临床试验稽查

稽查

定义：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药品临床试验管理规范与法规要求相持。

对外是监查研究中心进行下列稽查（audit），包括I~IV期研究;和监查员执行的常规访视不同,这是由执行者工作以外的独立单位——临床品质保证负责执行。确定临床研究是依从当地法规和GCP、申办者特定的SOP进行，和临床研究一样，可以委托第三者，例如合同研究者进行稽查工作。目的不是重复访视时的数据查证工作，而是抽样验证整个临床研究的执行是否有效和符合所有要求。

（1）随机稽查

①在公司内随机挑选研究项目、研究者作稽查。

②每一多中心研究，随机挑选一个/多个中心作稽查；或基于征集受试者数目（例如招

收很多受试者的中心）进行；或在研究开始早期，挑选一二个中心进行稽查（通常是第

一次合作的中心），以观察可能潜在的问题、困难和研究中心的一般工作状况。

③寻因稽查基于问题的出现而进行，例如研究期间某一中心出现了特别多副反应或失

访、或出现某些特殊非预期反应、监查员进行访视后报告研究中心可能出现问题；或准

备研究者接受政府当局视察等。

当然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重点研究或是数据将送呈新药上市注册等，瘵会获得优先处理。稽查内容包括：研究者负责的工作，申办者/监查咒的负责的工作、法规文件、原始资料转录CRF的准确性（随机抽查）、适当清点药物、研究中心工作人员、执行研究情况、详细报告。

研究开始前进行的稽查，一般应用于委托新研究中心进行和I 期临床研究。其他临床研究的稽查，如果在研究者开始早期或进行中举行，稽查报告和建议可以帮助改善研究的进行，即是说，事情可能仍或挽救，因此，所有研究参与者（监查员、研究员、数据员等）均应该持合作态度，予以协助，监查员更应该视为在职培训的一部分，以期提高本身专业素质的水平。也有研究完结后，数据库冻结后或报告表前的品质确定。

稽查报告总结一般如下：

（1）发现

①没有问题

②少许问题但不影响数据的有效性和可靠性

③需跟进以确定结果的可靠性；

④严重影响结果可靠性。

（2）结果

①不需要跟进改善工作

②需要采取改善工作

③需要进行培训或增进专业知识

报告是绝对机密的公司内部文件，限量和控制流通，但不能和研究者档案存放在一起，要分开存放在品质保证文件夹内。为了保持稽查的独立性，政府当局视察时也不能查阅稽查报告，除非有证据显示违反了GCP或牵涉到法律问题。

研究者一般不会被获发详细报告，只会发给稽查证明书，证明该中心曾被稽查，列出被稽查者和研究项目的详细资料、稽查方法简介、稽查日期和证书发出时间。

可是，稽查员的工作范围只限于在报告内提出改善建议，是否落实执行和怎样落实是由临床研究者自行决定，所以，最好能同时制订执行跟进改善工作的时间表，确定建议的落实。

一般人对稽查的印象主要是批评研究的进行情况，找出方案的偏离，评核受试者依从性等。其实，如发现方案不切实际、CRF难于填写、或设计不良以致大多数中心需要填写大量存疑数据更正表等，这是有关统计和标准操作素质水平。

视查/查核

定义：药品监督管理部门对有关一项临床试验文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视查可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。

视查/查核是政府药政部门执行和“稽查”，是批准上市申请步骤的一部分，目的是评估、检查和确定呈交的临床研究数据。研究中心、申办者和合同研究者皆是视查范围。可以是针对研究者的随机抽查、也可以是针对研究员，例如：重要研究、研究员参与大量研究工作从事研究员专科以外的课题、研究中心问题。

一般视查分为以下方面：

（1）常规视查定期执行，通常是决定批准药物注册上市的步骤之一。

（2）寻因视查基于问题的出现而进行，例如怀疑有问题或出现状况、检查数据后决定进行视查。

（3）视查内容以FDA为例，视查中心一般包括：

①法规和管理；

②方案；

③受试者记录、其他研究者记录；

④签署的受试者知情同意书；

⑤研究者手册；

⑥申办者；

⑦研究药物点算；

⑧研究档案储存；

⑨计算机或电子数据系统；

⑩标本收集。

如研究中心接获视查通知，该研究中心人员便要作出适当准备，目的不是掩饰过失或疏忽。而是准确掌握和了解所有有关研究的情况，有助于视查进行时解答疑问、避免误解。

可是，这些视查可能是在研究者结束一段时间才执行，人事变更，当时真正参与工作的人员已经离开，所有，完善的标准操作规范和准确依从GCP执行研究工作其实是最有效的预备方法。

药检部门人员事先会从申办者/CRO取得：研究者方案和所有修正本、研究者手册、CRF 和存疑表数据更正表、不良反应、严重不良反应和死亡的总结列表作预先准备。视察当天，申办者应该派遣一特定人员帮助解答有关问题，视察地点应该为准备有桌椅和复印机、电话、传真机等设备的办公室。视察员可查看受试者档案和其他原始资料，研究者和申办者代表尽力协助视察的进行，亦可作为改进将来研究工作和专业的培训方法之一。

答优秀的监查员所应具备的素质

1.责任感。是自己的项目，就要把它放在心上，项目进展到什么时候，下一步该做什么，要心中有数。临床试验牵涉到各个环节，有很多环节，很多步骤不是串联的，而是并联的，可以同期进行的。老板不催，客户

不催，自已不重视，不放在心上的话，进度肯定会慢的。临床试验没有顺利的项目，做了十几个项目，我感觉是这样的。

2.想到就马上去做，也叫行动能力。有的人属于内敛，善于思考型人，我自己就是。但在这一行，一定要克服这个弱点，很多时候，等所有的条件都齐了的时候，往往变数也增加了，赶早不赶晚。这一点要切记。

3.不要满足于已有的结论。试验进行中往往有的中心进度慢，去监查时研究者常说的话是病人太少，不要满足于这个结论，研究者说的病人少是指他自己的病人少，其他人呢？其做试验的动力怎样？是不是在提条件？他是在诉苦，还是在推诿？有季节因素吗？地域因素呢？其他试验的竞争性因素？对方案理解出现偏差？入选尺度太严？说服力太差？

没有得力的招募措施？

4.知识准备。必要的知识准备是要有的，不必成为专家，你也成为不了，但知识欠缺，很难获得有些研究者的认同，做起工作来就困难。关键的知识点在于所要研究疾病的发生机制，主要的治疗措施，本研究药物的作用机理，可能的不良反应；另外就是方案，一定要理解吃透，大部分的研究者对方案的理解没有一个优秀的监查员来得深刻，所以在试验中会有一些问题要问。另外最重要的一点是记住立题依据，试验中需要关注什么：不良反应？还是疗效？哪一部分的不良反应，哪方面的疗效。