抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用ppt课件
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肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
抗血管生成与肿瘤放射治疗52页PPT
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
抗血管生成肿瘤放射治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
抗血管生成肿瘤放射治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义Ppt课件
依赖VEGF
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗 ppt课件
estrogens
• TGF- • Others
• Platelet factor 4 fragment • SPARC fragment • TIMPS • Vasostatin • Tumstatin • Canstatin • Others
ppt课件
15
SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine
管
VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
制
血管生成
肿ppt课瘤件持续生长
13
Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis
ppt课件
14
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
促血管生成因子
血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、
TNF-、 HGF等
ppt课件
16
血管内皮细胞生长因子
VEGF
5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断
部分肿瘤预后可靠指标
ppt课件
17
ppt课件
18
ppt课件
19Байду номын сангаас
VEGF Receptors are Variably Ubiquituous
ppt课件
20
ppt课件
21
VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis
• TGF- • Others
• Platelet factor 4 fragment • SPARC fragment • TIMPS • Vasostatin • Tumstatin • Canstatin • Others
ppt课件
15
SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine
管
VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
制
血管生成
肿ppt课瘤件持续生长
13
Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis
ppt课件
14
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
促血管生成因子
血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、
TNF-、 HGF等
ppt课件
16
血管内皮细胞生长因子
VEGF
5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断
部分肿瘤预后可靠指标
ppt课件
17
ppt课件
18
ppt课件
19Байду номын сангаас
VEGF Receptors are Variably Ubiquituous
ppt课件
20
ppt课件
21
VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis
抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状 ppt课件
雷莫芦单抗
2014 ASCO 摘要4004
帕唑帕尼
2015 ASCO 摘要4049
XP+贝伐 XP+安慰剂
46％ 37.4％
P＝0.03
6.7月 5.3月
P=0.004
12.1月 10.1月
XP+贝伐 XP+安慰剂
41％ 34％
P＝0.35
6.3月 6.0月
P=0.47
10.5月 11.4月
mFOLFOX6＋雷
雷莫芦 安慰剂
3.4％ P＝ 2.1月 ＜ 5.2月 2.6％ 0.76 1.3月 0.0001 3.8月
P=0.047
阳性
雷莫芦+紫杉
雷莫芦单抗
RAINBOW
醇 安慰剂+紫杉
N.S
N.S
4.40月 2.86月
＜ 0.0001
9.63月 7.36月
P=0.0169
阳性
醇
• 二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功 • 而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市
1.0 RAM+PTX n=330 mOS=9.63个月
0.8 PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月
0.6
OS
0.4
ΔmOS=2.3月
0.2
HR=0.807
95%CI: 0.678-0.962
分层Log-rank P=0.0169
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
时间 (月)
• 晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点 • RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益 • Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药
抗血管生成治疗在实体肿瘤中的临床应用PPT演示课件
PFS 10-14M OS 25-30M
14
促血管生长因子是肿瘤生长的关键因素 但不是驱动基因！
• Tumours>2mm in diameter require an independent blood supply to survive and grow1–4
• VEGF isVaEnGFearly aVnEdGFpersistent pVrEoGmF oter of tumVoEGuFr angiogenesis2V,5E-G7F
SAiL4
一线贝伐珠单抗+化疗
稳定一致的OS均超过1年，超越传统化疗的8-10个月
18
12.3
13.6
13.4
14.6
13.3*
12.6
13.4
12
中位OS (月)
6
0
E4599
AVAiL2
AVAiL2
SAiL3
ARIES4
PointBreak* PointBreak*
贝伐珠单抗改善患者预后：
来自随机对照研究的荟萃分析数据
一、新血管形成的三种形式
血管发生（Vasculogenesis）：血管内皮前体细胞 分化成为血管内皮细胞，并组成血管及毛细血管 网络结构的过程——从血 管 扩 张
（
Vascular
expansion）：已形
成的小毛细血管为
输送更多血液发生
直径扩张伸展的过
程——从小变大
HR (95% CI) 1.13 (0.52–2.42)* 1.18 (0.54–2.59)* 0.80 (0.69–0.93) 0.92 (0.75–1.13) 1.02 (0.83–1.26) 0.99 (0.65–1.50) 0.90 (0.81–0.99)
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ห้องสมุดไป่ตู้
索拉非尼—基础研究
上海同济大学同济医院，骨科
A图实验组：20μM索拉非尼加入骨肉瘤细胞系
（MG63），抑制细胞分裂增殖
B图对照组：DMSO加入骨肉瘤细胞系（MG63），
细胞进行正常分裂增殖
-
14
Cell Biochem Biophys (2014) 69:151–156
临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关
体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对 照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、 RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、 免疫组化和细胞迁移等实验
结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达
-
12
PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015
骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报 道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、
PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。
-
8
Oncotarget, Vol. 6, No. 25
为什么骨肉瘤更需要精准医疗
致残率高，致死率高 异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病 临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效； 骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究
3、经典型骨肉瘤临床特点：
发病率低（ 2 ~3 /100 万/年）、
好发于青少年（中位发病年龄为20 岁）
好发于男性（比例约为1.4∶1）
-
3
经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.
