中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则
中药、天然药物免疫毒性研究技术指导原则(第二稿)
指导原则编号中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究的技术指导原则（第二稿）二00三年十二月十七日目录[概述] (4)一、定义和意义 (4)二、背景和目的 (4)三、适应范围 (4)四、重点内容 (6)[基本内容] (6)一、基本原则 (6)二、免疫毒性 (6)（一）适用范围和评价指标 (7)（二）试验中应考虑的问题 (8)三、超敏反应 (9)（一）试验中应考虑的问题 (9)（二）I型超敏反应 (10)1．定义 (10)2．主动皮肤过敏试验 (10)3．主动全身过敏试验 (10)4．被动皮肤过敏试验 (11)5．抗体滴度检测 (11)（三）II、Ⅲ型变态反应 (12)（四）Ⅳ型变态反应 (12)四、光敏试验 (12)（一）皮肤光变态反应试验 (13)（三）光变态反应试验中应考虑的问题 (13)五、数据分析及评价 (14)六、常见问题及处理 (15)七、不同剂型的中药、天然药物的一般要求 (17)[参考文献] (18)[附录] (19)一、主动皮肤过敏试验 (19)二、主动全身过敏试验 (21)三、被动全身过敏试验 (22)四、Ⅲ型超敏试验 (23)五、Ⅳ型超敏试验 (24)（一）B uehler分析和豚鼠最大值法 (24)（二）啮齿类局部淋巴结试验 (25)（三）小鼠迟发型变态反应试验 (26)六、皮肤光变态反应试验 (27)[起草说明] (27)[著者] (30)[概述]一、定义和意义免疫毒理学是毒理学中一门重要的分支学科，其目的是探讨外源性化合物对机体（人和实验动物）免疫系统产生的不良影响及机理。
外源性化合物对机体免疫系统的损伤作用包括两类，一是免疫抑制，即免疫系统的广泛抑制，可致机体对感染的易感性增加及肿瘤发生率增高；另一是免疫增强，即免疫系统反应性过度增强，而导致机体过敏反应（变态反应）和自身免疫性疾病。
过敏反应又称变态反应，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 (2014-05-13)分析
附件4药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）随机、对照、重复试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
（三）整体性、综合性原则应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。
（四）具体问题具体分析应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。
三、基本内容（一）受试物和实验动物1．受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
现行药品注册管理办法补充规定技术要求及指导原则
1、化学药品注射剂基本技术要求
注射剂分类：大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂 （20ml以下）以及粉针剂三种剂型
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源 四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究， 特别是灭 菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等 五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订 六、化学药品注射剂稳定性研究 七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 八、化学药品注射剂临床研究技术要求 九、仿制化学药品注射剂的技术要求
主要变化：
1、申报程序 2、药品分类 3、申报资料
新药申请临床和申请生产程序的主要变化
★ 取消申报临床阶段的质量标准复核及样品复核检验， 强化企业对质量安全的责任，但保留监管部门对临床试 验用样品抽查检验的职权。 ★ 增加生产现场检查，设置于批准生产之前，强调对 样品批量生产及工艺可行性进行核查，以保证生产工艺 与批准工艺的一致性。 ★ 抽样检验环节后置，由原来的技术审评之前后移至批 生产前，与生产现场检查结合，以保证抽验的样品取自 核准工艺所生产的产品，保证其与上市产品一致。
★注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有 国家标准的药品。
中药注册分类（2002 VS 2007）
1. 未在国内上市销售的从中药、天然药物（植物、动物、矿物等物质）中 提取的有效成份及其制剂。
2.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 （新发现的药材及其制剂）
3. （新的）中药材代用品。 4. 未在国内上市销售的中药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从中药、天然药物（植物、动物、矿物等物质）中
中药、天然药物制剂研究的技术指导原则
评价指标应是客观的、可量化的。量化的 评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具 有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅 料混合后的物性变化、物料的可压性、吸 湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的 主要内容。对于口服固体制剂，有时还需 进行溶出度的考察。
休止角
常用的方法是固定圆锥法 （亦称残留圆锥法）。固 定圆锥法将粉体注入到某 一有限直径的圆盘中心 上，直到粉体堆积层斜边 的物料沿圆盘边缘自动流 出为止，停止注入，测定 休止角θ 。
应符合《药品包装材料、容器管理办法》 （暂行）、《药品包装、标签规范细则》 （暂行）及相关要求，提供相应的注册证 明和质量标准。在选择直接接触药品的包 装材料时，应对同类药品及其包装材料进 行相应的文献调研，证明选择的可行性， 并结合药品稳定性研究进行相应的考察。
