假体周围骨溶解发生机制及药物防治研究进展解读

假体周围骨溶解发生机制及药物防治研究进展

【关键词】人工关节置换

人工关节置换是治疗大关节（如髋、膝）晚期病变的一种重要手段，随着人们对假体设计的改进，对生物力学的理解和技术方法的成熟以及先进的骨水泥技术的应用，其近、中期效果已有较大提高。但随着时间延长而出现的假体无菌性松动是人工关节置换术后面临的严重问题，也是人工关节翻修的重要原因之一。过去人们把无菌性松动主要归咎于机械力学和人工假体方面的因素，近年来的研究表明，假体周围骨溶解是引起人工关节松动的最主要因素。因此，了解假体周围骨溶解的发生机制及其药物防治，对于预防假体无菌性松动，提高人工关节置换的疗效具有重要意义。

1 假体周围骨溶解发生机制

人工关节无菌性松动除与假体的材料、生产工艺、医生的手术操作技术（假体与骨界面间的密贴不够，关节位置安装欠佳等）有关外，目前认为引起人工关节松动的最主要原因是关节活动使假体表面之间长期摩擦，产生大量磨损微粒，微粒在骨－假体界面之间迁移，诱发局部环境中的细胞分泌各种细胞因子，产生一系列生物学反应导致假体周围的骨溶解。

1.1 磨损和磨损颗粒人工关节植入后，磨损颗粒的产生即已开始。成年人全髋置换后平均每年行走约1×106步，每走一步要产生1×105个磨损颗粒。由于假体材料不同，磨损所产生的颗粒也不同，主要有聚乙烯、骨水泥、人工陶瓷和各种金属颗粒。磨损颗粒的产生主要通过两种途径［1］：磨损（wear）和腐蚀。磨损是指假体材料以磨屑形式从假体表面移走，根据表面形态变化的不同，磨损的基本机制可分为黏附磨损（adhesive）、摩擦磨损（abrasive）和疲劳磨损（fatigue）三种。根据假体活动的条件不同，磨损可分为4型［1］：Ⅰ型是两个主要负重关节面在功能活动时发生的磨损；Ⅱ型是主要和次要关节面之间发生的磨损；Ⅲ型是两负重关节面之间嵌入第三种颗粒引起的磨损；Ⅳ型是两非负重关节面之间的磨损。不同的磨损类型可以同时发生在同一个关节。腐蚀是指金属离子从假体表面释放的一种电化学过程，最常见于金属的结合部位，如假体头、颈结合部。腐蚀所产生的颗粒主要是这些金属离子的沉淀物。磨损颗粒可以随关节液通过有效关节间隙远离关节向假体周围扩散，磨损颗粒在关节液压力作用下，伴随关节液沿阻力最小的途径扩散，可以到达各种界面，如骨、骨水泥、假体界面、假体骨界面等，还可以沿这些界面扩散，并到达骨或软组织中。扩散颗粒诱导假体周围组织反应，发生假体

周围骨溶解。Kadoya等［2］对回收松动人工关节周围软组织提取磨损颗粒的

研究表明，假体周围有无骨溶解主要取决于聚乙烯磨损颗粒的数量，每克组织超过1×1010个磨损颗粒是产生假体周围骨溶解的先决条件。假体磨损的数量与无菌性假体松动率及骨溶解率成正相关,临床上对成功的假体进行组织活检和失败返修的假体周围组织活检相比较,显示前者有较少的假体磨损颗粒。

1.2 磨损颗粒与细胞因子骨-假体界膜里含有巨噬细胞（占

5%~80%）、成纤维细胞（占1%~30%）、异物巨细胞（占15%）、内皮细胞（占5%~10%）、淋巴细胞（占0~10%）及破骨细胞（占5%）。磨损颗粒的沉积具有一定区域性，引起界膜组织细胞浸润增多，巨噬细胞可迁移至微粒聚积处，被微粒激活并释放细胞因子影响骨转换，这些细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α

和PGE2等。IL-6通过增加和激活破骨细胞成熟以及再次作用于巨噬细胞本身

刺激其产生更多的IL-6，进而导致骨溶解。IL-1是巨噬细胞激活后的常见产物，它对附近的巨噬细胞是一个强力趋化剂，并再次刺激其合成分泌IL-1，也可以刺激破骨细胞增生，通过成纤维细胞诱导产生骨吸收金属蛋白胶原酶、PGE2，导致和加速骨吸收，同时也可以抑制成骨细胞合成而减少新骨形成。Horrowitz［3］认为骨－骨水泥界膜中的PGE2是成骨细胞或其他细胞对巨噬细胞产生的TNF做出反应的第二信使，许多人从界膜培养中检出高水平的PGE2。磨损颗粒激活巨噬细胞核转录因子NF-κB后的重要结果是产生和分泌大量

TNF-α,TNF-α从巨噬细胞中释放后,它作用于假体-骨界膜中的一些细胞,首先,它可结合在巨噬细胞上的TNF受体,通过自分泌形式诱导大量TNF产生。有一项研究表明［4］TNF-α也可结合到成骨细胞上，再一次通过NF-κB信号传导机制来诱导IL-6、GM-CSF和PGE2的产生。这些细胞因子募集炎性细胞特别是更多的巨噬细胞和破骨细胞前体细胞到特定的部位，促进前体细胞分化成破骨细胞系。第二,在成纤维细胞方面,TNF-α可诱导组织中骨吸收因子金属蛋白酶的表达。最后，TNF-α也可结合到存在破骨细胞前体细胞上的TNF受体，诱导原癌基因（又称c-src）的表达，c-src的表达是破骨细胞刷状缘的形成和骨吸收的必要条件。在缺乏TNF受体基因工程鼠动物模型中，颗粒诱导的c-src的表达和骨吸收明显降低［5，6］。另外，TNF-α还可通过增强巨噬细胞趋化蛋白－1的合成，增加内皮细胞与联附分子ELAM-1和ICAM-1的表达，维持巨噬细

胞局部浓度而间接作用于破骨细胞性骨溶解。骨水泥型假体和非骨水泥型假体在巨噬细胞数目、分布和细胞因子的种类及分布上差别并不明显。唯一差别是骨水泥假体周围组织中成纤维细胞数目比非骨水泥假体周围组织少［7］。

1.3 磨损颗粒与成骨细胞随着无菌性松动机制研究的深入和广泛，有关成骨细胞在假体松动中的作用开始受到重视。已有研究发现，假体磨损产生的微小颗粒不仅在假体周围诱发明显的破骨细胞性骨溶解，而且还可抑制假体周围成骨细胞功能。Dean等［8］将直径＜1μm超高分子聚乙烯颗粒与MG63成骨样细胞共培养发现，超高分子聚乙烯颗粒可抑制成骨细胞的增殖、分化，减少转化生长因子（TGF）-β及骨基质的合成。Kwon等［9］将钛磨损颗粒与成骨细胞共培养发现，钛磨损颗粒可抑制成骨细胞功能，降低纤维连接素（fibronectin）、Ⅰ型胶原等基因的表达水平。Zreiqat等［10］将不同的颗粒分别与成骨细胞及巨噬细胞共培养发现，假体磨损颗粒可以明显减少与成骨相关的碱性磷酸酶、骨钙素、骨连接素（osteonectin）的表达；将不同大小的钛颗粒与成骨细胞共培养发现，直径1.5~4μm的钛颗粒可明显抑制成骨细胞增