8-肿瘤遗传学——done
肿瘤遗传学
今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
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几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
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3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
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AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
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myb, ski, et al.
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肿瘤遗传学课件
Cancer（Tumor）Genetics
肿瘤可以遗传吗？
患儿，3岁男性，眼 底黄白色反光，眼球 突出，经诊断患视网 膜母细胞瘤，其单卵 双生的弟弟也患本病。
决定肿瘤发生的基因？ 肿瘤发生的遗传背景和分子机制。
肿瘤遗传学
从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和 分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一
人们已把染色体畸变看作是癌细胞的特征之 一； 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染色 体异常，增加了肿瘤染色体研究在临床应用 上的意义。
自1960年首次 报道CML存在 ph染色体以来， 相关研究日趋活 跃，建立了遗传 学的又一个分支 学科—肿瘤细胞 遗传学。
Peter Nowell
David Hungerford
散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
（二）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）
婴幼儿恶性胚胎肿瘤。
遗传性多为双侧发病 且发病年龄较早。 非遗传型常为单侧且 发病晚，约占62 % 。 患者腹部有无症状的 肿块。 致癌基因(WT) 是抑癌 基因，部分患者发现 del(11)(p13)
Ninety percent of all kidney cancers in children are Wilms tumor.
与成人肿瘤不同，儿童肿瘤进展极快，一期到 四期最快只要3个月。 儿童肿瘤是完全能够治好的，治愈率远高于成 人（神经母细胞瘤五年生存率是55%，肾母细 胞瘤达90%以上）。 儿童对化疗药物敏感，有时即使是已经发生转 移的病例也可以治愈，早期发现是很重要的。
二、多基因遗传的肿瘤
发病原因
肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
肿瘤遗传学精品PPT课件
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
第8章肿瘤遗传学(一)PPT幻灯片
NORMAL CELL AND CANCER CELL
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上述我们提到肿瘤或癌形成的前提是 细胞突变：
生殖细胞突变 体细胞突变
体细胞突变
• 体细胞突变 ：突变的细 胞具有增殖 优势，而形 成实质性的 细胞克隆。
生殖细胞突变
• 生殖细胞突 变遗传给后 代，在后代 机体中成为 肿瘤发生的 始祖细胞， 累及机体的 某一部分。
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航拍 原子弹爆炸的情景
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• 据英国《每日邮报》和《每日电讯报》2010年10 月14日消息，通过对古埃及和南美的木乃伊进行研 究，科学家发现，癌症并非“自然的”，纯粹是“ 人造的”。现代生活方式的糜烂、污染日俱增，不 健康的饮食习惯，都是癌症产生的温床。
• 自18世纪工业革命以来，人类的死亡率开始急速 飙升，尤其是儿童患癌症的比例。单就英国而言， 每年因癌症死亡的人多达15万。
• 英国曼彻斯特大学教授罗萨莉·大卫指出：“在
工业化国家，癌症和心血管疾病是造成死亡的两大
主因。但是古时候，得癌症是很罕见的。自然界中
没有什么东西会引起癌症。我们必须承认，癌症是
一种‘人造的’疾病。换言之，癌症是现代生活催
生的一种现代疾病。”
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• 然而，尽管人们都接触各种致癌因子， 并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发 生是环境因素和遗传因素共同决定的。
----肿瘤抑制基因(Tumor Suppression Gene,TSG)
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2、癌与肿瘤的概念
单细胞生物为了生长，必须对环境的变化产生反 应，细胞为了营养的来源和生长、分裂，与周围的 细胞竞争，直至营养供应被耗尽。
进化创造了多细胞生物——多细胞机体，高等生 物。
肿瘤遗传学C81ppt医学遗传学网络课程课件18页
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肿瘤的生长部位
除头发和指甲外，全身各个部位都会生瘤长癌。如皮肤
会长皮肤癌；口腔会长唇癌、舌癌、喉癌、口腔癌、扁桃
体癌；肺部会长肺癌；肝部会长肝癌；胃部会长胃癌；肠
部会长直肠癌、结肠癌；此外，还有食管癌、贲门癌、胰
腺癌、膀胱癌、肛门癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫
体癌、女外阴癌、阴茎癌、睾丸恶性肿瘤、前列腺癌、鼻
二、肿瘤的生长部位（ p10） （p11）
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5Байду номын сангаас
良性肿瘤和恶性肿瘤的一般区别
良性肿瘤
恶性肿瘤
发展 过程
生长速度慢，有时生长到一定程度 即停止生长，或肿瘤自行消退。
生长速度快，在短期内有明显增大，常 出现坏死、溃烂和出血。
生长 多呈膨胀性生长，边缘清楚，常有 多呈浸润性生长，无包膜形成，界限不 方式 包膜，与周围无粘连，摸之易移动。 清，外形不规则，摸之不易移动。
⑶生物因素：最主要的是病毒，如EB病毒可以引起鼻咽癌 ；HPV病毒可以引起白血病。此外,寄生虫与癌症的发 生也有一定的关系。
⑷精神因素、内分泌功能紊乱：乳腺癌与雌激素分泌过多 有关；受过精神创伤的人易患癌症。
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2、遗传因素 ⑴ DNA结构与功能的改变； ⑵ 染色体的变异(包括数目异常和结构畸变)； ⑶ 癌基因的激活； ⑷ 肿瘤抑制基因的失活； ⑸ 肿瘤转移基因与转移抑制基因的异常。
恶性肿瘤的分类和命名
恶性肿瘤按组织起源不同，可分为两类：1、凡从上皮组 织，如皮肤、粘膜、腺体等生长出来的恶性肿瘤，都叫做 “癌”，如皮肤癌、食管鳞癌、胃腺癌、乳腺癌；2、凡从 间叶组织，如肌肉、脂肪、骨头、血管、淋巴等长出来的 恶性肿瘤，都叫“肉瘤”。如横纹肌肉瘤、骨肉瘤、淋巴 肉瘤等。如果是良性的，只要在组织名称之后加个“瘤” 字，去掉“肉”字即可，如甲状腺瘤、乳腺纤维瘤，其他 来自胚胎细胞或未成熟的幼稚组织及神经组织的某些恶性 肿瘤，多采用在发生肿瘤的组织器官或组织名称后面加上
医学遗传学-肿瘤遗传学
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肿瘤(Tumor)：指一群生长失去正常调控
的细胞形成的新生物。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体
细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
种系突变 — 产生遗传性肿瘤 散发突变 — 产生散发性肿瘤
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目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统
