镇痛药

• 耐受性 药物反复使用后，机体 对药物反应强度递减。表现为使用剂 量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 可能原因：
1.受体下调（受体磷酸化、受体下陷） 2.G蛋白脱偶联 3.腺苷酸环化酶适应性上调 4.孤啡肽生成增加→对抗阿片类药物作 用
☆ 急性中毒及处理
口服或注射吗啡过快均可致急性中素，体征是： （1）昏睡 ①人工呼吸，吸O2（不可 （2）瞳孔极度缩小 处 给纯氧，因可解除由低氧 （针尖样瞳孔） 血症所维持呼吸中枢兴奋， （3）呼吸深度抑制 理 使呼吸更加抑制） ②阿片拮抗剂：纳洛酮 ③呼吸中枢兴奋药：尼可 刹米
• 吗啡中毒解救：能迅速翻转吗啡的作用， 消除呼吸抑制和血压下降等 • 吗啡成瘾者诊断：与吗啡竞争阿片受体， 迅速诱发戒断症状 • 各种休克：对各种应激状态下内源性阿片 系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环 衰竭等症状有明显逆转作用
临床应用
• 用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救， 消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状
分类
• 阿片生物碱类： 吗啡、可待因 • 人工合成品： 哌替啶、芬太尼、喷他佐辛等
第一节 阿片生物碱类镇痛药
阿片（opium） 是罂粟未成熟 蒴果浆汁的干 燥物，含20多 种生物碱,分 为：
☆ 菲类(吗啡、可待因等) ☆ 异喹啉类（罂粟碱等）
一名阿富汗士兵向人们展示如何 收获罂粟球茎里的鸦片
概述：
疼痛
对
弊： 带来痛苦、失眠、痛性休克
人体
利：防御反射＋诊断依据
不能轻易使用镇痛药， 以免掩盖病情！
疼痛与选药：
急 性 疼 痛
锐痛：急性剧烈疼痛：如创伤、刀伤、 刺伤、烫伤、 烧伤，宜选用 中枢性镇痛药 （吗啡等）
绞痛：内脏平滑肌剧烈痉挛性收缩所致 如胆绞痛、胃肠绞痛、肾绞痛、 分娩痛，宜选用中枢性镇痛药 +阿托品 深部肌肉、骨骼、关节、内脏等的 慢性隐痛：如头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛、关节痛、腰痛、痛经等，宜 用外周镇痛药（解热镇痛抗炎药）
D
• 吗啡 Morephine
[药理作用]
（一）、中枢神经系统作用
1、镇痛、镇静及欣快感（euphoria） ： • 镇痛特点：☉ 强大，各种痛有效 ☉ 选择性高，不影响其他感觉、意识、运动 ☉ 消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪 反应，感受欣快，提高对痛的耐受力，处于“痛而不 苦”的状态
2、呼吸抑制：潮气量↓，呼吸频率减慢（3～
吗啡类药物与阿片受体 结合，模拟内阿片样肽产生镇痛作用。
[化构与构效关系]
D
氢化菲核
1、基本结构：氢化菲核（A、B、C、D四环构成） 2、C3上酚羟基的氢被甲基取代，镇痛作用减弱， 首过消除减弱；如可待因 3、酚羟基与醇羟基的氢均被乙酰基取代，极易透过血脑 屏障；如海洛因
4、哌啶环上的N-甲基被丙烯基取代，则成为阿片受体的 拮抗剂，如纳络酮
二氢埃托啡（dihydroetorphine）
• 我国自行研制的强效镇痛药 • 镇痛作用强于吗啡（5千倍以上） • 用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）
• 长期用药，可产生耐受甚至成瘾。
• 小剂量间断用药不易产生耐药性 • 用于哌替啶、吗啡镇痛无效时
