第8章肿瘤遗传学(一)

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航拍 原子弹爆炸的情景
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据英国《每日邮报》和《每日电讯报》2010年10 月14日消息，通过对古埃及和南美的木乃伊进行研 究，科学家发现，癌症并非“自然的”，纯粹是“ 人造的”。现代生活方式的糜烂、污染日俱增，不 健康的饮食习惯，都是癌症产生的温床。 • 自18世纪工业革命以来，人类的死亡率开始急速 飙升，尤其是儿童患癌症的比例。单就英国而言， 每年因癌症死亡的人多达15万。 • 英国曼彻斯特大学教授罗萨莉·大卫指出：“在 工业化国家，癌症和心血管疾病是造成死亡的两大 主因。但是古时候，得癌症是很罕见的。自然界中 没有什么东西会引起癌症。我们必须承认，癌症是 一种‘人造的’疾病。换言之，癌症是现代生活催 27 生的一种现代疾病。”
体细胞突变
生殖细胞突变
总之，突变影响整个Gene组的稳定性，使细胞 增殖优势-----形成肿瘤。
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3、癌发生的环境因素
所有生物生存于自然界中和环境有着 千丝万缕的联系，密不可分，人们所处 的环境之中有：
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Uv 物理因素 电离辐射
过量
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝利核电站 核泄漏。
NORMAL CELL AND CANCER CELL
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上述我们提到肿瘤或癌形成的前提是 细胞突变： 生殖细胞突变 体细胞突变
体细胞突变
• 体细胞突变 ：突变的细 胞具有增殖 优势，而形 成实质性的 细胞克隆。
生殖细胞突变
• 生殖细胞突 变遗传给后 代，在后代 机体中成为 肿瘤发生的 始祖细胞， 累及机体的 某一部分。
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视网膜母细胞瘤
眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液循环转 移，侵入颅内引起死亡。 • 遗传型 散发型
散发 （两次 体C突变） 发病晚 单侧 、单瘤 60%
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• 显性遗传
生殖C 突变 体C 突变 • 发病年龄早（2岁前就诊） • 双侧、多瘤 • 40 %
神经母细胞瘤
• 常见于儿童的恶性[胚胎瘤，起源 于神经 脊，并发N纤维瘤、N节瘤、嗜铬细胞瘤等。
1）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组 织 包围；（异形性与周围组织相差大、 显著）。 2）生长速度快，侵袭和 破坏周围正 常组织；向远处转移和播散。 3 ) 形成继发性肿瘤。
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癌细胞从癌巢向周围组织侵袭
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癌细胞向远处播散
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细胞水平看：
L 组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子， 使得细胞得以增殖。它们具有明显的接触抑制，所 以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此相反， 培养的癌细胞有一些或全部下列的特征： 1）减少对生长因子的需求。 2）丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成集 落（病灶） 3）具有无限期分裂的能力，既细胞永生化 4）不依赖锚定生长，具在软琼脂中生长的能力。
2013-8-15 2 2
一、癌分子遗传学概述
1、概念
每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑 制细胞分裂，„ 假定存在一些抑制分裂的染色 体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生 长„..？？？ 另一方面，假定还存在促进分裂的染色 体，„当受到某种刺激激活时，细胞就发生分 裂„..？？？。 由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的 趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri，1911
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体细胞突变
生殖细胞突变
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4、染色体不稳定综合征
染色体是遗传物质（gene）的载体。 某些隐性遗传病患者有全身性染色体 容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这 表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联 系，这一类疾病称为染色体不稳定综合征。
– 例
如：
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疾
病
染色体异常
单体断裂、裂隙、 双着丝粒、染色体 自发断裂增高
• 早在1971年，Knudson 以研究视网膜母细胞瘤的发 生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。 • 恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的 恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此 基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正 常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形 成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。 • 在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变， 而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机 会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多 为单侧发病，发病年龄晚。
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2、癌与肿瘤的概念
单细胞生物为了生长，必须对环境的变化产生 反应，细胞为了营养的来源和生长、分裂，与周围 的细胞竞争，直至营养供应被耗尽。 进化创造了多细胞生物——多细胞机体，高等 生物。
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• 从受精卵开始 →多细胞机体→繁殖后代
• 多细胞共同协作
（ 信号传导机制进化了，细 胞生长、分化，得以协调， 执行生物学功能）
•
如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？