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第一节
染色体异常与肿瘤
结构异常
能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基 因。是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因
共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌
基因（anti-oncogene）和隐性癌基因 (recessive oncogene)。
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一、 肿瘤抑制基因的发现
1、细胞融合实验
• Harris（1969）
四倍体杂种细胞无恶性表型
传代过程中，随正常染色体的逐
渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐 步恢复
推测正常细胞中可能存在另一种
抑制肿瘤发生的基因——肿瘤抑制基因
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肿瘤抑制基因
正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，
具有抑制肿瘤细胞增殖作用。
与原癌基因区别：
原癌基因是显性基因，一个等位基因突变（激活） 即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制 等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只 有当其一对基因突变形成隐性纯合才丧失功能，失去抑 制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。
数目异常
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
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第一节
染色体异常与肿瘤
一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异
单克隆起源→多克隆性
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
第八章 肿瘤遗传学PPT课件
4.发病年龄早；
5.符合常染色体显性遗传特点。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤，
白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30
岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
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一. 肿瘤的家族聚集现象
2. 家族性癌（familail carcinoma）
中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍 松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。
——种族差异主要是遗传基础差异所致，在肿瘤发生 中也起作用。
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三、环境因素致癌的个体差异
①物理致癌：如紫外线、X射线、其他射线等； ②化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质； ③生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。
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第二节 染色体异常与肿瘤
数目异常 结构异常
肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因
——Boveri 1914 肿瘤的染色体理论
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一、肿瘤的染色体数目异常
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆
同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆中癌细胞核型有不同变化。 （克隆演化）
器官的肿瘤，则称这样的家族为癌家族。
特 点：
（1） 某类肿瘤的发病率高（如腺癌）； （2）家系中原发性恶性肿瘤的发病率高（约20%）； （3）发病年龄较早； （4）通常按AD的方式进行。
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Lynch 癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）；
形成的某种结构异常的染色体。
医学遗传学肿瘤遗传学详解演示文稿
遗传因素 。。。
第七页，共97页。
Etiologic factors in cancer: relative contributions
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
多种 因素
染色体断裂或裂隙
急性粒细胞性白血病、 嗜铬细胞瘤
支气管肺癌
第二十页，共97页。
多基因遗传的肿瘤：
为大多数肿瘤的遗传方式
亲属发病率高于群体发病率 环境因素和生活习性为重要的促发因素
第二十一页，共97页。
手机辐射增加脑瘤的发病风险
基因突变： 癌基因 抑癌基因 肿瘤抑制基因
肿瘤转移基因
特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性；发病
早；AD遗传 2.家族性癌(family cancer)：同一种癌出现于家族中的多个
成员。
第十一页，共97页。
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）；
4.发病年龄早；
5.符合常染色体显性遗传特点。
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
染色体不稳定综合征：一些疾病中，由于 DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。
易患白血病或其它恶性肿瘤
第十八页，共97页。
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称
遗传 方式
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1. 癌基因在细胞水平呈（），一个等位基因的突变足以使正常细胞发生恶变。
Ras蛋白是一个位于细胞膜内部，存在于细胞膜上信号转导蛋白。
当它被细胞外因子激活时，便会从GDP状态变为有活性的GTP状态，产生刺激细胞生长的信号。
而突变的Ras蛋白始终处于被激活的GTP活性状态。
现已在许多肿瘤中发现了ras 基因的点突变。
(6.0分)A.不规则显性B.共显性C.中间显性D.显性E.延迟显性2. 尽管在大多数情况下，这些家族性肿瘤呈常染色体显性遗传，但其发生需要相应的肿瘤抑制基因的基因座上两个等位基因的（）。