对单元操作或关键工艺，应进行考察， 以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型 工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。 在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量 小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。
1、制剂处方前研究 制剂处方前研究是制剂成型研究的基础
其目的是保证药物的稳定、有效，并使制剂处 方和制剂工艺适应工业化生产的要求。一般在 制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特 点及其制剂要求，进行制剂处方前研究。
制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选 择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难 易。在中药、天然药物制剂处方前研究中，应了解制 剂原料的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应 主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压 性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料， 应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等 内容，并提供文献或试验研究资料。
中药、天然药物制剂研究 的技术指导原则
刺激性、过敏性和溶血性指导原则
附件4药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）随机、对照、重复试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
（三）整体性、综合性原则应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。
（四）具体问题具体分析应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。
三、基本内容（一）受试物和实验动物1．受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则二O一三年月目录一、概述⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅3二、基本原则⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅3三、基本内容⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅4四、参考文献⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅10五、附录⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅12药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH 值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）随机、对照、重复试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
（三）整体性、综合性原则应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。
（四）具体问题具体分析应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。
三、基本内容（一）受试物和实验动物1．受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
(完整word版)新药研究指导原则汇总——总目录
新药研究指导原则汇总——总目录2010。
7。
23注释:1。
本汇总包括已经颁布和正在起草征求意见的化药、中药、天然药物及生物制品研究的指导原则、评审一般原则及技术标准/技术要求.2.每条指导原则的状态标注于指导原则标题后.[2005 颁布］表示该指导原则或者审评原则是2005年颁布的，[2008 化药］表示该化药技术标准/技术要求是2008年发行的。
3.红色字体的指导原则已经汇总整理到《指导原则具体内容.doc》里。
蓝色的尚未整理。
4.此目录和《指导原则具体内容.doc》里每条原则对应的编号一致.1.化药1.1临床前研究1.1。
1药学1。
1。
1.1化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.2化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则［2005 颁布] 1.1。
1。
3化学药物杂质研究技术指导原则［2005颁布］1。
1.1。
4化学药物残留溶剂研究技术指导原则[2005颁布］1。
1.1。
5化学药物稳定性研究技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.6化学药物制剂研究技术指导原则 [2005颁布]1。
1.1.7化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则［2005颁布］1.1。
1。
8合成多肽药物药学研究技术指导原则［2007颁布]1。
11.9化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则[2007颁布]1.1.1。
10吸入制剂质量控制研究技术指导原则 [2007颁布］1。
1.1.11化学药品技术标准［2008化药]1.1。
1.12多组分生化药技术标准［2008化药］1。
1.1.13化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准[2008化药]1。
1.1。
14化学药品注射剂基本技术要求（试行）［2008化药］1。
1.1。