阿片受体拮抗药 纳洛酮 纳曲酮
– 本身无明显药理效应及毒性 – 对各型阿片受体有拮抗作用
芬太尼(fentanyl)
• 激动μ受体，镇痛效力是吗啡的100倍 • 起效快，持续时间短（15分钟起效，维持2小时） • 可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产 生肌肉僵直（纳洛酮对抗）
• 用于各种疼痛 与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。 用于帮助完成一些小手术或医疗检查， 如烧伤换药、内窥镜检查等。
与 阿 片 受 体 结 合 丘脑、脑室、导水 管周围灰质胶质区 边缘系统 蓝斑核 中脑盖前核 延脑孤束核 迷走神经背核
吗啡
镇痛作用 消除疼痛时 的情绪变化 欣快感,可成瘾 缩瞳 镇咳、呼吸抑制 胃液分泌 血压下降 影响肠胃活动镇痛机制☆ 生物体抗 Nhomakorabea系统的组成：
脑啡肽神经元 阿片受体 内源性阿片样活性物质 （脑啡肽等）
（三）平滑肌——主要是兴奋作用
◇ 胃肠道：张力↑，胃排空↓，蠕动↓，引起便秘 ◇ 胆道：收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛
◇ 支气管：平滑肌痉挛……支气管哮喘禁用！
◇ 膀胱：括约肌张力↑，引起尿潴留
◇子宫：抑制子宫收缩，延长产程（对抗缩宫素
兴奋子宫的作用）…临产孕妇忌用！
【体内过程】
☆ 口服易吸收，首关消除，生物利用度低(30%)
[用药注意] （1）一般在疼痛原因未明确前忌用本品，以免掩盖 症状，贻误诊治； （2）慢性阻塞性肺部疾患、支喘、肺源心、 急性左心衰竭晚期的呼吸抑制者禁用！ （3）临产妇分娩疼痛、哺乳期妇女及婴儿禁用。 （4）颅内压↑，颅脑外伤及肝功减退者禁用
（5）胆绞痛、肾绞痛者需与阿托品合用——单用会 ↑胆内压，收缩输尿管平滑肌反使疼痛加剧
第25章 镇痛药 (analgesics)
药理教研室 韩 丽
罂粟（阿片/鸦片）
吗啡——魔鬼＋天使
大家都说要远离毒品，毒品当然包括吗啡。 为什么大家都害怕吗啡？ 就是因为吗啡让人成瘾，让人离不开，让人为了一时 的快感而家破人亡。 但我今天要说，吗啡也是天使！ 因为有了吗啡，众人可以利用它来减少病痛，无痛是 享受人间美好时光的开始。 虽然如此，我让人提示大家，无论如何要远离毒品， 远离魔鬼，保存吗啡的一点纯洁。
不良反应
☆ 治疗剂量下：
恶心、呕吐、便秘、胆绞痛、排尿 困难、免疫抑制；眩晕、嗜睡、呼 吸抑制；
☆ 耐受性及依赖性：长期反复应用 ◇ 躯体依赖性和精神依赖性
• 依赖性 —— 表现为躯体依赖性（成瘾性）和精 神依赖性，停药后出现戒断症状， 甚至意识丧失，病人精神出现变 态，有明显强迫性觅药行为等。 • 戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等， 造成很大痛苦。
3、内源性阿片样活性物质
脑啡肽：主要存在于脑中，包括甲硫氨酸脑啡 肽、亮氨酸脑啡肽 内啡肽 强啡肽 主要存在于垂体

这些物质可能是神经递质、神经调质、神经激素， 在体内起着“内源性抗痛”、改变精神活动、调节 呼吸、心血管和内脏平滑肌功能等的作用。
4、作用机制 吗啡类药物的作用可能通过与不同脑 区阿片受体的结合，（＋）阿片受体， 模拟内啡肽等所起的作用。
4次/min）——吗啡急性中毒致死的主要原因
①降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性 ②直接抑制脑桥呼吸调整中枢
注意：尤以新生儿敏感，6个月以下婴儿 不宜使用吗啡
