硝酸酯类药物耐药问题剖析
硝酸酯类药物的耐药性及影响因素与对策
２． 细 胞 机 制 １
２ 硝 酸 酯 类 耐 药 的 可 能 机 制
及 充 血 性 心 力 衰竭 （ Ｈ ） 治疗 作 用 ， 其 机 制 的 Ｃ Ｆ的 对
研 究 才 提 到 日程 上 来 。
研 究 认 为 ， 酸 酯 在 体 内 必 须 脱 硝 基 形 成 具 有 硝 活 性 的 一 氧 化 氮 （ Ｏ ｕ ， 过 程 需 要 巯 基 （Ｓ 参 Ｎ ） 此 Ｊ ．Ｈ）
保 持 恒 定 的 硝 酸 酯 血 药 浓 度 以 及 大 剂 量 给 药 ， 易 皆 发 生 耐药 性 。
有 研 究 表 明 ， 酸 酯 类 药 物 的应 用 可 继 发 血 容 硝 量扩 张 ， 加 心脏 前 负荷 ， 血 压 升 高 ， 肌耗 氧 量 增 使 心
增 加 ， 弱 药 物 作 用 【 。 因 此 临 床 有 采 用 利 尿 剂 与 削 ＝ Ｉ Ｊ
表 现为 药 物 的作 用减 低 ｌ 。 ２ ｊ ２ ２ 血 容 量 扩 张 学 说 ．
药 后 耐 药性 迅 速逆 转 。９ ０年代 Ｍ ｋ ｏｌ 充 血 性 心 ａ ｈｕ 对
力 衰竭 （ Ｈ ） 者 进 行 了硝 酸 酯 类 耐 药 实 验 的研 Ｃ Ｆ患 究 ， 果 证 实 ： 响 硝 酸酯 类 耐药 发 生 的因 素有 投药 结 影 的剂量 大小 、 数 和途 径 ， 物 的剂 型和 作用 持续 时 次 药 间， 血药 浓 度及 药 物动 力学 状 态 。在 长期 治疗 期 间 ， 高血 浆 水平 或 治疗 血 浆水 平 的硝 酸 酯 皆可形 成 耐 药 性； 较频 次 数 给药 、 间 歇 期 地 使 用 长 效 制 剂 、 续 无 持
硝酸酯耐药对策研究进展
服用 Ｉ Ｓ Ｄ Ｎ （ 每１ ２ ｈ ８ ０ ｍ ｇ ） ， 会产生抗缺血耐药性 ， 但如 有关血管紧张素转换酶抑制剂 防止耐药性 的临床资料 。 。 果每天服用一次 （ 早上 ８ 点） 或以偏心方式服用 ， 如早上 却是 互相 矛盾 的 。
８ 点和下午 ２点， 则不发生耐药性 。李惟 国等 成功地 孙小燕 采用单用硝酸甘油或用 硝酸甘油加卡 托 采用更长的洗脱 （ １ ７ ｈ ） 来 防止 Ｉ ｓ 一 ５一 Ｍ Ｎ抗心绞痛效 普利治疗患者 ， 其效果无显著性差异。于福生等 研究 果 的耐药性 ， 而这种耐药 性在 １ ２ ｈ间隔 中就会 产生。 了正常的受试者并测定了前臂容量 ， 发现服用卡托普利 同样 ， 两次给药需要 １ ７ ｈ的 间隔才能维持心绞痛者持 或依那普利防止了前臂静脉循环耐药性 ， 表明血管紧张 续释放 Ｉ Ｓ Ｄ Ｎ的效果 ， １ ２ ｈ的给药间隔是不够 的。
的效力 Ｊ 。这种增强效力 的确切机制仍有争议。用长 的动物模型 ， 发现大剂量依那普利 （ １ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ） 可防止大冠 期经仪器监测的狗做硝酸盐耐药性 的在体模型 ， 研究发 状动脉产生耐药性并在停 止长期硝酸甘油治疗后耐 药 现硝酸甘油作用 的增加局限于非耐药性状态 ， 主要是增 性反弹。
油效果 的削弱 。必 须 解 决 的 主要 问题 是 在 多 大 程 度 上 血管紧张素转换酶抑制剂在这些特定研究 中防止或逆
但有可能采用 高 这类体外研究结果（ 耐药性 由浓度为毫克分子 的硝酸甘 转耐药性的不 同效力几乎是不可能的， 油所诱发的） 适用于体 内情况 ， 研究报道 ， 巯基供体 Ｎ一 浓度血管紧张素转换酶抑制剂会影响这些研究 的不 同 叶志斌 等¨ 使用一个具有硝酸盐耐药性 乙酰半胱氨酸（ Ｎ Ａ Ｃ ） 和 Ｌ一甲硫氨酸增强 了硝酸甘油 结果 。最近 ，
硝酸脂类药物耐药性问题初探
・
１９ ・ ５６
！生 旦箍 ｌ ４卷第 ｌ （ ２期 旬刊 ） Ｊ ＭＴ Ａｐｉ．２ ０７， １ １ Ｎｏ １ Ｉｓ ｅ ｅｙＴ ｎ Ｐ ｒｌ ０ Ｖｏ． ４． ． ２（ｓｕ ｄ Ｅｖ ｒ ｅ
，
用药后 为 （ ８ ４ ５ ．０±６ ４ ） ， ．２ 平均增 重 １ １ ｇ Ｐ＜０ ０ ） ． ０ｋ （ ．１。
中， 应尽可有使剂量个体 化 ， 以减 少此副 作用 ， 达到最 好 的 并 治疗效果 。
参考文献 ：
３ １ 治疗更年期综合征 ．
症状均明显好转 ， 服药 １ 月 一３个 月后 ， ｕｐｒ ｎ总分 在 个 ｋ ｐｅｍａ
与用药前相 比分别下 降 了 １ ． １ 、５ ３ ％ 、４ ９ ％。尤其 ５ ２％ ５．７ ７．２
［ 摘 要 ］硝 酸脂类 药物连续应 用或频繁给 药时迅速发生耐 药， 其耐 药现 象有 多种 因素 ， 主要 涉及 到神 经 内分泌 系统调 整和细胞 内硝 酸甘 油代谢 障碍 两个方面。本 文综述近年 来此类 药物 的可能机制 和预 防方 面的一些 问题 ， 以 做
探 讨。
［ 关键词］硝酸脂 类药物 ； 临床作 用； 耐药机 制 ； 防治对策 ［ 中图分类号］Ｉ １ ［ Ｏ６ 文献标 识码］Ｂ ［ 文章编号 ］６ １５ ９ ｛０ ７ １ ・５６０ １ ７ －０８ ２ ０ ）２１９ －２
２０ ２ （ ８ ：３ ０ ０５，０ １ ）２ ５ ．
者症状虽未消失 ， 也 明显减轻 。服药后 Ｆ Ｈ显著下 降 ， ： 但 Ｓ Ｅ 水平显著上升 ， 并达 到生理水平 ， 为 ７ ．６ｎ／ ， 约 ０ ０ ｇＬ 略高 于文