15多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008化药］1。
1.2毒理学1。
1。
2。
1化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005颁布］1。
1.2。
2化学药物长期毒性试验技术指导原则［2005颁布]1.1。
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
和给药速度对过敏反应的影响，静脉注射激发应保证足量、一次性快速地将受 试物注射入动物体内。经皮给药的受试物应保证在局部的有效暴露浓度和时间。
（三）重视组织病理学检查，并提供相应的照片。 （四）由于实验动物模型的局限性，如目前仍无理想的Ⅱ和Ⅲ型过敏反应 的动物模型；光过敏性动物模型的临床意义尚不明确等，因此一些药物的过敏 性临床前评价可采取灵活的方式，建议采用多种方法如BT、小鼠局部淋巴结试 验等。 （五）在溶血性试验中，若出现红细胞凝聚现象，应判定是真凝聚还是假凝 聚。若体外出现可疑溶血现象，应采用其他方法进一步试验，以确定或排除受 试物的溶血作用。利用分光光度法进行溶血性试验时，应注意离心速度及温度 对结果的影响。此外，因不同的注射剂颜色及深浅不同，若其色泽对血红素的 最大吸收有干扰，则应注意排除非药物因素。 （六）结合药物的制剂特点、药理作用其他毒理学试验结果、以及临床信 息等综合分析和评价。 五、参考文献 1．FDA Guidance for Industry Skin irritation and sensitization testing of generic transdermal drug products． 2．FDA Guidance for Industry Photosafety testing． 3．FDA Guidance for Industry Immunotoxicology evaluation of investigation new drug． 4. EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.7800 Immunotoxicity． 5．EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.2500 Acute dermal irritation．
刺激性、过敏性和溶血性指导原则知识讲解
附件4药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）随机、对照、重复试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
（三）整体性、综合性原则应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。
（四）具体问题具体分析应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。
三、基本内容（一）受试物和实验动物1．受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则(附件四)
附件4药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。
药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。
二、基本原则（一）试验管理根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）随机、对照、重复试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
（三）整体性、综合性原则应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。
（四）具体问题具体分析应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。
三、基本内容（一）受试物和实验动物1．受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
中药、天然药物制剂研究技术指导原则
指导原则编号：【Z】G P H 3-1中药、天然药物制剂研究的技术指导原则二ΟΟ五年三月目 录一、概述 (1)二、基本内容 (1)（一）剂型选择 (1)1、选择依据 (1)2、需要注意的问题 (2)（二）制剂处方研究 (3)1、制剂处方前研究 (3)2、辅料的选择 (4)3、制剂处方筛选研究 (4)（三）制剂成型工艺研究 (4)1、制剂成型工艺研究的原则 (5)2、制剂成型工艺研究评价指标的选择 (5)3、制剂技术、制剂设备 (5)（四）直接接触药品的包装材料的选择 (6)三、参考文献 (6)四、著者 (6)中药、天然药物制剂研究的技术指导原则一、概述中药、天然药物制剂研究是指将原料通过制剂技术制成适宜剂型的过程，应根据临床用药需求、处方组成及剂型特点，结合提取、纯化等工艺，以达到药物“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”的要求。
本指导原则主要阐述中药、天然药物剂型选择的依据、制剂处方设计、制剂成型工艺研究、直接接触药品的包装材料的选择的基本内容，并对以上研究提供技术指导。
由于中药、天然药物成分复杂、作用多样，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。
因此，应根据药物的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺合理、可行、稳定、可控，以保证药品的安全、有效和质量稳定。
在中药、天然药物制剂的研究中，鼓励采用新技术、新工艺、新辅料。
二、基本内容（一）剂型选择1、选择依据药物必须制成适宜的剂型，采用一定的给药途径接触或导入机体才能发挥疗效。
剂型的不同，可能导致药物作用效果的不同，从而关系到药物的临床疗效及不良反应。
剂型选择应根据药味组成并借鉴用药经验，以满足临床医疗需要为宗旨，在对药物理化性质、生物学特性、剂型特点等方面综合分析的基础上进行。
9制剂刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
