《胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)》放射治疗部分的解读 任刚

１．１ 不可切除的局部晚期胰腺癌放疗 同步放化疗是治疗局 部晚期 胰 腺 癌 的 常 规 方 案，１９８１年 美 国 胃 肠 肿 瘤 研 究 组 （ＧＩＴＳＧ）报道的一项Ⅲ期随机对照试验奠定了同步放化疗治 疗胰腺癌的地位。该试验中 １９４例局部晚期胰腺癌患者被随 机分入单独放疗组（６０Ｇｙ）、放疗同步 ５－ＦＵ化疗组（６０Ｇｙ／ ４０Ｇｙ）。结果发 现 同 步 放 化 疗 组 的 点 生 存 期 （ＯＳ）更 长 （９．７ 个月 ／９．３个月 ｖｓ５．３个月，Ｐ＜０．０１）［２］。近几年的Ⅲ临床试 验多是围绕同步放化疗与单独化疗的对比。法国消化肿瘤联 盟及肿瘤放射治 疗 学 会 （ＦＦＣＤ／ＳＦＲＯ）的 研 究 结 果 显 示，联 合 放化疗的远期生存率低于单独化疗，由于没有显示放疗能带来 生存受益，在中期分析时就关闭了该临床试验［３］，分析原因可 能是该研究采用较大照射剂量（６０Ｇｙ），同时对预防区域淋巴 结进行了照射，并且使用 ５－ＦＵ＋顺铂这样的非标准方案，导 致毒副作用掩盖了放疗带来的生存获益。美国东部肿瘤协作 组（ＥＣＯＧ）４２０１临床试验中比较单药健泽化疗与健泽同步放 疗联合巩固化疗预后的情况，发现同步治疗组的中位生存时间 较单药化疗明显延长（１１．１个月 ｖｓ９．２个月，Ｐ＝０．０１７），而 且同步治疗组拥有更好的局部稳定率（ＳＤ）（６８％ ｖｓ３５％），而 局部进展的患者比例少（６％ ｖｓ１６％）［４］。只是由于入组困难 提前终止试验，降低了该试验的统计学强度。
１２５０
临床肝胆病杂志第 ３０卷第 １２期 ２０１４年 １２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３０Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０１４
出优势 ［５］。这个结 果 并 没 有 证 实 单 独 化 疗 优 于 同 步 放 化 疗， 而仅显示经 ４个月的化疗后没有出现进展的患者，增加放疗没 有延长生存时间。目前的循证医学证据对于同步放化疗与单 独化疗孰优孰劣没有给出肯定的回答。因此，美国国立综合癌 症网络（ＮＣＣＮ）指 南 建 议 局 部 晚 期 胰 腺 癌 患 者 接 受 同 步 放 化 疗，或采用单药化疗或多种化疗药物联合的方式，但考虑到放 疗带来的肿瘤局部控制及止痛效果，我国共识认为同步放化疗 是局部晚期胰腺癌的标准治疗手段。 １．２ 胰腺癌术后辅助放疗 即使是可手术切除胰腺癌，预后 也不尽如人意。由于放射线可起到局部预防的作用，为此人们 推测可能与肺癌、直肠癌等肿瘤术后放疗一样，通过中等的剂 量照射消灭残存的亚临床病灶，进而改善胰腺癌术后患者的预 后。最早在 １９８５年 ＧＩＴＳＧ的 ９１－３７Ⅲ试验结果中证实，术后 放化疗组较观察组明显改善生存（中位 ＯＳ２０个月 ｖｓ１１个月， Ｐ＝０．０３５）。在欧洲癌 症 研 究 和 治 疗 组 （ＥＲＯＴＣ）进 行 的 Ⅲ 期 临床试验（ＥＲＯＴＣ－１０８９１）中，２１８例患者被随机分为同步放 化疗组与观察组，中位随访 １１．７年，两组的无疾病生存时间和 总生存均没有统计学差异［６］。而欧洲胰腺癌研究组（ＥＳＰＡＣ） 进行的研究（ＥＳＰＡＣ－１）表明，辅助放化疗组与未辅助放化疗 组之间没有生存差异［中位生存期（ＭＳＴ）１５．９个月 ｖｓ１７．９个 月，Ｐ＝０．０５］，并且术后辅助放化疗不仅没有获益，反而有害， 一些专家认为这是由于该试验缺乏放疗质控所导致［７］。在一 项包含 ５７５６例患者的大数据分析中，２３１５例（４０．８％）接受胰 腺癌术后放疗，结果显示 ＭＳＴ优于无辅助放疗组（１８个月 ｖｓ １０个月，Ｐ＜０．００１）。而在一项囊括了 １５项前瞻性随机对照 试验的 Ｍｅｔａ分析显示，术后放化疗与单独手术比较并没有提 高无病生存率（ＤＦＳ）和 ＯＳ［８］。因此，共识认为放疗在胰腺癌 术后的作用仍存争议，需要高级别的循证医学依据。