献报道水平。说明倍美力作 为绝经后妇女雌激素替代治疗药 物疗效显著。
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。
在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。
目前硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油（NTG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）。
1 硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放一氧化氮（NO）的能力。
NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低Ca2＋浓度等途径，产生各种药理作用：（1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；（2）中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环；（3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病；（5）当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。
2000年Niemeyer等总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：扩张冠状动脉；降低心脏前、后负荷；重新分布血流；治疗高血压危象；用于成人呼吸窘迫综合征；抑制血小板聚集；抑制低密度脂蛋白过氧化；保护血管内皮等。
2 硝酸酯类药物的耐药性硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用，使治疗价值降低。
近年常有硝酸酯类药物因耐药而使其治疗价值降低的相关报道，应引起重视。
具体表现为连续用药48～72h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。
临床上即表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失,必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应。
2.1 硝酸酯类药物的交叉耐药性不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药,如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象,这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。
硝酸酯类药物的那些事(下)
中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。
1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。
头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。
2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。
3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。
发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。
（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。
硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。
硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。
由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。
②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。
上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。
这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。
硝酸酯耐药性的最新研究进展
硝酸酯耐药性的最新研究进展硝酸酯类血管扩张剂是治疗冠心病心绞痛的常用药物，是临床上最古老的心血管药物之一。
至今已一百多年，并已广泛应用于临床。
硝酸酯治疗心绞痛急性发作效果显著，但连续应用24~72 h或频繁给药容易产生耐药，临床上表现为抗心肌缺血效应和血流动力学效应迅速减弱或完全消失。
