15.慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗
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气道上皮细胞表达的M3胆碱能受体是调节粘
膜下腺粘液分泌的主要受体，乙酰胆碱与M3 受体结合后易致杯状细胞增生，粘液过度分 泌 气道
上皮
细胞
增殖 胶原沉积
引起气道阻塞 痰液分泌增多
38
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
小结
• 神经元外的乙酰胆碱: 气道上皮细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、
小结
• 胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制
• LAMA：作用强，产生作用较慢，维持时间长；对M2受体作用时间短，
对M2和M3受体表现为“动力型受体亚型选择性”（kinetic receptor
subtype selectivity ）；可抑制气道粘液的高分泌
• 更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善
慢阻肺的胆碱能机制 与抗胆碱能治疗
慢阻肺
粘液纤毛 功能障碍
结构改变 气道炎症 全身效应
气流受限
胆碱能神经
4
慢阻肺的发病机制
吸烟 生物燃料 颗粒物 宿主因子和 放大机制 抗氧化
迷 走神经 肺 部炎症
抗蛋白酶
氧化应激
蛋白酶 修复机制 COPD 病理
5
一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制
1. 迷走神经反射增强
慢阻肺患者：FEV1平均值1.2L（预计值的53%），n=15例
% 气道内层管腔面积增加
效果良好的患者 效果较差的患者
内径
分级
与↑FEV1相关性良好（r=0.84) （效果好：FEV1% >20%) 在管径最小的气道中效果最显著（4-6级）
Hasegawa M et al：Thorax 2009 22
33
35
乙酰胆碱介导炎症介质释放，诱发气道炎症
• 乙酰胆碱介导促炎细胞因子如IL-6、IL-8
气道平滑肌
及 LTB4 的 释 放 ， 趋 化 和 激 活 炎 症 细 胞 （大多数为中性粒细胞），从而诱发气 道炎症
环境因素 (过敏原、 吸烟等)
趋化作用, 激活
引起气道阻塞
诱发呼吸困难
降低肺功能 降低运动耐受力
的重要部位
• LAMA：反应好的患者，反应部位在4，5，6级细支气管（更远端）
23
二、胆碱能神经 对气道炎症的作用
• 机械作用 • 对炎性细胞的作用
• 抗胆碱能的抗炎效应（神经元外的乙酰胆碱）
24
慢阻肺的病理学
外周肺
肺泡壁 附着消失
细支气管
纤维化、炎症
正常
Dr Manuel Casio
慢阻肺
25
10
5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍
非肾上腺素能非胆碱
能神经（iNANC）
血管活性肠肽
乙酰胆碱
11
6. 基础迷走神经张力作用增强
• 正常人在安静时迷走神经持续发放一定的冲动，维持气道一定的张力 • 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张
证实基础迷走神经张力存在
因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较β 受体激动剂更有效
噻托溴铵持续24小时扩张气道
噻托溴铵对M1和M3受体的选择性高于M2受体，能持续24 小时扩张气道，是首个一天一次给药的支气管扩张剂
噻托溴铵
Disse, Life Sci. 1999;64:457-464.
42
噻托溴铵抑制慢阻肺中性粒细胞相关的气道炎症
• 相比福莫特罗，噻托溴铵显示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者经由 fMLP激发的外周血中性粒细胞活性氧（ROS）超氧阴离子及白三烯B4（LTB4）的 生成
Graham Sturton et al
18
支气管扩张反应的CT形态测量学
慢阻肺患者 吸气的高分辨率CT图像
使用支气管扩张剂前
基线
使用支气管扩张剂后
使用支气管扩张剂后
噻托溴铵 18μ g daily x 7days
Hasegawa M et al:Thorax 2009
21
支气管扩张的 CT形态测量学
同时刺激间质细胞产生细胞外基质，促进 胶原沉积，参与气道重构
成纤维细胞
增殖 胶原沉积
引起气道阻塞
气道上皮细 胞 增殖 粘蛋白释放
诱发呼吸困难 降低肺功能 降低运动耐受力
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
37
乙酰胆碱导致气道粘液过度分泌
噻托溴铵
特异性阻断 M1和M3受体
抑制炎症细胞及炎症介质的释放，减轻气
道炎症 抑制气道平滑肌细胞及气道成纤维细胞增 殖，抑制气道重构 抑制气道粘液过度分泌，减少痰液分泌
Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54. Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627
治疗。治疗开始及结束时收集外周血中性粒细胞，并评估超氧阴离子及LTB4的含量
43
噻托溴铵显著减少痰液分泌
• 噻托溴铵组痰液分泌减少的患者比例达33%，安慰剂组仅有7.9%， 两组有显著性差异
痰液分泌减少的患者比例
35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
33%
p=0.001
7.9%
3. 气道炎症对迷走神经的影响
炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒
↓ ↓
炎性介质
↓
传入神经C-纤维末梢
↓ 通过 轴索反射
气道感觉受体活化
↓
释放速激肽
↓
迷走神经反射↑
胆碱能神经释放Ach↑
9
4. 突触前受体的功能异常
如组胺H3受体、β 2受体、α 2受
体、M2受体(负反馈抑制作用受
乙酰胆碱
体）
估两种不同的支气管扩张剂治疗慢阻肺4周的疗效。纳入24例门诊慢阻肺患者，随机接受福莫特罗或噻托溴铵
Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348
Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348
噻托溴铵 (n=69)
安慰剂 (n=73)
研究设计：一项维持1年、单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了噻托溴铵对慢阻肺患者痰液中炎症标记物及急
性加重频率的抑制效应。患者随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗，每天记录日常症状、晨间呼气流速及对药物的依从性
Powrie DJ,Байду номын сангаасet al.Eur Respir J.2007; 30(3): 472–8. 44
28
乙酰胆碱的炎症效应？
神经元/神经元外 乙酰胆碱
溶菌酶
Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008
29
31
乙酰胆碱对巨噬细胞的影响
肺泡巨噬细胞
趋化现象（%自发性）
Buhling F et al: Resp Med 2007
30
32
纤维母细胞的毒蕈碱受体
气道的胆碱能反应
大气道
上皮细胞 支气管收缩
• • •
胆碱乙酰转移酶 高亲和力胆碱转运体 囊性乙酰胆碱转运体
乙酰胆碱
乙酰胆碱
毒蕈碱受体 胆碱能神经
小气道
24
Wessler I ＆Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008
轻度慢阻肺患者存在功能性损害
呼吸困难评分
呼吸困难
GOLD stage 1 patients(n=21): FEV1=91 ± 7% predicted FEV1/FVC=61 ± 6%
气道平滑肌
Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)
抗胆碱能支气管扩张剂
胆碱能神经
异丙托溴铵
M1
噻托溴铵
(0.26 hours)
M2 M3
(34.7 hours)
支气管平滑肌
15
抗胆碱能药物效应的持续时间
对照 阿托品 异丙托溴铵 噻托溴铵 洗脱 洗脱
洗脱
Takahashi T et al. AJRCCM 1995
2. M受体及其亚型的数量和功能异常
3. 气道炎症对迷走神经的影响
4. 突触前受体的功能异常
5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍
6. 基础迷走神经张力作用增强
6
1. 迷走神经反射增强
气道慢性非特异性炎症 ↓ 刺激性受体（分布于气道上皮间及上皮下） 活化阈值降低 ↓ 迷走神经反射↑ ↓ 乙酰胆碱释放↑
人肺纤维母细胞:MRC-5
[3H]脯氨酸摄入(%)
Haaq S et al: ERJ 2008
31
33
上皮细胞的M3受体
乙酰胆碱 乙酰胆碱受体
Profita M et al: Eur J Pharmacol 2008
32
34
噻托溴铵与病毒感染
脱落
Rho (Ras同源物）激酶
Lesato K et al: Respirology 2008
36
气道上皮细胞
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
乙酰胆碱激活ASM细胞及 气道成纤维细胞，参与气道重构
乙酰胆碱激活气道平滑肌细胞、气道成纤
气道平滑 肌细胞
Ach、 生长因子
增殖 细胞外基质沉积
维细胞及气道上皮细胞，促进细胞增殖，
超氧阴离子生成 (与未激发状态相比 的增加倍数)
噻托溴铵组
治疗前
治疗后
福莫特罗组
超氧阴离子生成 (与未激发状态相 比的增加倍数)
LTB4生成 (占对照组的%)
福莫特罗组
治疗前 治疗后
噻托溴铵组
**p < 0.01, n.s.=无显著差异
研究设计：一项随机队列研究，通过检测外周血中性粒细胞活性氧（ROS）尤其是超氧阴离子及LTB4的生成评
巨噬细胞、肥大细胞等表达M受体，以M1和M3为主。 • 乙酰胆碱存在炎症效应。 • 气体陷闭的机械作用可以引起细胞的炎症反应。
• 轻度慢阻肺患者存在功能性损害，应该给予治疗。
39
三、噻托溴铵是慢阻肺长期治疗的主要用药
40
噻托溴铵选择性抑制M1、M3受体, 特异性阻断胆碱能神经通路的致病机制
抑制气道平滑肌收缩和气道张力增高，强 效扩张支气管
噻托溴铵LAMA是GOLD 2018推荐的 绝大多数类型慢阻肺的一线治疗用药
C组
D组
如果FEV1＜50%预计值， 且患者存在慢性支气管炎， 考虑罗氟司特
考虑大环内酯类 (既往吸烟者)
7
2. M受体及其亚型的数量和功能异常
慢阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本
• 放射配基结合实验－M受体数量及亲和力
• 特异性竞争抑制实验－M受体亚型
• 离体支气管收缩功能实验－离体支气管环张力变化
M受体数量和功能（－） M1－R↑、M3－R↑、M2－R↓
姚婉贞、王国扬等，CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志，2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报，2000.2 8
16
抗胆碱能药物对粘液分泌的作用
慢阻肺患者存在粘液高分泌
痰量(g/天）
氧托溴铵
Tamaoki J et al. Thorax 1994
15