骨肉瘤患者生存情况
• 仅手术切除治疗，2y-OS不到20% • 多药物化疗进行新辅助/辅助治疗，2y-OS提到至55-80% • 对于原发性骨肉瘤患者：
-
17
Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究
IF=26.51
目的：研究索拉非尼联合依维莫司治疗接受过标准治疗的不可手
术的晚期骨肉瘤进展的患者的疗效
-
18
Lancet Oncol 2015; 16: 98–107
索拉非尼研究一：单药二线II期研究
IF=9.27
目的：探索索拉非尼在复发或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。
-
16
Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究一：单药二线II期研究
索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究
标准多模式治疗失败后 的复发和不可切除的高 恶性级别骨肉瘤患者
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGFR1 主要负责对单 核细胞和巨噬体迁移的正 调控。
VEGFR3 主要与淋巴管 的生成相关。
VEGFR2 在血管内皮激
活的下游效应包括细胞
增殖，迁移，通透性和
生存，在血管发生和血
管生成中起首要作用。
-
13
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用
2016年12月05日 容兰
-
1
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕替尼在骨肉瘤的应用
-
2
骨肉瘤的定义、分类及临床特点
1、定义：骨肉瘤又称成骨肉瘤，是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤，由肉 瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成。
2、分类：90%为经典型骨肉瘤，其他类型包括继发性 、骨旁性、骨膜性等。
术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率
-
7
Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 /10.1016/ S1470-2045(16)30214-5
多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达
堪萨斯大学医学院、威奇托州立大学，美国
注：
回顾性病例系列研
究
病例数：54人 标本来自于患者的
结论：高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组组织织石蜡切片 染色：苏木精&伊红
放大倍数：100X
-
15
International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:2307–2313
83%初诊患者为高度恶性，
未局部转移的IIb期
不 可
术前化疗
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
手
术
手术（保肢、截肢）
化疗（一线）
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
复发转移
多西他赛+吉西他滨
目瘤前的仅治索疗拉（非二尼 线一）化种中疗抗（血二管线）生成靶向环环药磷磷酰酰索物胺胺拉应++非依拓用尼托扑在泊替骨苷康 肉
初始转移灶可切除：5y-OS 20-30% 初始转移灶不可切除：5y-OS 几乎没有 • 对于转移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%
-
4
Journal of Surgical Oncology 2015;112:662–668
骨肉瘤治疗流程：手术＋化疗为主
体检、血生化、影像学 及骨扫描、活检病理
检查 骨肉瘤确诊
-
9
高级别骨肉瘤：未来的挑战
肿瘤微环境
-
10
A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523–532
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕替尼在骨肉瘤的应用
-
11
细胞系—基础研究：骨肉瘤细胞VEGFR高表达
阿拉巴马大学伯明翰分校，英国 阿拉巴马大学，美国
索拉非尼+依维莫司
-
5
中国骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿）/美国NCCN指南2016版
骨肿瘤NCCN指南—系统治疗
二线治疗中，对于复发、难治或转 移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推 荐： • 索拉非尼 • 索拉非尼+依维莫司
-
6
Bone Cancer。Version 2.2016
骨肉瘤化疗的困境
(N=35)
索拉非尼 400mg bid
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
主要终点：4个月的PFS（结果46%） 次要终点：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（临床获益率，结果29%，定义为6个
月时无疾病进展）
结论： 索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现
出一定活性，但疗效持续时间短，可进行进一步的探索研究。
索拉非尼—基础研究
上海同济大学同济医院，骨科
A图实验组：20μM索拉非尼加入骨肉瘤细胞系
（MG63），抑制细胞分裂增殖
B图对照组：DMSO加入骨肉瘤细胞系（MG63），
细胞进行正常分裂增殖
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Cell Biochem Biophys (2014) 69:151–156
临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关
体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对 照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、 RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、 免疫组化和细胞迁移等实验
结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达
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PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015
骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报 道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、
PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。
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8
Oncotarget, Vol. 6, No. 25
为什么骨肉瘤更需要精准医疗
致残率高，致死率高 异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病 临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效； 骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究
3、经典型骨肉瘤临床特点：
发病率低（ 2 ~3 /100 万/年）、
好发于青少年（中位发病年龄为20 岁）
好发于男性（比例约为1.4∶1）
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3
经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.