对其耐药现象的研究及防治对策是临床工作中重要的课题，近年来逐渐引起临床医生的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多，本文结合近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
标签：硝酸酯；耐药性；新进展；心血管药物；扩张容量硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径经过一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）[1]。
硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面[2]。
本文综述近年来此类药物的可能机制和预防方面的一些问题。
1硝酸酯对血管的作用机制同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。
①小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（LVEDP）。
②中等剂量：扩张传输动脉。
③大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。
虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。
在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。
2硝酸酯耐药性现象硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过3个方面：临床症状，原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果[3]。
通过运动试验评价；血流动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。
有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有3个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）[4]。
减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8 h无硝酸酯的空白期。
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。
而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。
一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。
这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。
该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。
2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。
硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。
（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。
硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。
（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。
该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。
3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。
但对卧位的心绞痛治疗效果较差。
扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。
心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。
（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。
选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。
（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。
此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。
浅谈硝酸酯类药物耐药问题
心脏收缩功能的恢复该研究为黄芪用于失血性休克的治疗提供了新的实验依据。
2 黄芪对血管的保护作用211 对血管内皮细胞的作用 已经证实,黄芪组分、黄芪及黄芪复方对血管内皮细胞(vascular en2dothelial cell,VEC)具有保护作用,其作用机制涉及多方面。
制造不同的模型造成VEC损伤,观察VEC形态变化以及VEC的分泌功能,从而反映黄芪对VEC的保护作用。
糖尿病持续的高血糖所致VEC 的完整性破坏是血管病变的始发因素。