3、镇咳 作用于延脑咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。
特点：强大，各种原因引起的剧咳有效
因吗啡易成瘾，常用可待因。
4、其他：瞳孔缩小（兴奋桥脑缩瞳核）
恶心，呕吐（兴奋催吐化学感受区） 对体温中枢抑制作用 能使体温降到正常以下 对免疫系统的抑制作用 长期使用可致机体免疫力下降
☆ 心源性哮喘 ◇ 与强心苷、氨茶碱合用； ◇ 机理：掌握！ △ 抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸 △ 扩张外周血管 △ 中枢镇静 ☆ 止泻 阿片酊或复方樟脑酊。
治疗心源性哮喘：可能性机理
① 小剂量吗啡可降低呼吸中枢对CO2的敏感 性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解 急促浅表的呼吸
② 吗啡的扩血管作用， 外周阻力，减少回心血量， 减轻心脏前后负荷；肺A压和V压 ，有利于肺水 肿的消除 ③ 吗啡的镇静作用，消除患者的紧张不安情绪， 减少耗O2，改善缺O2现象
不良反应
☆ 恶心、呕吐、口干、眩
晕、出汗、心悸、体位性低 血压、成瘾性。 ——与吗啡相似
美沙酮（methadone）
• 镇痛作用与吗啡相当 • 欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生 较慢，戒断症状较轻 • 临床用于各种剧痛，及吗啡和海 洛因的脱毒治疗
• 阿片受体的部分激动剂——激动κ、σ 受体、 弱的拮抗μ受体 • 镇痛、呼吸抑制等均较吗啡弱 • 对心血管系统作用不同于吗啡，大剂量可使 心率加快、BP升高——与其升高血中NA有 关 • 镇静作用弱，大剂量可引起病理性心境恶劣 • 成瘾性极小，为非成瘾性镇痛药，应用广泛 • 用于各种慢性剧痛。
平滑肌：中度提高胃肠平滑肌张力，但不引起便 秘；对子宫无明显影响，不延长产程；其余同吗啡 ，但均较吗啡弱 心血管 作用同吗啡。
【临床应用】
镇痛 代替吗啡用于各种剧痛，包括分娩止痛
（但临产前2～4h不宜使用） 麻醉前给药 人工冬眠 心源性哮喘：代替吗啡 冬眠合剂
氯丙嗪 异丙嗪 哌替啶
☆ 哌替啶与吗啡在作用、应用上有何异同？
• 用于对吸毒成瘾者的诊断 • 试用于各种休克、乙醇中毒等
目的要求
• 掌握吗啡、哌替啶、喷他佐辛的作 用、临床应用和不良反应. • 熟悉吗啡类药物的作用机理. • 了解其它镇痛药（可待因、芬太尼、 美沙酮、二氢埃托啡等）的作用特 点和用途，滥用镇痛药的危害性。
思考题
☆ 吗啡用于治疗心源性哮喘的机理？ ☆ 试述吗啡的临床应用及其药理学基础？
依赖性产生的可能机制
蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的变化有 关 吗啡（＋）蓝斑核u受体→抑制NA的释放 吗啡戒断后，解除对蓝斑核u受体（＋） 作用→NA释放增加
• 成瘾的治疗
替代疗法 美沙酮或丁丙诺啡 单独或联 合治疗， 6 – 7 天可基本脱瘾。 联合应用，治疗期间情绪稳定， 不出现戒断症状，且不易出现美 沙酮或丁丙诺啡的依赖性。
☆ 注射：显效快，持续4-6h ☆ 可透过胎盘——待产妇禁用 ☆ 肝脏代谢——严重肝功能衰竭者禁用 ☆ 肾脏排出，少量乳汁排出——哺乳期妇女禁用
【临床应用】
☆ 镇痛——各种疼痛
• 由于成瘾性大，故仅在急性锐痛、癌肿晚 心梗引起的剧痛——BP正常时可用；
期和其他镇痛药无效时选用； 内脏绞痛（加解痉药）
可待因（codeine）
为吗啡的甲基衍生物，故名为甲基吗啡。进入