缺血性脑卒中发病机制研究新进展

缺血性脑卒中发病机制研究新进展

大连市中心医院神经外科(116023)陈东综述

大连医科大学附属二院神经外科(116023)赵贵德审校

大连市中心医院神经外科(116023)考宏盛审校

摘要:短暂或持久的局灶性脑缺血可引起一系列病理生理变化导致脑损害,且随时间和缺血程度增加而加重。本文就中枢神经系统中兴奋性氨基酸(谷氨酸)三种受体:NMDA、AMPA、metabotropic(促代谢)受体,神经元及神经胶质细胞的去极复极化,缺血后的炎症反应及细胞凋亡几方面在缺血性脑卒中中的作用机制作一综述。

关键词:脑卒中;脑梗塞;发病机制

缺血性脑卒中是由于脑主要动脉的血流短暂或持久减少引起。大部分病例中血流减少是由于脑动脉被栓子堵塞或血栓形成所致。工业化国家每10万人中有250~400人发生脑缺血,死亡率大约30%,仍为第三大死因。脑缺血病理生理学方面研究的突破,使人们认识了脑缺血早期症状。在这些努力下,对脑缺血临床治疗取得成功。而与此同时,大量药物治疗却不能令人满意,说明脑缺血病人神经保护治疗并不象在动物实验中那样简单、明确。

1能量衰竭和兴奋性氨基酸细胞毒性作用脑组织对氧和葡萄糖的代谢需求远较其他组织为高,而且几乎只依赖氧化磷酸化过程来产能。脑局灶血流减少使物质转化(尤其是氧和葡萄糖)发生障碍。使维持离子梯度所必需的能量生成障碍[1]。因为能量缺乏,膜电位消失,神经元和神经胶质细胞去极化,并有谷氨酸从突触前神经末梢释放,胶质细胞和神经元对神经递质的再摄取一般均需耗能,结果兴奋性氨基酸被突触前膜再摄取受阻,导致细胞间隙谷氨酸累积,NMDA受体和metabotropic谷氨酸受体激活导致钙超载,通过PLC (磷脂酶C)和Ins(1、4、5)P3传递信号。这样Na+、Cl-通过一价离子通道进入神经元内,Na+、Cl-内流较K+外流多,因此水被动流入导致细胞水肿。水肿可影响梗塞灶周边区域的灌注,同时使颅内压增高、脑血管受压。卒中后数小时内病人C T和MRI的脑水肿影像对估计预后有重要意义。

线粒体:自由基引发的线粒体膜脂质过氧化反应(LPO)或细胞内形成的脂质过氧化物作用于线粒体膜,使膜的流动性及液态改变,从而导致线粒体功能障碍。高能磷酸化物质产生减少,自由基产生增多,线粒体肿胀,嵴断裂,细胞色素C释放,导致细胞凋亡。

血液动力学、能量代谢、离子变化对缺血范围的影响并不一致,在灌注缺损区中心,脑血流量只减少20%[2],而缺氧性去极化却发展非常迅速,脂肪和蛋白质分解、生物能衰竭后的微管解聚和体内离子平衡的破坏使细胞快速死亡[3]。在这些致命区和正常区之间存在半暗带,此区勉强保持血流以进行新陈代谢[4]。如果长时间不给予治疗,兴奋性细胞毒作用不断发展或继发性损害过程,如快速的去极化、缺血后炎症反应、细胞凋亡使该区迅速发展成梗塞灶。因此神经保护的根本目的是挽救半暗带。虽然有充足的证据证明人类卒中病人存在这个半暗带,但其范围和时间变化规律仍不十分清楚,其范围可能比较小,存在时间也比较短[5]。

2谷氨酸受体:兴奋性氨基酸细胞毒作用途径以上说明谷氨酸受体激活后离子平衡的破坏、

收稿日期:2000-03-6;修回日期:2000-12-28

作者简介:陈东,1970出生,男,主治医师,硕士,主要从事脑

血管病方面的研究。

Foreign Medical Sciences Section on Neurology&Neurosurgery2001,28(1)

细胞内钙离子浓度增加,是梗塞灶内细胞死亡的主要原因。NMDA受体控制Ca2+、Na+、K+通道。在MC A阻塞而形成的永久或暂时梗塞的动物模型中应用NMDA受体拮抗剂发现有明显的神经保护作用。但受体拮抗剂的治疗时间窗非常有限,大约在动脉阻塞后1-2小时内。AMPA(突触后受体)控制Na+、K+通道,AMPA受体或kaina te受体介导Na+内流使膜静息电位去极化间接介导Ca2+内流;在脑局灶缺血梗塞区又发现新的谷氨酸受体metabotropic受体,该受体激活时可促进细胞内结合钙的释放。晚近研究发现metabotropic受体II和III 亚型激活后具有神经保护作用[6]。因此拮抗metabotropic受体不但能发挥神经保护作用,同时也产生一些严重的后果如精神病、呼吸抑制、心血管功能障碍。这大概可以解释某些临床应用谷氨酸受体治疗失败的原因。因此应用超选择性(针对受体亚型如I型)受体拮抗剂治疗缺血性卒中临床才更安全。兴奋性氨基酸细胞毒作用可以直接导致急性细胞死亡,也可通过其他途径导致细胞凋亡。