北京市医疗机构制剂刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则一、概述通过对医疗机构制剂（以下简称“制剂”）经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，观察用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），从而为制剂临床前安全性评价提供重要的参考。
本指导原则适用于非口服给药途径中药制剂、化学制剂的刺激性、过敏性和溶血性试验研究。
二、一般要求遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。
研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。
试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。
本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况，仅作为目前对制剂刺激性、过敏性和溶血性试验研究的基本要求。
具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上，根据制剂的自身特点，遵循“具体问题具体分析”的原则。
三、基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在制剂刺激性、过敏性和溶血性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。
（一）试验项目的选择1.制剂注册申请（1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行刺激性、过敏性和溶血性试验：①根据中医药理论组方；②处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）；③处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌；④处方中的药味用量不超过法定药品标准规定；⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）；⑥该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史；⑦能提供可靠的临床安全性资料。
中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则
指导原则编号:中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则【Z】G P T4-1二○○四年十一月目 录一、概述 (1)二、基本内容 (2)（一）基本原则 (2)（二）刺激性试验 (3)（三）光毒性试验 (4)（四）溶血性试验 (5)（五）结果分析及评价 (6)（六）常见问题及处理 (7)（七）不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 (9)三、参考文献 (10)四、附录 (11)（一）刺激性试验方法 (11)1、血管刺激性试验 (11)2、肌肉刺激性试验 (12)3、皮肤刺激性试验 (12)4、粘膜刺激性试验 (15)（二）光毒性试验方法 (20)（三）溶血性试验方法 (22)1、常规体外试管法（肉眼观察法） (22)2、改进的体外溶血性试验法（分光光度法） (24)3、体外红细胞计数法 (25)4、体内溶血试验法（红细胞计数法） (25)五、著者 (25)中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则起草说明 (26)中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则一、概述刺激性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经局部吸收或注射后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。
溶血性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）产生的溶血或红细胞凝聚等反应。
它是临床前安全性评价的组成部分。
中药、天然药物制剂，包括活性成分或组分、配伍后产生的新成分、体内代谢物、制备过程中的杂质、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）等均是可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素。
因此，为了指导临床合理用药，提示临床应用时可能出现的毒性反应和程度、安全剂量或浓度、安全范围、临床研究监测指标、解毒或解救措施等，应进行中药、天然药物制剂局部应用的毒性试验。
本指导原则旨在阐明进行临床前非口服途径给药的毒性研究的目的、意义和重要性，阐明进行中药新药安全性评价的基本原则、相关技术要求及该领域存在的问题，阐明应利用具体问题具体分析的方法，针对药物的自身特点，结合药学、药效学、其他毒理学及临床应用信息，通过合理、客观的试验设计和研究，探索、揭示或发现中药、天然药物非口服途径给药的毒性反应，预测临床应用中可能存在的潜在毒性，指导临床用药。
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
和给药速度对过敏反应的影响，静脉注射激发应保证足量、一次性快速地将受 试物注射入动物体内。经皮给药的受试物应保证在局部的有效暴露浓度和时间。