对于切缘阳性的胰腺癌患者，共识推荐接受术后辅助放化 疗，认为 Ｒ１切除术的患者经放化疗后可显著提高患者的 ＯＳ， 这点在其他的恶性肿瘤治疗中同样得到证实。一项包含 ５个 随机对照试验的 Ｍｅｔａ分析的亚组分析结果认为，同步放化疗 对切缘阳性患者的预后更有保证，而单独化疗作用弱［９］。 １．３ 胰腺癌新辅 助 放 疗 新 辅 助 放 疗 的 作 用 是 通 过 缩 小 肿 瘤，增加手术切除切缘阴性率；增加可手术切除肿瘤患者接受 放疗的比例；减少胰漏的发生；降低术中癌肿播散的机率；闭塞 肿瘤周围小血管，减少术后播散。新辅助治疗同样缺乏循证医 学证据，共识建议参与临床试验。术前新辅助放化疗主要是针 对可切除和潜在可切除的患者。
ＩｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｄｏｃｕｍｅｎｔｉｎＣｈｉｎｅｓｅｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ（２０１４Ｅｄｉｔｉｏｎ） ＲＥＮＧａｎｇ，ＷＡＮＧＪｉｎｇ，ＸＩＡＴｉｎｇｙｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＡｉｒＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４２，Ｃｈｉｎａ） Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ；ｃｈｉｎａ；ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ；ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ
胰腺癌恶性程度高、预后差，目前没有特别有效的治疗手 段，即使早期可接受手术的患者，５年生存率也不及 １０％。由 于胰腺临近大血管、肿瘤发展迅速，初诊时 ８０％的患者无法接 受手术根治切除。作为肿瘤治疗三大手段之一的放射治疗，其 肿瘤局部控制、止痛疗效显著，已应用到绝大多数胰腺癌患者 治疗当中。但胰腺癌毗邻胃肠道组织，传统放疗技术难以提高 局部肿瘤照射剂量，几十年来放疗在胰腺癌治疗方面一直停滞 不前。近些 年 伽 马 刀、Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ、Ｔｏｍｏｔｈｅｒａｐｙ等 一 些 先 进 放 疗设备不断出现，提高了放疗的精准性，能在保护周围正常组 织的前提下提高 肿 瘤 局 部 放 疗 剂 量 ［１］，使 放 疗 成 为 一 种 可 根 治胰腺癌的手段。由于常规放疗带来的不良结果、传统放疗思 维定式的顽固性，以及其他学科医务人员专业的局限性导致对 放疗的学术偏见，使胰腺癌现代放疗技术和新的放疗模式在我 国推广和 应 用 极 为 缓 慢。《胰 腺 癌 综 合 诊 治 中 国 专 家 共 识 （２０１４年版）》放疗部分的提出将利于胰腺癌放疗的临床实践。 共识主要是在原有指南的基础上，结合我国胰腺癌放疗的实际 情况，增补了一些以我国放疗结果为主的内容。但是其内容仍 有缺憾，存在部分内容不够具体的情况，如局限性胰腺癌根治 性放疗方面缺少放疗模式；部分推荐仍须斟酌，如临床诊断为 胰腺癌但无病理诊断的患者不能接受放疗。为此，本文在进行 放疗共识重点部分解读的同时，也提出几点不同的看法，期望 为我国胰腺癌放疗的发展提供帮助。 １ 共识中需重点解读的内容
令人疑惑的是，少部分肿瘤内科学者认为 ＬＡＰ０７临床试 验的结果是首选化疗的依据。在这项前瞻性Ⅲ期临床试验中， ４２２例局部晚期不能手术的胰腺癌患者，经吉西他滨 ±厄洛替 尼诱导化疗 ４个月后随机分为继续接受原化疗方案组，和卡培 他滨联合常规剂量放疗（５４Ｇｙ）组，未行放化疗组中位 ＯＳ为 １６．５个月，放化疗组 １５．３个月，统计学上差异无统计学意义 ［ＨＲ＝１．０３（０．７９～１．３４），Ｐ＝０．８３］。该试验结果提示局部 晚期胰腺癌患者接受 ４个月化疗后再增加同步放疗没有体现