M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道
人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体）
SM=平滑肌 G=黏膜下腺体
Mak J et al：AJRMCB 1992
18
毒蕈碱受体
氧耗量下降20％ 功率输出下降20％
对照组
功率
呼吸困难导致活动受限 闭合容积减少 活动时深吸气量减少
Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008
25
气道上皮受到挤压
压缩
支气管收缩
内皮素-1
Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003
采用[3H]QNB结合的放射自显影图像
人体外周肺 外周气道的M3受体
（M1+ M2 antagonists） 拮抗剂
Mak J et al：AJRCCM 1990
19
噻托溴铵对人体小气道的影响
人体肺组织切片（培养4天） 显微录像+图像分析 细支气管<2mm内径
卡巴胆碱
闭合
（0.3nM）
噻托溴铵
-log[卡巴胆碱（M）]
压缩组
26
细胞机械伸长可释放IL-8
可被Rho激酶抑制剂阻断
静态
Thomas RA et al: Resp Med 2006
机械牵拉
静态
机械牵拉
27
GOLD 1级慢阻肺患者的炎症情况
总细胞数百分比
炎性生物标志物
痰液，TNFα ， IL-6
Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007
12
气道中的胆碱能调控
13
气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型
节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 烟碱受体 (+) M1-受体 (+)
M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，
从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张
M2-受体 (–)
M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多
14
M3-受体 (+)
膜下腺粘液分泌的主要受体，乙酰胆碱与M3 受体结合后易致杯状细胞增生，粘液过度分 泌 气道
上皮
细胞
增殖 胶原沉积
引起气道阻塞 痰液分泌增多
38
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
小结
• 神经元外的乙酰胆碱: 气道上皮细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、
小结
• 胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制
• LAMA：作用强，产生作用较慢，维持时间长；对M2受体作用时间短，
对M2和M3受体表现为“动力型受体亚型选择性”（kinetic receptor
subtype selectivity ）；可抑制气道粘液的高分泌
• 更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善
慢阻肺的胆碱能机制 与抗胆碱能治疗
慢阻肺
粘液纤毛 功能障碍
结构改变 气道炎症 全身效应
气流受限
胆碱能神经
4
慢阻肺的发病机制
吸烟 生物燃料 颗粒物 宿主因子和 放大机制 抗氧化
迷 走神经 肺 部炎症
抗蛋白酶
氧化应激
蛋白酶 修复机制 COPD 病理
5
一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制
1. 迷走神经反射增强
慢阻肺患者：FEV1平均值1.2L（预计值的53%），n=15例
% 气道内层管腔面积增加
效果良好的患者 效果较差的患者
内径
分级
与↑FEV1相关性良好（r=0.84) （效果好：FEV1% >20%) 在管径最小的气道中效果最显著（4-6级）
Hasegawa M et al：Thorax 2009 22
33
35
乙酰胆碱介导炎症介质释放，诱发气道炎症
• 乙酰胆碱介导促炎细胞因子如IL-6、IL-8
气道平滑肌
及 LTB4 的 释 放 ， 趋 化 和 激 活 炎 症 细 胞 （大多数为中性粒细胞），从而诱发气 道炎症
环境因素 (过敏原、 吸烟等)
趋化作用, 激活
引起气道阻塞
诱发呼吸困难
降低肺功能 降低运动耐受力
的重要部位
• LAMA：反应好的患者，反应部位在4，5，6级细支气管（更远端）
23
二、胆碱能神经 对气道炎症的作用
• 机械作用 • 对炎性细胞的作用
• 抗胆碱能的抗炎效应（神经元外的乙酰胆碱）
24
慢阻肺的病理学
外周肺
肺泡壁 附着消失
细支气管
纤维化、炎症
正常
Dr Manuel Casio
慢阻肺
25
10
5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍
非肾上腺素能非胆碱
能神经（iNANC）
血管活性肠肽
乙酰胆碱
11
6. 基础迷走神经张力作用增强
• 正常人在安静时迷走神经持续发放一定的冲动，维持气道一定的张力 • 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张
证实基础迷走神经张力存在
因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较β 受体激动剂更有效
噻托溴铵持续24小时扩张气道
噻托溴铵对M1和M3受体的选择性高于M2受体，能持续24 小时扩张气道，是首个一天一次给药的支气管扩张剂
噻托溴铵
Disse, Life Sci. 1999;64:457-464.