黄芪对VEC形态具有明显保护作用。
并能降低血糖,这与黄芪能清除氧自由基,使S OD活性增高,发挥抗氧化能力有关.同时能抑制糖尿病时血、尿中T NF一仅的合成与分泌。
在体外培养VEC,给予高葡萄糖和非酯化脂肪酸制造糖尿病肾病VEC损伤模型,观察到黄芪在一定程度上调节NO水平的异常变化,对VEC损伤有一定保护作用。
黄芪注射液可能通过抗脂质过氧化损伤作用,加强对氧自由基的清除,维持血管内皮正常的功能,对缺氧复氧内皮细胞产生保护作用[3]。
212 对血管平滑肌细胞的作用 近年来研究表明血管平滑肌细胞(vascular s mooth muscular ce11.VS MC)迁移、增殖及细胞外基质的异常堆积是动脉粥样硬化和血管再狭窄的共同病理特征。
NO能抑制VS MC的增殖,其机制与NO能阻止VS MC细胞周期的运行、抑制VS MC的有丝分裂及DNA的合成有关。
在VS MC体外培养实验中,黄芪注射液以剂量依赖关系抑制血清诱导的VS MC3nl2TdR掺入,使Go/G期细胞比例明显增加,s期细胞比例明显减少,NO水平呈剂量依赖性上升。
VS MC经黄芪水提物作用后,诱导型NO合酶(induc2 ible nitric oxidesyntheses,i N OS)的信使核糖核酸和蛋白表达水平增加,并能通过NO2sGC2cG MP介导的信号转导途径调节VS MC的功能。
黄芪注射液还具有降低血压的作用。
硝酸酯类临床应用需要关注的问题
硝酸酯头痛问题
预防方法： 预防硝酸酯引起的头痛最有效的措施是从 小剂量开始，逐渐增加至治疗量。口服单硝酸 异山梨酯20mg，每天2次即可；静脉滴注硝酸 甘油时要掌握滴注速度，宜慢不能快。从使用 硝酸甘油开始至用药结束后6min，给予患者 持续头部冰敷，可以明显减轻头痛。
硝酸酯禁忌症
禁忌症：严重低血压、青光眼患者 下列情况慎用：脑出血、严重贫血患者、严重 肾功能损害
临床应用中的误区及错误做法
1.冠心病、心肌缺血诊断不甚明确的情况下静 脉使用，且无剂量概念、无血压、心率检测。 2.年轻人胸闷、胸痛即给硝酸酯类，老少皆宜。 3.夏天为血管痉挛减少季节，仍长期服用。 4.对硝酸酯耐药现象重视不够 5.静脉使用5-ISMN为不合理用药，但应用广 泛，且对静脉制剂质量一无所知。
急性心梗时如果没有行介入治疗硝酸酯规 范用法是什么？ 范用法是什么？
如因很多医院尚不能行介入治疗或患者病情不适合介 入治疗时，在患者急性心梗早期胸痛发作时、有合并 左心衰竭或高血压时均可静脉应用硝酸酯（硝酸甘油 或二硝酸异山梨酯），但应注意患者合并低血压、右 室梗死或有入量不足的下、后壁心肌梗死时应禁忌使 用硝酸酯。治疗前24－48小时可以静脉用硝酸酯药物 致达到目标（即胸痛缓解、左心衰竭控制或血压稳定） 而不引起不良反应（如低血压、反射性心动过速等）， 稳定后换用口服硝酸酯类药物致可以停用时。
硝酸酯的耐药现象及预防
耐药现象：治疗过程中需要更多的剂量才达到 最初剂量的作用。 预防：提供硝酸酯的空白期（8h低硝酸酯间期） 1.连续静滴24h者不宜超过3d 2.需每日给药，每日给药10-16h 3.1日多次的需偏时给药（7-12-6） 4.1日1次长效制剂（本身提供低硝酸酯间期） 依姆多
硝酸酯类抗心绞痛药物的耐受性分析
硝酸酯类抗心绞痛药物的耐受性分析作者：罗红来源：《健康必读·下旬刊》2012年第04期【中图分类号】R969.3【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)04－0405－01【摘要】目的：为了进一步探讨硝酸酯类在抗心绞痛中的临床应用，以便合理使用该类药物，防止出现耐药性。
方法:对58例诊断明确的心绞痛患者，应用硝酸酯类进行治疗并对其进行观察分析。
结果:58例患者通过口服、舌下含服、静脉滴注硝酸酯类的方式进行治疗,52例的症状完全消除,其余的症状明显减缓。
结论:硝酸酯类能快速有效地扩张动、静脉血管，使心脏前后负荷迅速降低，心肌耗氧量减少，此类药物起效快,效果好。
但硝酸酯类不良反应较多,如果临床上不合理掌握用药剂量和间隔时间都会影响到药物耐药性的产生。
所以应用硝酸酯类治疗心绞痛时应严格掌握用药剂量和间隔时间，以达到良好的治疗效果。
【关键词】心绞痛；硝酸酯类药物；合理使用；耐受性心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛，发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。
心绞痛多见于40岁以上男性。
硝酸酯类药物是治疗心绞痛临床使用最早的速效、短效抗心绞痛药，也是主要药物，硝酸酯类药物治疗心绞痛急性发作效果显著,但如果不合理应用，易产生耐药性，所以对临床上58例患者应用硝酸酯类药物进行治疗,并对其疗效进行观察。
均取得满意疗效,将合理用药体会报告如下。
1资料与方法1.1临床资料我院2009年10月-2011年10月收治的58例心绞痛患者,男42例、女16例,平均年龄40-68岁，均用硝酸酯类药物进行治疗。
1.2硝酸酯类药物1.2.1硝酸酯类药物有三硝基异山梨酸（硝酸甘油），二硝基异山梨酸(消心痛)和单硝酸异山梨酯（如长效异乐定、鲁南欣康等）。
1.2.2硝酸酯类药物剂型有速效、中效和长效。