关于可切除胰腺癌患者是否应该接受术前放疗，仅有回顾 性报道及少量单臂Ⅱ期试验。安德森癌症中心（ＭＤＡｎｄｅｒｓｏｎ ＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ）回顾分析 １３２例可手术胰腺癌术前放化疗的数 据，结果显示患者 ＭＳＴ为 ２１个月，中位随访 １４个月，３２％的 患者无疾病生存，该中心认为应用可切除胰腺癌术前放化疗是 有利的［１０］。一项Ⅱ期试验入组 ９０例胰头癌患者，７９例患者完
成化疗加同步放化疗，５２例患者完成手术［１１］。尽管现有的研 究结果倾向可手术患者术前放化疗可能获益，但考虑到部分原 本可手术的患者经新辅助治疗后出现进展，失去手术的机会， 因此，共识并没有积极推荐这部分患者接受术前放疗。
相对于可切除胰腺癌，潜在可切除患者更适合接受新辅助 治疗。一项系统评价包含 １９项临床研究的 Ｍｅｔａ分析显示，潜 在可切除和不可切除的患者经新辅助放化疗联合手术后，１年 生存结果和可切 除 肿 瘤 相 似，４０％ 的 患 者 最 终 可 切 除 ［１２］。 由 于可切除与不可切除胰腺癌区分存在困难（受到影像、手术水 平的限制），潜在 可 切 除 的 患 者 术 前 放 化 疗 可 缩 小 肿 瘤，新 辅 助治疗可提高手术切除率。因此，共识中推荐潜在可切除患者 应接受术前放化疗，这部分患者接受放化疗后再接受手术可能 更有助于改善患者的预后。 １．４ 局部可切除胰腺癌放疗 与 ＮＣＣＮ指南不同的是，共识 提出对于可切除肿瘤的患者，因拒绝手术、或因医学原因不能 耐受手术，推荐选择根治性放射治疗方式，为这部分患者提供 了长期生存的新选择。因医学原因不适宜手术的早期非小细 胞肺癌采用立体定向放疗（ＳＢＲＴ）可获得与手术切除相似的效 果，早期鼻咽癌、前列腺癌放疗预后优于手术。在我国有相当 一部 分 患 者，即 使 病 灶 处 于 早 期，但 由 于 观 念 问 题 拒 绝 手 术 （怕切除器官），或因身体状况不能耐受手术，需选择非手术治 疗手段，而放疗作为一种无创性治疗方式，是绝佳选择。Ｗａｎｇ 等［１３］收录 ７８例Ⅰ或Ⅱ期医学上不适宜手术或拒绝手术的胰 腺癌患者，给予伽马射线体部立体定向放疗（γ－ＳＢＲＴ）治疗， 结果发现Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌 ＭＳＴ分别是 １９．４和 １３．１个月。 Ⅰ期、Ⅱ期胰腺癌 １、２、３、４和 ５年总生存率分别是 ７９％、４６％、 ３２％、２１％、２１％，５５％、１８％、１５％、１５％、１５％。γ－ＳＢＲＴ治疗 与手术疗效相似，具有相对于手术更好的耐受性。另外两个 ＩＩ 期临床研究也得出相似结果 。 ［１４－１５］ 尽管尚缺乏 ＩＩＩ期随机对 照研究，但是考虑到手术治疗结果并无明显进展的现状和选择 放疗有长期生存的可能，新版共识推荐这部分局限性胰腺癌患 者接受放疗。 ２ 对共识中几点不同的看法 ２．１ 局限性胰腺癌根治性放疗的缺失 在胰腺癌共识放疗部 分中已经明确指出采用现代放疗技术治疗局限性胰腺癌可获 得长期生存，而且共识强调了，近期的研究支持对拒绝进行手 术治疗或因医学原因不能耐受手术治疗的可手术切除局限期 胰腺癌，和因肿瘤侵犯或包绕大血管而病灶直径≤３ｃｍ的局 限性胰腺癌进行放疗。但令人遗憾的是共识并没有给出这部 分患者采用根治性放疗具体的方法和剂量模式。对于Ⅰ ～Ⅲ 期的胰腺癌患者，如采用现代放疗技术实施高剂量少分次放疗 或立体定向 放 疗，需 采 用 调 强 放 疗 （ＩＭＲＴ）、Ｔｏｍｏｔｈｅｒａｐｙ以 及 包括伽马刀和 Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ的 ＳＢＲＴ技术 。 ［１３，１６－１９］ 为确保正常 组织剂量容积在限定受照范围内，胃十二指肠放疗容积剂量控 制在 １ｃｃ≤５５Ｇｙ，伽马刀以 ５０％等剂量线（Ｉｓｏｄｏｓｅｌｉｎｅ）作为处