（三）重视组织病理学检查，并提供相应的照片。 （四）由于实验动物模型的局限性，如目前仍无理想的Ⅱ和Ⅲ型过敏反应 的动物模型；光过敏性动物模型的临床意义尚不明确等，因此一些药物的过敏 性临床前评价可采取灵活的方式，建议采用多种方法如BT、小鼠局部淋巴结试 验等。 （五）在溶血性试验中，若出现红细胞凝聚现象，应判定是真凝聚还是假凝 聚。若体外出现可疑溶血现象，应采用其他方法进一步试验，以确定或排除受 试物的溶血作用。利用分光光度法进行溶血性试验时，应注意离心速度及温度 对结果的影响。此外，因不同的注射剂颜色及深浅不同，若其色泽对血红素的 最大吸收有干扰，则应注意排除非药物因素。 （六）结合药物的制剂特点、药理作用其他毒理学试验结果、以及临床信 息等综合分析和评价。 五、参考文献 1．FDA Guidance for Industry Skin irritation and sensitization testing of generic transdermal drug products． 2．FDA Guidance for Industry Photosafety testing． 3．FDA Guidance for Industry Immunotoxicology evaluation of investigation new drug． 4. EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.7800 Immunotoxicity． 5．EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.2500 Acute dermal irritation．
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指导原则编号: 【Z】G P T 4-1中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、基本内容 (2)（一）基本原则 (2)（二）刺激性试验 (3)（三）光毒性试验 (4)（四）溶血性试验 (5)（五）结果分析及评价 (6)（六）常见问题及处理 (7)（七）不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 (9)三、参考文献 (10)四、附录 (11)（一）刺激性试验方法 (11)1、血管刺激性试验 (11)2、肌肉刺激性试验 (12)3、皮肤刺激性试验 (12)4、粘膜刺激性试验 (15)（二）光毒性试验方法 (20)（三）溶血性试验方法 (22)1、常规体外试管法（肉眼观察法） (22)2、改进的体外溶血性试验法（分光光度法） (24)3、体外红细胞计数法 (25)4、体内溶血试验法（红细胞计数法） (25)五、著者 (25)中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则一、概述刺激性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经局部吸收或注射后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。
溶血性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）产生的溶血或红细胞凝聚等反应。
它是临床前安全性评价的组成部分。
中药、天然药物制剂，包括活性成分或组分、配伍后产生的新成分、体内代谢物、制备过程中的杂质、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）等均是可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素。
因此，为了指导临床合理用药，提示临床应用时可能出现的毒性反应和程度、安全剂量或浓度、安全范围、临床研究监测指标、解毒或解救措施等，应进行中药、天然药物制剂局部应用的毒性试验。
本指导原则旨在阐明进行临床前非口服途径给药的毒性研究的目的、意义和重要性，阐明进行中药新药安全性评价的基本原则、相关技术要求及该领域存在的问题，阐明应利用具体问题具体分析的方法，针对药物的自身特点，结合药学、药效学、其他毒理学及临床应用信息，通过合理、客观的试验设计和研究，探索、揭示或发现中药、天然药物非口服途径给药的毒性反应，预测临床应用中可能存在的潜在毒性，指导临床用药。
本指导原则适用于非口服给药途径的中药、天然药物，包括中药注射剂及局部用药制剂。
主要内容包括研究和评价的基本原则、刺激性试验、光毒性试验和溶血性试验的相关内容。
二、基本内容（一）基本原则根据《中华人民共和国药品管理法》，药物的免疫毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。
实验设计应符合随机、对照、重复的原则。
应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，运用具体问题具体分析的方法，结合受试物的自身特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学（长毒、急毒）及拟临床应用情况等信息，体现整体性、综合性的原则，在阐明其研究方法或手段科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果应进行全面分析，对药物的安全性做出综合评价。
（二）刺激性试验刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。
刺激性试验是考察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。
1．受试物受试物应同临床应用制剂相一致，即采用中试或中试以上规模的、制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品。
否则，应有充分的理由。
同时，应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
试验中所用辅料、溶剂或赋形剂等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
2．对照可用溶媒和/或赋形剂和/或基质作为阴性对照。
必要时可设阳性对照。
因局部刺激性与受试物制剂密切相关，相同活性成分不同制剂的受试物局部刺激性可能明显不同，若出现毒性反应，应与已上市品种进行比较性研究，以保证药物临床应用的安全性。
3．动物应选择与人类皮肤、粘膜反应比较相近的动物，如家兔、豚鼠和小型猪等。
动物种属依据要观察的指标和模型的合理性进行选择。
通常一个试验类型选择一种动物进行评价。
动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、遗传背景清楚，并具有试验动物质量合格证。
刺激性试验结果从动物外推到人的可靠性有限。
若用二种动物进行试验得到类似结果，则会增加从动物外推到人的可靠性。
4．剂量可选择几种不同浓度的制剂进行试验，其中包括拟用于临床研究的浓度，为临床研究的安全性提供选择依据。
可以通过改变给药频次进行剂量的调整。