骨肉瘤患者生存情况
• 仅手术切除治疗，2y-OS不到20% • 多药物化疗进行新辅助/辅助治疗，2y-OS提到至55-80% • 对于原发性骨肉瘤患者：
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17
Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究
IF=26.51
目的：研究索拉非尼联合依维莫司治疗接受过标准治疗的不可手
术的晚期骨肉瘤进展的患者的疗效
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18
Lancet Oncol 2015; 16: 98–107
索拉非尼研究一：单药二线II期研究
IF=9.27
目的：探索索拉非尼在复发或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。
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Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究一：单药二线II期研究
索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究
标准多模式治疗失败后 的复发和不可切除的高 恶性级别骨肉瘤患者
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGFR1 主要负责对单 核细胞和巨噬体迁移的正 调控。
VEGFR3 主要与淋巴管 的生成相关。
VEGFR2 在血管内皮激
活的下游效应包括细胞
增殖，迁移，通透性和
生存，在血管发生和血
管生成中起首要作用。
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Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用
2016年12月05日 容兰
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1
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕替尼在骨肉瘤的应用
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骨肉瘤的定义、分类及临床特点
1、定义：骨肉瘤又称成骨肉瘤，是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤，由肉 瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成。
2、分类：90%为经典型骨肉瘤，其他类型包括继发性 、骨旁性、骨膜性等。
术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率
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7
Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 /10.1016/ S1470-2045(16)30214-5
多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达
堪萨斯大学医学院、威奇托州立大学，美国
注：
回顾性病例系列研
究
病例数：54人 标本来自于患者的
结论：高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组组织织石蜡切片 染色：苏木精&伊红
放大倍数：100X
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15
International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:2307–2313
83%初诊患者为高度恶性，
未局部转移的IIb期
不 可
术前化疗
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
手
术
手术（保肢、截肢）
化疗（一线）
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
复发转移
多西他赛+吉西他滨
目瘤前的仅治索疗拉（非二尼 线一）化种中疗抗（血二管线）生成靶向环环药磷磷酰酰索物胺胺拉应++非依拓用尼托扑在泊替骨苷康 肉
初始转移灶可切除：5y-OS 20-30% 初始转移灶不可切除：5y-OS 几乎没有 • 对于转移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%
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4
Journal of Surgical Oncology 2015;112:662–668
骨肉瘤治疗流程：手术＋化疗为主
体检、血生化、影像学 及骨扫描、活检病理
检查 骨肉瘤确诊
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9
高级别骨肉瘤：未来的挑战
肿瘤微环境
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10
A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523–532
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕替尼在骨肉瘤的应用
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11
细胞系—基础研究：骨肉瘤细胞VEGFR高表达
阿拉巴马大学伯明翰分校，英国 阿拉巴马大学，美国
索拉非尼+依维莫司
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5
中国骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿）/美国NCCN指南2016版
骨肿瘤NCCN指南—系统治疗
二线治疗中，对于复发、难治或转 移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推 荐： • 索拉非尼 • 索拉非尼+依维莫司
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6
Bone Cancer。Version 2.2016
骨肉瘤化疗的困境
(N=35)
索拉非尼 400mg bid
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
主要终点：4个月的PFS（结果46%） 次要终点：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（临床获益率，结果29%，定义为6个
月时无疾病进展）
结论： 索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现
出一定活性，但疗效持续时间短，可进行进一步的探索研究。