(6.0分)A.相互融合B.一个扩增C.全部扩增D.一个失活E.全部失活3. Dara is a 40 year-old woman who has just been found to have breast cancer. Because of additional family history of breast cancer, her sisters are concerned that an inherited mutation is responsible for the cancer. A clinical geneticist discusses these concerns with the family and they decide to proceed with genetic testing. What type of sample would she get from Dara’s do ctor to do this testing?(8.0分)A.Bone marrowB.White blood cellsC.Red blood cellsD.Biopsy of the tumorE.Cell line from the tumor4. Which of the following types of mutations would you expect to cause cancer when it occurs in an oncogene?(8.0分)A.A or BB.A gain of function mutationC.Gene amplificationD.A loss of function mutationE.B or C5. Jill is concerned about her risk of hereditary breast cancer. Which of the following family histories would be most likely to be associated with a germline mutation that would predispose Jill to breast cancer(If she inherited that mutation)?(8.0分)A.Breast cancer in Jill's paternal aunt at age 55 years and prostatecancer in her father at age 62 yearsB. Breast cancer in Jilil's mother at age 60 yearsC. Breast cancer in Jill's paternal grandmother at age 60 years andin her maternal grandmother at age 62 yearsD. Breast cancer in Jill's paternal aunt at age 40 years and in herpaternal grandmother at age 45 yearsE.Breast cancer in Jill's mother at age 60 years and prostate cancerin her father at age 62 years6. A 4-year old girl is seen by a dermatologist.The child has fair skin with many freckled areas and is very sensitive to light.She sunburns easily and does not like to play outdoors.Some of her freckled areas seem large and one is irritated.A defect in which DNA repair process is most likely the cause of her photosensitivity? (8.0分)A.Nucleotide excision repair.B.Mismatch repairC.Non-homologous end joiningD.Base excision repairE.SOS repair7. A colonoscopy on a 20-year-old man reveals several hundred growths on the epithelial surface of the large bowel. Histologic examination of biopsied tissue revealed mild to moderate cellular dysplasia. DNA analysis is most likely to reveal a mutation in which gene? (8.0分)A.RASB.DCCC.MLH1D.APCE.TP538. Jack’s father and son were both affected by retinoblastoma when they were children, but Jack himself was not.Which of the following is the most likely explanation for the incomplete penetrance of the RB mutation in Jack, who is an obligate carrier of the mutation? (8.0分)A.Jack carries a duplication of his wild-type copy of RBB.A spontaneous reversion of the RB mutation occurred early in Jack’sdevelopmentC.Jack inherited a second site mutation that counteracts the RBmutationD.No somatic mutation in RB occurred in any of Jack’s retinal cellsE.Jack carries a somatic deletion of the mutant RB allele9. Thus far, two genes have been found that can cause autosomal dominant breast cancer (one on chromosome 13 and one on chromosome 17).This is best described as an example of: (8.0分)A.Linkage disequilibriumB.Allelic heterogeneityC.SyntenyD.LinkageE.Locus heterogeneity10. Autosomal dominant breast cancer caused by mutations in the BRCA1 gene (chromosome 17) is characterized by:(8.0分)A.increased risk of small cell lung cancerB.increased incidence of breast cancer in malesC.increased risk of ovarian cancerD.relatively early age of onset of the diseaseE.A and C11. Which of the following is true of autosomal dominant breast cancer?(8.0分)A.Penetrance is close to 100%, with nearly all gene carriersdeveloping breast cancer by age 80B.It accounts for nearly half of all breast cancer cases in the UnitedStatesC.It can be detected by hybridization with a single oligonucleotideprobeD.It is characterized by locus heterogeneityE.Autosomal dominant breast cancer affects females but not males12. Concerning retinoblastoma, which of the following is not predicted by the two-hit model? (8.0分)A.two copies of the gene must be disabled for tumor expression to occurB.inherited tumors will be multifocalC.penetrance is incompleteD.sporadic tumors will be unifocalE.imprinting will be observed13. Phosphorylation of gene product by cyclin-dependent kinases (CDK); binding of gene product to transcription factors such as E2F (8.0分)A.Huntington diseaseB.AchondroplasiaC.Neurofibromatosis type 1D.RetinoblastomaE.Marfan syndrome。