42
噻托溴铵抑制慢阻肺中性粒细胞相关的气道炎症
• 相比福莫特罗，噻托溴铵显示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者经由 fMLP激发的外周血中性粒细胞活性氧（ROS）超氧阴离子及白三烯B4（LTB4）的 生成
Graham Sturton et al
18
支气管扩张反应的CT形态测量学
慢阻肺患者 吸气的高分辨率CT图像
使用支气管扩张剂前
基线
使用支气管扩张剂后
使用支气管扩张剂后
噻托溴铵 18μ g daily x 7days
Hasegawa M et al:Thorax 2009
21
支气管扩张的 CT形态测量学
同时刺激间质细胞产生细胞外基质，促进 胶原沉积，参与气道重构
成纤维细胞
增殖 胶原沉积
引起气道阻塞
气道上皮细 胞 增殖 粘蛋白释放
诱发呼吸困难 降低肺功能 降低运动耐受力
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
37
乙酰胆碱导致气道粘液过度分泌
噻托溴铵
特异性阻断 M1和M3受体
抑制炎症细胞及炎症介质的释放，减轻气
道炎症 抑制气道平滑肌细胞及气道成纤维细胞增 殖，抑制气道重构 抑制气道粘液过度分泌，减少痰液分泌
Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54. Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627
治疗。治疗开始及结束时收集外周血中性粒细胞，并评估超氧阴离子及LTB4的含量
43
噻托溴铵显著减少痰液分泌
• 噻托溴铵组痰液分泌减少的患者比例达33%，安慰剂组仅有7.9%， 两组有显著性差异
痰液分泌减少的患者比例
35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
33%
p=0.001
7.9%
3. 气道炎症对迷走神经的影响
炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒
↓ ↓
炎性介质
↓
传入神经C-纤维末梢
↓ 通过 轴索反射
气道感觉受体活化
↓
释放速激肽
↓
迷走神经反射↑
胆碱能神经释放Ach↑
9
4. 突触前受体的功能异常
如组胺H3受体、β 2受体、α 2受
体、M2受体(负反馈抑制作用受
乙酰胆碱
体）
估两种不同的支气管扩张剂治疗慢阻肺4周的疗效。纳入24例门诊慢阻肺患者，随机接受福莫特罗或噻托溴铵
Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348
Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348
噻托溴铵 (n=69)
安慰剂 (n=73)
研究设计：一项维持1年、单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了噻托溴铵对慢阻肺患者痰液中炎症标记物及急
性加重频率的抑制效应。患者随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗，每天记录日常症状、晨间呼气流速及对药物的依从性
Powrie DJ,Байду номын сангаасet al.Eur Respir J.2007; 30(3): 472–8. 44
28
乙酰胆碱的炎症效应？
神经元/神经元外 乙酰胆碱
溶菌酶
Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008
29
31
乙酰胆碱对巨噬细胞的影响
肺泡巨噬细胞
趋化现象（%自发性）
Buhling F et al: Resp Med 2007
30
32
纤维母细胞的毒蕈碱受体
气道的胆碱能反应
大气道
上皮细胞 支气管收缩
• • •
胆碱乙酰转移酶 高亲和力胆碱转运体 囊性乙酰胆碱转运体
乙酰胆碱
乙酰胆碱
毒蕈碱受体 胆碱能神经
小气道
24
Wessler I ＆Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008
轻度慢阻肺患者存在功能性损害
呼吸困难评分
呼吸困难
GOLD stage 1 patients(n=21): FEV1=91 ± 7% predicted FEV1/FVC=61 ± 6%
气道平滑肌
Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)
抗胆碱能支气管扩张剂
胆碱能神经
异丙托溴铵
M1
噻托溴铵
(0.26 hours)
M2 M3
(34.7 hours)
支气管平滑肌
15
抗胆碱能药物效应的持续时间
对照 阿托品 异丙托溴铵 噻托溴铵 洗脱 洗脱
洗脱
Takahashi T et al. AJRCCM 1995
2. M受体及其亚型的数量和功能异常
3. 气道炎症对迷走神经的影响
4. 突触前受体的功能异常
5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍
6. 基础迷走神经张力作用增强
6
1. 迷走神经反射增强
气道慢性非特异性炎症 ↓ 刺激性受体（分布于气道上皮间及上皮下） 活化阈值降低 ↓ 迷走神经反射↑ ↓ 乙酰胆碱释放↑
人肺纤维母细胞:MRC-5
[3H]脯氨酸摄入(%)
Haaq S et al: ERJ 2008
31
33
上皮细胞的M3受体
乙酰胆碱 乙酰胆碱受体
Profita M et al: Eur J Pharmacol 2008
32
34
噻托溴铵与病毒感染
脱落
Rho (Ras同源物）激酶
Lesato K et al: Respirology 2008
36
气道上皮细胞
Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.