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遗传学家与临床肿瘤学家从（群体、细胞、 生化、免疫）遗传学和分子遗传学不同角度 探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐形成了一门 新学科——癌分子遗传学。 简言之，就是应用遗传学的基本原理、 方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系及 规律，揭示肿瘤发生机理。
• • • •
遗传型 AD 发病早 20%
散发型 散发 发病晚 80%
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Wilm’s tumor
• 是一种婴幼儿肾脏的恶性胚胎瘤。 • • • • • • 遗传型 AD 发病早 双侧 38% 11p12散发型 散发 发病晚 多为单侧 62% 11p15-
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如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又有散发型，而 且发病年龄不同哪？
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2、肿瘤发病率的种族差异
• • 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差 。如： ①鼻咽癌：中国人 ：马来人：印度 发病率： 13.3 : 3 : 0.4 （居住在新加坡）
移居到美国的华人比美国人高34倍。 ②黑人易患Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。 日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族高10 倍。 提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种差异在肿 瘤发生种起作用——遗传因素的作用。
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I 型神经纤维瘤（NF1）
• 患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤 维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的‘牛奶咖 啡斑’，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患 者有恶变倾向性。NFI发生与NF1肿瘤抑制 基因密切相关，NF1 Gene 定位于17q11.2 （NF1 Gene 突变/缺失） 。
•
此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素瘤等 也属于遗传性肿瘤。 • 还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：
良、恶性肿瘤的基本区别：
肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细 胞组成，一般有良、恶性之分。 良性肿瘤的特征 1） 良性肿瘤的异形性与周围组织差异不显
著;
2)细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤 维结缔组织包围； 3）生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具 侵袭破坏性,不发生远处转移。
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恶性肿瘤的特征：
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二、肿瘤发生中的遗传因素
许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用. 如： 1、肿瘤的家族聚集现象
① 癌家族（ Cancer family ）是指一个家系中恶
性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常染色体
显性方式遗传。 典型的癌家族——G家族：历经80余年（1895～ 1976），5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中 分析，符合常染色体显性遗传特点：I、双亲之一是
China Medical University Department of Medical Genetics （一）
Li fucai
2012.10
2013-8-15 1 1
Cancer（Tumor） Molecular Genetics
主要讲授内容
一、癌分子遗传学概述 二、癌发生的遗传因素 三、癌的染色体异常 四、癌发生的基因控制 五、癌的多阶段演化 六、研究热点
例如：G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 ）基因位于 X染色体上。 野生型在一条染色体上（XA） 杂合子个体 突变型在另一条染色上（Xa） • 根据G6PD 活性，应用细胞化学染色方法 检测，杂合个体（正常组织）有活性与无 活性的嵌合体，肿瘤组织中是单一形式， 既阳性/阴性。
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单克隆学说
癌蛋白
基因突变
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肿瘤单克隆起源证据：
• 体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上 是单克隆。在女性X连锁基因分析提供了首要证据。 • 如:胚胎发育早期，X染色体随机失活，女性就细 胞的组成上具有两种不同的X染色体的嵌合体。 • 46，XAXa （杂合子）
XAXa
XA
Xa
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染色体异常
染色体断裂、14/14 易位、DNA修复能力 下降 染色体自发断裂 DNA修复酶缺乏
易患肿瘤
Ly细胞白血病 淋巴瘤、网织细 胞瘤等 血管瘤、基底 细胞癌等肿瘤
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三、肿瘤的染色体异常
肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤 细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为 是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关系。 1、基本概念 ①克隆演化：研究表明，大多数肿瘤都有染色 体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许 多共同的异常表现，它们都来源于一个共同的 突变细胞，这可以用肿瘤发生的单克隆学说 来解释 。
患者；II、同胞中1/2发病，男女发病几率均等；
III、连续传递；Ⅳ、双亲无病后代则不发病。
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典型的癌家族——G家族
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②家族性癌 （familial carcinoma） • 是指一个家族内多个成员患同一类型的 肿瘤。 • 这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表 明有家族聚集现象。 • 这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿 瘤发生中的作用。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘）化道肿瘤 生物因素 某些病毒（DNA、RNA） 动物肿瘤。 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病、胃癌）