速效类包括硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂，其中喷雾剂型起效最快，一般30s起效，3-5min达高峰浓度，其作用可达30min.中效类包括消心痛、5-单硝酸醇脂，其中消心痛口服后30min起效，作用可达5小时左右。
硝酸酯类药物的耐药性【如何防止对硝酸酯类药物产生耐药性】.doc
硝酸酯类药物是预防和治疗心绞痛及心力衰竭的主要药物。
它不仅能有效地扩张动脉和静脉血管及改善心肌的供血供氧状况，还能有效地降低心肌的负荷及耗氧量。
目前，常见的硝酸酯类药物有硝酸甘油、二硝酸异山梨酯（消心痛）及单硝酸异山梨酯。
其中硝酸甘油是临床上使用最早的硝酸酯类抗心绞痛药物，由于其作用可靠且药性稳定，至今仍被人们广泛使用。
此外，同属于硝酸酯类药物的二硝酸异山梨酯，在临床上的使用范围比硝酸甘油更为广泛。
但是，人们如果连续大剂量地使用这类药物15~20天后，就会对此类药物产生耐药性。
这时，服药者往往会出现两种不良后果：①若是按照原来的剂量服用，就会使人体对药物产生耐药性，从而达不到预防和治疗相关疾病的作用。
②为了达到有效的治疗效果，患者不得不增加服药的剂量，这时，人体发生不良反应的几率就会增高。
此外，人们之所以会对硝酸酯类药物产生耐药性，多与巯基消耗有关，这种情况一般在患者用药2~3周后出现，停药1~2周后便会自动消失。
那么，如何使用硝酸酯类药物才能避免人体对其产生耐药性呢？1.小剂量地递增服药为预防心绞痛的发作，患者若需长期服用硝酸酯类药物，应从小剂量开始服用。
例如在服用二硝酸异山梨酯时，可每日服用3次，每次服2.5毫克（半片），这样能延后人体对其产生耐药性的时间。
在连续服药一个月或更长的时间后，便可将每次服用的剂量增加到5毫克（一片），这样连续服用30天后，再将服药的剂量增加至每次7.5毫克，然后继续服用30天。
患者可按照此规律，一直将服用的剂量增至每次10毫克。
这样服用一个月后，可停药15天。
而后倘若仍需使用此药，可再从小剂量开始服用。
可按照此种方法反复服用。
2.仅在心绞痛发作时用药当心绞痛发作时，患者应立即服用1~2片硝酸酯类药物，不发作的时候就不要服用。
有些患者每隔几天或几个星期才发病一次，因此，没有必要连续服用此药。
这样有利于让患者自然形成间断性的服药习惯，从而可避免患者对此药产生耐药性。
关注硝酸酯类药物的耐药性及避免措施
护理论著CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2020年第36卷第14期匀，给予接种对象及时的安慰和关怀。
③接种后护理干预：首先进行健康教育，叮嘱疫苗接种后常规处理和注意事项，在社区健康中心大厅观察0.5h 后方可离开，注意观察老年人反应，如通过表情和面色观察是否出现强烈不适感，大厅内准备好开水，播放轻松愉悦的电视节目，营造出和谐氛围，让接种对象感到身体放松，若出现过敏性休克或者晕针反应要及时应急处理。
其次护理人员在大厅内来回巡视，及时发现异常接种对象，立即转入急诊室救治，和其他预防接种后对象分开，将提前准备的急救药品放在急救室，严重者平卧、保温，做好急救准备。
最后接种现场对所有流感疫苗预防性接种人群进行资料统计，妥善处置好剩余疫苗，对使用后的医疗废弃物集中处置，避免引起环境污染。
观察指标：比较两组老年人接种后相关知识知晓率和接种后不良反应发生情况。
统计学处理：数据采用SPSS 17.0软件分析；计数资料以[n (%)]表示，采用χ2检验；P ＜0.05为差异有统计学意义。
结果两组老年人接种知识知晓率及接种后不良反应发生情况比较：观察组接种知识知晓率明显高于对照组，观察组接种后不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.05)。
见表1。
讨论流行性感冒在冬春季节尤其多发，且传播范围广泛，传播速度快。
老年群体作为流感的易感人群，要做好预防性接种工作。
由于受到传统观念影响，接种后护理干预工作受到忽视，但随着国家扩大免疫的实施，通过疫苗接种，有效控制传染病进一步传播，且接种期间护理教育干预也受到社区健康卫生服务中心的重视，通过护理干预可大大降低接种后不良反应。
接种对象了解更多有关流感疫苗预防性接种知识[4]，使得疫苗接种工作更具有参与性、协调性、技术性、群众性、广泛性和社会性等特点。
通过对老年群体进行接种前、接种时、接种后的护理教育干预，可大大提高接种成功率。
资料文献报道，心因性反应是心理因素导致的一种以精神症状为主的临床反应，任何情况的注射均可引起个体或集体发生反应，是接种对象由于注射造成的焦虑或疼痛引起的一种精神性反应，在公共场所可发生群体性癔病。
药品生产技术《硝酸酯类药物耐药问题》
硝酸酯类药物耐药问题有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，临床上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失。