乙酰胆碱激活ASM细胞及 气道成纤维细胞，参与气道重构
乙酰胆碱激活气道平滑肌细胞、气道成纤
气道平滑 肌细胞
Ach、 生长因子
增殖 细胞外基质沉积
维细胞及气道上皮细胞，促进细胞增殖，
超氧阴离子生成 (与未激发状态相比 的增加倍数)
噻托溴铵组
治疗前
治疗后
福莫特罗组
超氧阴离子生成 (与未激发状态相 比的增加倍数)
LTB4生成 (占对照组的%)
福莫特罗组
治疗前 治疗后
噻托溴铵组
**p < 0.01, n.s.=无显著差异
研究设计：一项随机队列研究，通过检测外周血中性粒细胞活性氧（ROS）尤其是超氧阴离子及LTB4的生成评
巨噬细胞、肥大细胞等表达M受体，以M1和M3为主。 • 乙酰胆碱存在炎症效应。 • 气体陷闭的机械作用可以引起细胞的炎症反应。
• 轻度慢阻肺患者存在功能性损害，应该给予治疗。
39
三、噻托溴铵是慢阻肺长期治疗的主要用药
40
噻托溴铵选择性抑制M1、M3受体, 特异性阻断胆碱能神经通路的致病机制
抑制气道平滑肌收缩和气道张力增高，强 效扩张支气管
噻托溴铵LAMA是GOLD 2018推荐的 绝大多数类型慢阻肺的一线治疗用药
C组
D组
如果FEV1＜50%预计值， 且患者存在慢性支气管炎， 考虑罗氟司特
考虑大环内酯类 (既往吸烟者)
7
2. M受体及其亚型的数量和功能异常
慢阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本
• 放射配基结合实验－M受体数量及亲和力
• 特异性竞争抑制实验－M受体亚型
• 离体支气管收缩功能实验－离体支气管环张力变化
M受体数量和功能（－） M1－R↑、M3－R↑、M2－R↓
姚婉贞、王国扬等，CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志，2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报，2000.2 8
16
抗胆碱能药物对粘液分泌的作用
慢阻肺患者存在粘液高分泌
痰量(g/天）
氧托溴铵
Tamaoki J et al. Thorax 1994
15
M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道
人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体）
SM=平滑肌 G=黏膜下腺体
Mak J et al：AJRMCB 1992
18
毒蕈碱受体
氧耗量下降20％ 功率输出下降20％
对照组
功率
呼吸困难导致活动受限 闭合容积减少 活动时深吸气量减少
Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008
25
气道上皮受到挤压
压缩
支气管收缩
内皮素-1
Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003
采用[3H]QNB结合的放射自显影图像
人体外周肺 外周气道的M3受体
（M1+ M2 antagonists） 拮抗剂
Mak J et al：AJRCCM 1990
19
噻托溴铵对人体小气道的影响
人体肺组织切片（培养4天） 显微录像+图像分析 细支气管<2mm内径
卡巴胆碱
闭合
（0.3nM）
噻托溴铵
-log[卡巴胆碱（M）]
压缩组
26
细胞机械伸长可释放IL-8
可被Rho激酶抑制剂阻断
静态
Thomas RA et al: Resp Med 2006
机械牵拉
静态
机械牵拉
27
GOLD 1级慢阻肺患者的炎症情况
总细胞数百分比
炎性生物标志物
痰液，TNFα ， IL-6
Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007
12
气道中的胆碱能调控
13
气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型
节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 烟碱受体 (+) M1-受体 (+)
M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，
从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张
M2-受体 (–)
M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多
14
M3-受体 (+)