难治性癫痫

难治性癫痫持续状态的研究现状

2014-07-28 14:56来源：中华神经科杂志作者：闻芳张燕芳狄晴

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癫痫持续状态(status epilepticus，SE) 是神经科常见的急危重症，其病死率、致残率高，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键。常规抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs) 治疗对大部分SE 有效，但仍有部分SE 患者不能得到有效控制，成为难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RSE)。

RSE 是临床医生面临的棘手难题，目前尚缺乏明确、统一的诊治指南，且国内研究较少。我们从RSE 的定义、流行病学、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等方面，对RSE 的国内外最新研究现状进行综述，旨在提高临床医师对RSE 的认识和重视。

一、RSE 的定义

RSE 尚无公认的定义，一般指经过初期足量、合理使用常规AEDs，如苯二氮革类药物、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等治疗不能控制的癫痫持续发作，且发作时间超过1h 以上。

此时，最常用和有效的治疗方法是通过麻醉药物控制癫痫持续发作，如癫痫发作仍未控制且持续24 h 以上，或发作已终止，但在减量或停用麻醉药后再次发作，即称之为超难治性癫痫持续状态(super refractory status epilepticus，SRSE)。当持续使用麻醉药物治疗达1 周后，癫痫发作仍不能得到完全控制，称为超长时难治性癫痫持续状态(prolonged refractory status epilepticus，PRSE)。

RSE 最突出的特征是对常规AEDs 难以奏效，癫痫发作超过1h，患者内环境稳定性被严重破坏，引起弥漫性脑缺氧缺血、电解质紊乱、酸碱失衡及多脏器功能衰竭，甚至发生中枢神经系统不可逆性损伤，危及生命，存活者往往也遗留严重的后遗症。

二、RSE 的流行病学

RSE 发生率各家报道不同，占成人SE 的90%~44%。据统计，SE 患者中进展为SRSE 者在15% 以上。Hocker 等分析63 例RSE 患者，其中全面惊厥性癫痫持续状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE) 和非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsive status epilepticus，NCSE) 各占31. 7%、67. 3%。

RSE 最初多发生于GCSE 患者中，但约40% 的GCSE 经麻醉药物治疗后演变为NCSE，这或许是RSE 中NCSE 远比GCSE 更为常见的原因之一。由于RSE 尚无明确定义，故其发病率统计并不完全正确，且目前国内外尚缺乏有关RSE 流行病学的大规模调查。

三、RSE 的病因

大部分RSE 属于症状性SE，明确RSE 的病因对于其治疗和预后至关重要。34% - 60% 的RSE 患者既往有癫痫病史，其促发因素主要为不规范使用AEDs（包括用药时间不合理、频繁换药、随意停药等）、全身各系统感染或代谢紊乱等诱发；引起既往无癫痫病史者RSE

的主要病因包括中枢神经系统感染、中毒、代谢性疾病、免疫性疾病、内分泌疾病、急性脑血管病、缺氧性脑病、头颅外伤、肿瘤等。

Novy 等关于RSE 的前瞻性研究发现，大面积卒中、急性重症中枢神经系统感染、快速进展的颅内恶性肿瘤等潜在致死性病因在RSE 患者中较常见，且与RSE 发生和预后具有显著相关性。

四、RSE 的发病机制

RSE 发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论，可能与y- 氨基丁酸(GABA) 受体结构改变或GABA 受体介导的神经递质缺乏、谷氨酸过量释放、耐药基因激活及N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受体活性增加等有关。

RSE 对苯二氮革类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA 型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA 型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作；SE 能够诱导血脑屏障中P- 糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P- 糖蛋白底物（如苯妥英钠、苯巴比妥等）的浓度，从而降低了AEDs 疗效；Naylor 等研究发现，癫痫反复发作可使NMDA 型受体从神经元胞内移至细胞表面，且活性增加38%，这可能是SE 进展为RSE 的另一个重要的病理基础。

五、RSE 的诊断

RSE 以反复长时间发作及对常规AEDs 耐药为特征。在GCSE 早期，患者表现为明显的强直、阵挛或强直一阵挛发作活动；随后临床症状逐渐轻微，仅表现为面部、手或足等局部肌阵挛，或眼球跳动等；当发作持续足够长时间后，所有运动症状都会消失，而脑电图仍显示持续性癫痫样放电，即转变为电惊厥性发作或NCSE。

GCSE 根据临床表现即可诊断，通常不需要有典型的脑电图表现；而NCSE 由于表现形式多样，无明显抽搐等表现，且可由GCSE 演变而来，故诊断比较困难，极有可能被误诊或漏诊，必须依靠持续脑电图监测才能诊断。在一项对神经科重症监护病房中患者的筛查研究中，持续脑电图记录到癫痫样放电者占27%，而常规脑电图仅记录到11%。

六、RSE 的治疗

RSE 是临床危重症，其预后不仅与病因有关，也与癫痫发作持续时间密切相关。因此，RSE 治疗目标以尽早终止临床癫痫发作和脑部异常放电为第一原则；同时应积极寻找病因，及时治疗原发病；防治并发症；发作停止后应采取有效措施防止复发。

（一）一般治疗

RSE 常危及患者生命，有条件者应立即转至神经重症监护室治疗。保持呼吸道通畅，进行血流动力学监护及持续脑电图监测，维持内环境稳定，注意药物不良反应等。

（二）终止发作

Shorvon 等提出SE 阶段性治疗的概念，包括四阶段：早期SE（发作<30 min），推荐使用苯二氮革类药物；明确SE（发作30 min 至2h），推荐使用静脉AEDs；RSE（发作>2h），推荐使用麻醉药物；SRSE，推荐药物、物理疗法、手术等综合治疗。Rossetti 和Lowenstein 则将SE 分为3 个阶段：SE 前期与早期（发作5-30 min），推荐使用苯二氮革类药物和