近2021来，心绞痛、急性心肌梗死〔AMI〕、充血性心力衰竭〔CHF〕和高血压病人〔EHD〕应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油〔TNG〕、硝酸异山梨醇酯〔ISDN〕、单硝酸异山梨醇酯〔ISMN〕连续应用〔静脉输注、口服或经皮贴片〕都有发生耐药的报道，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制有机硝酸酯的根本药理作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞〔VSMCs〕内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮〔NO〕。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反响尚不清楚。
形成NO的可能步骤为：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基〔-SH〕结合形成亚硝基硫醇〔S-nitrosothiols〕，然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶〔sGC〕的血红素上活性位点的Fe2结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷〔GTarante将富含血小板的血将与TNG孵化或不与TNG孵化的两种标本均参加ADol/L和360μmool/L，说明TNG可以抑制血小板聚集。
其它研究者用TNG后可使血小板对ADss22等还证明TNG可以减少血小板与机械性损伤的血管内粘附。
NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC,催化cGMen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。
浅谈硝酸酯类药物耐药问题
浅谈硝酸酯类药物耐药问题硝酸酯类药作为急性冠状动脉综合征（ACS）治疗中最常用的缓解心绞痛一类药物，安全有效性已经得到广泛临床验证，目前几乎是临床医生每天使用的药物，其中近年来大剂量硝酸异山梨酯在ACS中的应用为ACS治疗提供更可靠的手段。
因此，目前国内外仍然不断有新的硝酸酯剂型研制和问世。
但是硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药。
主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24～72 h或频繁给药容易产生耐药，近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压患者（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道，从而限制该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
1 硝酸酯类药物在心肌缺血治疗中的作用机制1.1 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因，心肌缺血治疗包括降低氧耗和增加氧供两个方面。
硝酸酯类药物可同时降低氧耗并增加氧供。
1.1.1 降低氧耗量①扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；②扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。
1.1.2 增加氧供的机制①扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量；②减少静脉回流：心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。
心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。
静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。
1.2硝酸酯耐药机制巯基耗竭学说[1，3] needlmen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。
认为在TNG代谢向NO的生物转化过程中需要巯基参与，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，导致向NO产生物团转化障碍，nitrate/NO的NO生成逐渐减少，甚至为零。
硝酸酯的耐药性及预防
硝酸酯的耐药性及预防
陆葆仁
【期刊名称】《海军医高专学报》
【年(卷),期】1995(017)003
【摘要】硝酸酯类是治疗冠心病心绞痛及心衰的常用有效药物，可迅速缓解心绞痛发作，改善心衰患者的运动耐力，由于对硝酸酯类耐药性的出现，限制了其临床效益，文章阐述了在充血性心衰、心绞痛时硝酸酯药性的现状、发生机制及预防耐药性的措施。
【总页数】2页(P218-219)
【作者】陆葆仁
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R972
【相关文献】
1.硝酸酯类药物的耐药性及预防 [J], 迪丽达尔;马依彤
2.长用硝酸酯类,如何减缓耐药性 [J], 陆基宗
3.长用硝酸酯类，如何减缓耐药性 [J], 陆基宗;