3梗塞灶周边(半暗带)去极化

在大鼠和猫的中风模型中发现缺血的神经元和神经胶质细胞由于能量缺乏、K+释放和谷氨酸在细胞外积聚而去极化。缺血中心区的细胞只去极化而不复极[7]。而半暗带区的细胞却可复极,但以能量消耗为代价,如果细胞外的K+和谷氨酸增加,这些细胞也只去极化,随着去极化细胞数量的增大,梗塞灶范围也在不断扩大[8]。NMDA和AMPA 受体拮抗剂的神经保护作用也可以用此机制解释。但梗塞灶周边(半暗带)去极化至今在人体中仍未被神经电生理仪探测到,因此其对人类脑缺血的病理生理学方面的影响至今仍不十分清楚。

4炎症反应

细胞内第二信使系统的激活、氧自由基的增加和缺氧本身均可通过诱导转录因子(核因子-J B[9]、干扰素调节因子1[10]、STAT3[11])的合成来触发大量前炎症介质基因的表达。这样,受损的脑细胞产生大量血小板激活因子、肿瘤坏死因子A、白介素1B等炎症介质[12]。结果,诱导内皮细胞表面粘附分子(ICAM-1、P-selectins、E-selectins)表达,粘附分子与中性粒细胞表面的补体受体反应,中性粒细胞与内皮细胞粘附,穿过血管壁进入脑实质,5~7天后巨嗜细胞和单核细胞也到达缺血的脑组织[13]。化学因子如IL-8、单核细胞化学粘附蛋白1由受损的脑细胞产生并引导血液中的炎性细胞向靶目标迁移。脑胶质细胞也参与炎症反应,缺血后4~6小时,星形胶质细胞肥大,而小胶质细胞的突起卷缩如阿米巴样。

越来越多的证据表明缺血后的炎症导致缺血性脑损伤。以下四种措施可以减少缺血性脑损伤:¹诱导系统中性白细胞减少;º粘附分子或其受体被其抗体所封闭;»关键性炎性因子如IL-1被封闭;¼编码干扰素调节因子1的基因缺失。

有很多机制参与缺血后炎症反应导致的缺血性损害:¹中性白细胞浸润所致的微血管阻塞使缺血程度加重;º激活的炎性细胞和受损神经元产生大量调节因子产生严重后果;»浸润的中性粒细胞产生iNOS,生成大量有毒的NO。¼缺血的神经元表达COX2(一种通过产生超氧化物和前列腺素来调节缺血损害的酶);½缺血的神经元产生肿瘤坏死因子A,加重缺血性损害;¾激活的小胶质细胞也可产生神经毒素如NO、活性氧和前列腺素。

5细胞凋亡

过量的谷氨酸受体的激活、钙超载、氧自由基、线粒体和DNA的损害等因素均可导致脑细胞的坏死和凋亡。这部分取决于刺激的性质和强度、受损细胞的种类及在生命周期中所处的阶段[14]。急性、持续的血管阻塞引起坏死,而轻微受损尤其在半暗带引起细胞凋亡。

对线虫遗传学研究表明,细胞凋亡的调节必须有ced-3、ced-9和ced-4三个基因的参与。ced -3基因激活可促进凋亡,而ced-9基因活化则抑制凋亡,二者间作用的平衡由ced-4基因参与调节而起/分子开关0样作用[15]。在哺乳动物细胞内的白介素1B转化酶(ICE)蛋白酶家族与ced-3基因产物CED-3高度同源,活化该家族蛋白可促进细胞凋亡。因该家族蛋白酶具有均为半胱氨酸蛋白酶类和特异酶切Asp氨基位点两大特点,故又称为Caspase蛋白酶家族,其中Caspase-3与线虫CED-3极为相似,激活后可导致多种细胞死亡,故又称为/死亡蛋白酶0。Caspase如何促使缺血细胞死亡的?Bcl-2,cyt-C(细胞色素C)和Cas-pase蛋白酶为细胞凋亡所需的三个效应器。Bcl-2抑制细胞凋亡,细胞在各种促凋亡刺激作用下释放cyt-C,可激活凋亡所需的Caspase蛋白酶。运用TUNEL(原位末端标记)法,大鼠大脑中动脉阻塞30分钟再灌注,分别于再灌注后24、48、72、168

国外医学神经病学神经外科学分册2001年第28卷第1期