对于局部用膏状制剂，在给药面积不变的情况下，不应通过增加厚度来满足增加给药量的目的。
5．给药途径一般应与临床用药途径一致，否则应加以说明。
6．给药部位一般应选择与临床应用相似的部位。
并注意对可能接触到受试物的周围组织的影响。
设计剂量和给药频次时，应考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点，保证受试物在给药部位的有效暴露时间。
7．给药频率和时间给药频率和时间应依据拟定临床用药方案来决定，多次给药一般不超过4周。
8．观察指标8.1 肉眼观察 应详细描述动物局部反应，包括红斑、水肿、充血程度及范围，并以计分的方式表示。
同时观察动物的一般状态、行为、体征等。
8.2 组织病理学检查 组织病理学检查应详细描述给药部位的病理变化，并进行半定量分析、判断。
提供相应的组织病理学照片。
8.3 可逆性观察 若出现刺激性反应，应进行停药后的恢复期观察，以明确毒性反应的恢复情况。
9．试验方法具体试验方法可参照附录（一）。
附录中所列方法仅为推荐的方法，若有新的、更灵敏或适合的方法，可结合不同试验进行选择。
（三）光毒性（光刺激性）试验光敏反应是用药后皮肤对光线产生的不良反应，包括光毒性反应和光过敏反应两类，均由受试物所含的感光物质引起，但两者机制不同，实验方法、临床表现及意义亦不同。
光毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应，是指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放导致皮肤损伤的作用，可通过直接作用或通过血循环间接作用，即皮肤或全身接触或应用药物后，继而暴露于紫外线照射下所引起的一种皮肤毒性反应。
光毒性反应是光敏反应中最常见的一种反应。
具有剂量依赖性，其临床表现与晒伤相似，表现为红斑、水肿、皮肤瘙痒和色素沉着。
严重者可产生局部坏死、溃烂或表皮脱落。
光毒性可由局部给药和系统给药诱发，并不仅限于局部给药。
因此，原则上所有给药途径的药物，只要有皮肤分布，则均应进行光毒性检测。
若受试物的化学结构或某些组成（包括药物和赋形剂）文献报道有光毒性作用者，或其化学结构与已知光敏剂相似者，或曾有报道具有光毒性作用或可疑具有光毒性作用的中药制剂，建议作皮肤光毒性试验。
本试验的目的是观察受试物接触皮肤或应用后遇光照射是否有光毒性反应。
试验方法可参见附录。
（四）溶血性试验溶血性试验是观察受试物是否引起溶血和红细胞凝聚等反应。
药物制剂引起的溶血反应又可分为免疫性溶血和非免疫性溶血两类。
免疫性溶血是药物通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为II型和III型过敏反应；非免疫性溶血包括药物为诱发因素导致的氧化性溶血和药物制剂引起血液稳态的改变而出现的溶血和红细胞凝聚等。
某些中药注射剂，由于含有溶血成分或物理、化学及生物等方面的原因，在直接注入血管后可产生溶血作用；也有些注射剂中因含有杂质等成分，注入血管后可产生血细胞凝聚，引起血液循环功能障碍等不良反应；另外，因中药制剂的成分复杂，也存在因免疫反应引起的免疫性溶血。
因此，凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。
因造成溶血反应的机制复杂，目前尚无全面的临床前溶血试验方法。
中药注射剂溶血性的测定,许多年来一直采用常规的体外溶血试验，即试管观察法（见附录）。
它是通过肉眼来观察溶血情况，而有色泽中药注射剂对结果判断的影响较大，难以评价溶血程度。
为了精确检查中药注射剂的溶血性，建议在常规方法的基础上，结合以下或其他方法进行试验，如分光光度法、体外红细胞计数法、体内红细胞计数及分析法。
这些方法与常规法比较，尽管前两者的操作相对复杂,影响因素较多，但当采用常规法测定的结果有疑问或必要时，采用计数法和分光光度法作为一种辅助方法,可帮助更精确的判断注射剂的溶血性。
在进行长期毒性试验中，应注意溶血性指标的观察（如红细胞数量及网织红细胞数的变化、胆红素、尿蛋白、肾炎、脾脏淤血及骨髓象等）。
当受试物出现体外溶血阳性结果时，应进行体内溶血性试验，不但可以判断是否存在药物诱发溶血性的可能，而且可以通过对其他指标的测定提供更多的信息，如网织红细胞是否增高、是否有血红蛋白尿、球形红细胞是否增多，以及骨髓检查是否有溶血性贫血现象等。
具体试验方法可参照附录（二）。
附录中所列方法仅为推荐的方法，若有新的、更灵敏或适合的方法，可进行选择。
（五）结果分析及评价对上述刺激性、溶血性等试验进行评价时应注意下列问题：1、应详细论述试验方法，说明试验分组、试验步骤、给药剂量和次数、动物数等。
应详细描述试验结果，如中毒表现、毒性反应持续时间、恢复情况及时间，提供组织病理学检查报告及照片，以利于对结果的分析和判断。
2、应根据试验结果，按评分方式对不同剂量（或浓度）下某种反应发生情况及严重程度进行表述，分析毒性反应的量效关系和可能的时效关系及其可逆性，判断数据变化是否与受试物有关，确定中毒剂量、安全剂量及安全范围等。
分析试验结果时应注意将给药的机械效应或受试物纯粹的理化作用与其毒性或药效作用区别开，正确理解试验结果的意义。
3、根据局部用药部位的毒性反应、病理检查及全身毒性观察结果，判断毒性靶器官或毒性可能涉及的器官组织等。
4、在溶血性试验中，若出现红细胞凝聚现象，应进一步判定是真凝聚还是假凝聚。
若体外出现可疑溶血现象，应采用其他方法进一步试验，以确定或排除受试物的溶血作用。
5、重视组织病理学检查及结果的量化：特别应重视刺激性试验中局部组织的病理检查，其病理变化可用半定量的方法表示。
6、结合药效学及其他毒理学试验结果进行综合分析和评价。
注意不能将动物试验结果不加分析就外推到人，也不能忽略甚至故意舍掉个别出现毒性反应的动物，应实事求是地反映受试物的毒性，根据试验结果获得受试物在临床应用的意义及注意事项等提示。
（六）常见问题及处理1、给药浓度及有效暴露时间中药局部给药制剂种类繁多，如贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（乳膏剂、糊剂）、露剂、搽剂、气雾剂或喷雾剂（呼吸道吸入，皮肤、粘膜或腔道给药）、洗剂（皮肤、腔道涂抹或冲洗剂）、涂膜剂、鼻用制剂（滴鼻剂、喷鼻剂、洗鼻剂、涂鼻膏剂、鼻用散剂）、眼用制剂（滴眼剂、眼膏剂、眼用散剂）等。
在进行局部刺激性试验时，其给药浓度的保证、给药后在局部的有效暴露时间的确定等问题是应该引起重视的问题，它们均是正确评价其安全性的重要条件。