硫酸软骨素蛋白多糖对神经系统损伤修复的影响

硫酸软骨素蛋白多糖对神经系统损伤修复的影响

杨子默;胡华杰;占琦;赵娜;王凤山

【摘要】硫酸软骨素蛋白多糖（ chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）是一组共价结合硫酸软骨素的蛋白质，其在中枢神经系统的发育和成熟以及在神经损伤的病理生理反应中均发挥着重要作用。本文就CSPGs在神经系统损伤及修复过程中发挥作用的功能性研究和机制性研究进行综述。%Chondroitin sulfate proteoglycans ( CSPGs) is one kind of proteins that covalently bind with chondroitin sulfate.CSPGs play important roles in the growth and development of the central nervous system and the pathological reaction of nervous injury.This article reviews the functional and mechanism studies of CSPGs in the repair of nerve system injury.

【期刊名称】《中国生化药物杂志》

【年(卷),期】2015(000)003

【总页数】3页(P183-185)

【关键词】硫酸软骨素;硫酸软骨素蛋白多糖;神经系统;损伤;修复

【作者】杨子默;胡华杰;占琦;赵娜;王凤山

【作者单位】山东大学药学院，山东济南 250012;山东大学药学院，山东济南250012;山东大学药学院，山东济南 250012;山东大学药学院，山东济南250012;山东大学药学院，山东济南 250012

【正文语种】中文

【中图分类】R961

硫酸软骨素(chondroitin sulfate，CS)是一种糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)，多从动物的喉骨、鼻中隔、气管等软骨组织中提取，相对分子质量(Mr)在10～50 kDa之间。CS的生物活性广泛，如神经保护[1]、免疫调节[2]、抗氧化和抗肝纤维化[3]、软骨保护[4]、抗动脉粥样硬化[5]等。

硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs)是一组共价结合CS的蛋白质，由核心蛋白和共价连接的一个或多个线性CS组成，广泛分布于

神经组织、结缔组织等机体各处。CSPGs一般可分为Aggrecan家族(包括聚集蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖等)、NG2、phosphacan等，约有30多个

成员，它们大多存在于细胞外基质(extracellular matrix，ECM)中，作为ECM内重要的抑制性组分；还有一部分则以穿膜蛋白形式存在。目前认为[6]，CSPGs在调节细胞与细胞以及细胞与ECM之间相互作用方面起重要作用，尤其是在中枢神经系统(central nervous system，CNS)的发育和成熟以及对病损的CNS病理生

理反应中的作用更显突出。本文就CSPGs在CNS损伤及修复过程中发挥作用的

功能性研究和机制性研究进行综述。

研究表明[7-8]，CSPGs是阻碍CNS损伤后再生的化学屏障的最主要成分，其单

独或与其它细胞外基质结合导致向损伤部位延伸的轴突在胶质瘢痕处停止，而且CSPGs在神经再生时间窗关键期末可降低轴突生长的可塑性。CSPGs无论是在发育过程中作为抑制性神经导向分子，还是在成年中枢神经系统损伤后再次发挥作用，其发挥主要作用的部分是CS链。

通过阻止CSPGs的合成、阻断其作用的途径或降解CS链等手段消除CSPGs对神经再生抑制作用，可促进神经损伤修复。已有研究表明[9-10]，通过消除脑、脊髓等处的CSPGs能有效地促进轴突的再生和功能的部分恢复。Moon等[10]最先在大鼠体内证实了通过硫酸软骨素酶ABC(chondroitinase ABC，ChABC)降解

CSPGs可以改变损伤微环境，促进轴突生长。在黑质纹状体切断模型中，ChABC 注射损伤部位再生轴突可以穿过损伤部位向后重新生长至黑质纹状体。黄玉笛等[11]研究发现，ChABC能通过降解大鼠变性视网膜异常沉积的CSPGs抑制光感受器细胞的凋亡，从而促进损伤视网膜的修复。Cafferty等[12]观察到，表达ChABC的转基因小鼠，其脊神经背根切断后仍有较强的轴突再生能力，运动功能恢复较快。

鉴于抑制CNS轴突再生的因素有很多，之后许多学者开始尝试联合ChABC和其他疗法促进CNS轴突的生长。Fouad等[13]应用周围神经支架、嗅鞘细胞和ChABC注射相结合治疗脊髓全横断损伤，这种联合疗法使轴突再生能力增强，并促进了运动功能的恢复。张宇等[14]证明，胶质细胞源性神经营养因子缓释微球及NogoA、ChABC缓释微球联合应用能有效促大鼠损伤脊髓再生神经功能的修复。王莹等[15]研究发现，化学萃取脱细胞方法得到的大鼠坐骨神经支架经ChABC处理注入骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)后，可以修复大鼠缺损的坐骨神经。康思雯等[16]研究发现ChABC联合MSCs在修复神经缺损中能促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达等。

通过早期的功能性研究至近期热门的分子机制研究，CSPGs对神经系统作用的机制已有进一步了解，近几年研究的较明确的机制主要为CSPGs在胶质瘢痕中发挥的作用。目前已证明，几种CSPGs在中枢神经系统损伤后形成的胶质瘢痕中表达显著上调，如磷酸蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短小蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和NG2，它们与胶质瘢痕抑制神经轴突再生的作用密切相关[17]。

中枢神经受损后星形胶质细胞大量、快速进入活化增殖期，而后与小胶质细胞、巨噬细胞和细胞外基质形成胶质瘢痕，细胞外基质主要是CSPGs。组织学上，胶质瘢痕由星形胶质细胞和结缔组织组成，胶质瘢痕是研究最多但又知之甚少的抑制中枢神经系统轴突再生的屏障。过去认为，胶质瘢痕是一个简单的机械屏障，但之后