹林、氟灭酸、甲灭酸、炎痛静、羟基保泰松、保泰松、消炎痛、布洛芬均可引起过敏反应，造成胆汁郁滞型或肝炎型病型、阿斯匹林、非那西汀若过量给药。
则可造成肝炎型病型。
代表药物是：保泰松：黄疸发生率有的统计为1％，也有的统计为0．5％。
扑热息痛：美国报道2例服药后死于肝功衰竭。
国内报道，血液浓度超逾300ug／ml，能严重损害肝脏。
若与乙醇同时应用对肝脏的毒素更为严重。
阿斯匹林：致肝肿大，黄疸，转氨酶增高，大都与剂量有关。
氟灭酸：小于1％的黄疸发生率，但有致肝坏死的危险用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。
6.3循环系药物
甲基多巴、心得平、利尿酸易引起过敏反应；安妥明易使转氨酶异常。
可造成肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。
6.4神经系统药物。
硝基安定、苯系因钠、三甲双酮、吐来抗、氯丙嗪。
安定、三氟比拉嗪、奋乃静、利眠宁、安坦、泰尔登、甲派氯丙嗪、可因过敏反应而导致肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。
苯巴比妥可因酶诱导造成肝损害。
比如：氯丙嗪：患者中1％发生淤疸型黄疸。
10％首次服用后发生黄疸患者的潜伏期1—4周，个别患者停药后仍
长期不愈。
6.5毒性中药
如：黄药子、黄丹、川楝、槲寄生、鱼胆、白毒伞簟、白丹参、农吉利、及已、五色梅、艾叶、丁香、苏铁、土莉芥、大风子、大白顶草、千里光、天花粉、冬青叶、肉豆蔻、白溶容、合欢皮、麦角、苍耳子生服、芸香、麝香、喜树等多种，其中多于提出有毒部分，因此临床运用时必须注意中医文献所注明的剂量和煎制方法。
6.6内分泌药物
如：优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素，醋酸考的松；抗结核药物异烟肼，对氨基水扬酸、都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。
7药源性肝损害的治疗
7.1 治疗原则
①立即停用有关药物和可疑药物②促进药物清除，应用解毒剂③抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂④免疫抑制剂治疗：强的松⑤预防和治疗肝功能衰竭。
8药源性肝损害的医疗对策
任何药物都会导致肝损害，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性；其次肝脏处理药物的能力有限，必须严格把握用药指征和剂量；另外药物性肝损伤的临床表现多样复杂；还应该详细询问病史，不放过任何药物或化学
物质；最后药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂。
9总结
预防药物性肝损害的方法：一是小剂量，少药种、短疗效；二是多观察、定期检查；三是对于非用不可的有损肝脏的药物，可同时服用保肝药物；四是老药能治疗疾病时，新药、特药尽量少用。