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5.关注硝酸酯类药物的耐药性及避免措施 [J],
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硝酸酯类药物治疗的耐药性,反跳现象和零时效应
硝酸酯类药物治疗的耐药性,反跳现象和零时效应Fris.,WH;王景学
【期刊名称】《国外医学：心血管疾病分册》
【年(卷),期】1993(020)005
【摘要】硝酸酯类药物对心绞痛有效，长期持续用药可出现耐药性，间歇用药可避免其发生，但部分病人用药间歇可有反跳现象和零时效应，故需进一步探索最佳间歇用药方案。
【总页数】2页(P280-281)
【作者】Fris.,WH;王景学
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R972.3
【相关文献】
1.长期服用硝酸酯类药应防止“零时效应” [J],
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4.硝酸酯类药物治疗冠心病要注意零时效应 [J], 孟庆义
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摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。
最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs 的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。
Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG 的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。
也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。
正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。
前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，对循环影响短暂，未证明有耐药性；后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。
扩血管（静脉、动脉和侧枝血管）效应[2，7] 在一般治疗剂量下，硝酸酯扩张静脉占优势。
静脉系统扩张，回心血量减少，心脏前负荷减轻。
扩张动脉呈剂量依赖性，大剂量或快速静脉输注时引起动脉扩张，血压下降，心脏后负荷减轻。
动脉压的下降可致心动过速。
早年认为硝酸酯扩张冠状动脉是缓解心绞痛的主要机制，近年来认为硝酯预防和逆转心肌缺血，是由于外周血管扩张而减低了心脏作功，其次才是增加冠状动脉血流。
硝酸酯主要扩张冠状循环较大的动脉输送血管（large arterial conductance vessels）和侧枝血管，也扩张病变狭窄的冠状动脉节段，促进侧枝循环，使心内膜下/心外膜血流比例正常化，藉此改善心肌缺血。
由于硝酸酯有减轻心脏前后负荷，减少心肌耗氧及增加心肌供血等有益作用，可以改善或逆转因心肌梗死或CHF引起的左室重构[8，9]。
抗血小板活性[2-7] 1967年Hampton首先报道TNG在试管内可抑制血小板聚集，此后相关研究不断深入。
Loscalze和Amarante[1]将富含血小板的血将与TNG孵化或不与TNG 孵化的两种标本均加入ADP，测定TNG抑制ADP介导血小板聚集所需要的平均浓度，结果两种标本抑制血小板聚集的平均浓度分别为40μmol/L和360μmool/L，表明TNG可以抑制血小板聚集。
其它研究者用TNG后可使血小板对ADP的聚集反应从7.7±0.8降至5.3±0.8 ohms(P＜0.05）；对凝血酶的聚集反应从15.6±1.2降至12±1.2 ohms(P＜0.05)。
在高切应变速率（hign shear rate）情况下，使血栓从2.8±0.7缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)；在低切应变速率情况下，血栓从2.5±0.5缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)，证明TNG能抑制血小板聚集和血栓形成，有利于冠心病的治疗。
Lam等还证明TNG可以减少血小板与性损伤的血管内粘附。
NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC,催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合。
硝酸酯耐药机制巯基耗竭学说[2，10] needlmen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。
认为在TNG代谢向NO的生物转化过程中需要巯基参与，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，导致向NO产生物团转化障碍，nitrate/NO的NO生成逐渐减少，甚至为零。
