抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用ppt课件

索拉非尼研究一：单药二线II期研究
IF=9.27
目的：探索索拉非尼在复发或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。
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16
Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究一：单药二线II期研究
索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究
标准多模式治疗失败后 的复发和不可切除的高 恶性级别骨肉瘤患者
堪萨斯大学医学院、威奇托州立大学，美国
注：
回顾性病例系列研
究
病例数：54人 标本来自于患者的
结论：高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组组织织石蜡切片 染色：苏木精&伊红
放大倍数：100X
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International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:2307–2313
(N=35)
索拉非尼 400mg bid
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
主要终点：4个月的PFS（结果46%） 次要终点：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（临床获益率，结果29%，定义为6个
月时无疾病进展）
结论： 索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现
出一定活性，但疗效持续时间短，可进行进一步的探索研究。
索拉非尼+依维莫司
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5
中国骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿）/美国NCCN指南2016版
骨肿瘤NCCN指南—系统治疗
二线治疗中，对于复发、难治或转 移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推 荐： • 索拉非尼 • 索拉非尼+依维莫司
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6
Bone Cancer。Version 2.2016 NCCN.org
骨肉瘤化疗的困境
抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用
2016年12月05日 容兰
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1
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕替尼在骨肉瘤的应用
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2
骨肉瘤的定义、分类及临床特点
1、定义：骨肉瘤又称成骨肉瘤，是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤，由肉 瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成。
2、分类：90%为经典型骨肉瘤，其他类型包括继发性 、骨旁性、骨膜性等。
骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报 道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、
PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。
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8
Oncotarget, Vol. 6, No. 25
为什么骨肉瘤更需要精准医疗
致残率高，致死率高 异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病 临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效； 骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究
初始转移灶可切除：5y-OS 20-30% 初始转移灶不可切除：5y-OS 几乎没有 • 对于转移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%
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4
Journal of Surgical Oncology 2015;112:662–668
骨肉瘤治疗流程：手术＋化疗为主
体检、血生化、影像学 及骨扫描、活检病理
检查 骨肉瘤确诊
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Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516
索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究
IF=26.51
目的：研究索拉非尼联合依维莫司治疗接受过标准治疗的不可手
术的晚期骨肉瘤进展的患者的疗效
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18
Lancet Oncol 2015; 16: 98–107
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGFR1 主要负责对单 核细胞和巨噬体迁移的正 调控。
VEGFR3 主要与淋巴管 的生成相关。
VEGFR2 在血管内皮激
活的下游效应包括细胞
增殖，迁移，通透性和
生存，在血管发生和血
管生成中起首要作用。
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13
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对 照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、 RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、 免疫组化和细胞迁移等实验
结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达
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12
PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015
83%初诊患者为高度恶性，
未局部转移的IIb期
不 可
术前化疗
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
手
术
手术（保肢、截肢）
化疗（一线）
顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星
复发转移
多西他赛+吉西他滨
目瘤前的仅治索疗拉（非二尼 线一）化种中疗抗（血二管线）生成靶向环环药磷磷酰酰索物胺胺拉应++非依拓用尼托扑在泊替骨苷康 肉
3、经典型骨肉瘤临床特点：
发病率低（ 2 ~3 /100 万/年）、
好发于青少年（中位发病年龄为20 岁）
好发于男性（比例约为1.4∶1）
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3
经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.
骨肉瘤患者生存情况
• 仅手术切除治疗，2y-OS不到20% • 多药物化疗进行新辅助/辅助治疗，2y-OS提到至55-80% • 对于原发性骨肉瘤患者：
索拉非尼—基础研究
上海同济大学同济医院，骨科
A图实验组：20μM索拉非尼加入骨肉瘤细胞系
（MG63），抑制细胞分裂增殖
B图对照组：DMSO加入骨肉瘤细胞系（MG63），
细胞进行正常分裂增殖
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Cell Biochem Biophys (2014) 69:151–156
临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关
术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率
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Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(16)30214-5
多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达
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高级别骨肉瘤：未来的挑战
肿瘤微环境
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A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523–532
1
骨肉瘤的治疗现状
2
抗血管生成药物在骨肉瘤的研究
3
阿帕ห้องสมุดไป่ตู้尼在骨肉瘤的应用
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细胞系—基础研究：骨肉瘤细胞VEGFR高表达
阿拉巴马大学伯明翰分校，英国 阿拉巴马大学，美国