此说曾得到多项离体实验的支持，为广大学者接受，视为“经典理论”。
近几年几项在体研究结果对此说的可靠性提出疑问。
Boesgaard等测定TNG耐药大鼠主动脉、腔静脉半胱氨酸和谷胱甘肽巯基的含量，与未耐药组比较无明显差异。
Laursen等用自旋分光镜（cryogenic electron resonance spectroscopy）直接检测大鼠主动脉、腔静脉及心肺组织中的NO含量，发现TNG/NO的NO生成量并不比耐药时少。
Grutter曾观察补充半胱氨酸后细胞的cGMP的含量未增加。
Munzel等试用蛋氨酸（在细胞内可化转化为半胱氨酸）不逆转TNG耐药的实验，也同样未证实预先的推测。
这些研究资料表明，体内硝酸酯耐药既不是巯基消耗，也不是硝酸酯代谢生物转化的NO减少。
可能是NO的生物活性减低或靶酶sGC发生改变及cGMP降解的增加[2，4]。
虽然巯基是否参与硝酸酯耐药过程尚有争议，但是其用于预防或逆转耐药的作用仍值得注意。
少数动物和临床研究表明，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcys-teine,NAC）与TNC联合静脉输注可以改善甚至逆转耐药，也可以部分预防耐药。
但Boesgaard等认为，NAC非巯基供体在体内具有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用，也可能作为抗氧化剂保护nitrate/NO的功能。
神经激素激活学说[2，4] 临床上证明，GHD或CHF病人在TNG持续静脉输注中，血浆儿茶酚胺（CA）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，认为这些变化是压力反向器的作用，激活神经内分泌系统所致。
由于交感缩血管活性物质的增加，反向调节TNG的效应，从而参与TNG耐药的发生。
此种继发性血管外因素引起神经内分泌系统反馈调节和血容量增加为假性耐药机制；而血管自身内在因素引起硝酸酯扩血管效应和抗心肌缺血效应减弱为真性耐药机制。
然而，在对分析血浆神经激素激活时间-过程和血管耐药时间-过程中发现，单用神经激素活来解释冠状循环和大的动脉对TNG产生的耐药显然不足。
Munzel等研究发现，CAD 病人冠状动脉对TNG产生耐药的时间和神经激素激活的时间并不一致，神经激素激活的时间主要在连续用药后24-48小时内，此时冠状动脉并未对TNG产生耐，连续用药72小时后冠状动脉对TNG的反应接近消失，而神经激素水平已恢复到用药前水平。
Jeserich等给CHD病人连续静滴TNG后48小时。
AngⅡ和AVP水平均已显著升高，但此时TNG仍最大程度扩张桡动脉。
Dupuis等对CHF病人连续用TNG1.5μg/(kg·min)静滴24小时后，红细胞压积降低，血容量增加，神经激素激活。
但是，血容量增加大部分是在用药1小时内组织液通过毛细血管外转人血管内，此期间内肺毛细血管楔压（PCWP）仍低，静滴24-48小时后PCWP恢复到用药前水平。
如何解释神经激素激活和血管耐药时间-过程分离现象是研究的焦点。
近年来的实验研究发现，不论假性还是真性耐药机制，不同部位血管对TNG的反应不一致，其敏感性存在差异和易变。
另一方面，硝酸酯性耐药的本质是一个动力学事件（dynamic event），高度依赖给药的持续时间和给药方案。
在实验性CHF动物中观察，反向调节血管收缩发生耐药时，血管收缩过程消散比TNG引起的血管扩张过程消散在慢[11]。
在连续用药24小时内，静脉和阻力血管已产生耐药，神经激素激活，AngⅡ、血管加压素、醛固酮、儿茶酚胺活性增加，大的动脉仍保持扩张，血容量增加，连续用药3天后大的动脉产生耐药，阻力血管耐药减轻，静脉耐药保持不变，此时的血管耐药主要与蛋白激酶C（PKC）介导使血管对缩血管活性物质敏感性增高及血管组织超氧阴离子（）产物增加有关。
新学说——血管内膜超氧阴离子（）增加和内皮素-1调节[2，4] 1995年Munzel等[12]用TNG0.4μg/(kg·min)连续静滴3天后，血管内膜剥离的兔离体主动脉环对TNG的扩血管效应明显减弱，与对照组比较为45±6%对90%2%（P＜0.05），同时发现TNG治疗后血管组织水平是对照组的2倍，其耐药现象能被清除剂脂质超氧化物岐化酶（SOD）抑制。
是NO 的典型灭活物，它迅速地与nitrate/NO的NO结合，形成高度毒性的过氧亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。
TNG耐药时血管组织增加的机制尚不清楚，有实验研究提示，其与AngⅡ激活内皮细胞和VSMCs膜结合的尼克酰胺脱氢酶和还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NADH/NADPH oxidase）有关[13]。
Losartan（AngⅡ受体亚型AT1的一种特异性阻滞剂）则可减少TNG引起（）增加。
同年，Munzel等在另一项实验性研究中报道，在TNG耐药兔VSMCs和内皮细胞内存在大量内皮素-1（ET-1）和前体大内皮素（big endothelin）[2]。