甲基丙二酸尿症诊断治疗
婴儿期起病的甲基丙二酸血症41例病例系列报告
作者单位㊀复旦大学附属儿科医院㊀上海，２０１１０２，１分子医学中心，２内分泌遗传代谢科；３共同第一作者通讯作者㊀杨琳，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；陆炜，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１２婴儿期起病的甲基丙二酸血症４１例病例系列报告邓冬立１，３㊀肖非凡１，３㊀吴冰冰１㊀孙卫华１㊀杨㊀琳２㊀陆㊀炜２㊀周文浩１㊀㊀摘要㊀目的㊀总结婴儿期起病的甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）患儿的首发临床特征和基因突变情况，分析表型与基因型的关联性㊂方法㊀纳入２０１６年６月至２０１９年６月经复旦大学附属儿科医院分子医学中心基因检测发现携带ＭＭＡ已知致病基因的致病或可疑致病变异的婴儿，截取患儿就诊的主要原因㊁临床信息和基因检测结果，按照不同致病基因分组比较患儿的临床表型㊂结果㊀４１例中男２６例，中位起病时间为２１日龄，新生儿期就诊２５例，２８ｄ至６个月就诊１２例， １２个月就诊４例；主要就诊原因为生后反应差（２４例）和遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ（８例）㊂共检出ＭＵＴ基因和ＭＭＡＣＨＣ基因的４７种致病／可疑致病变异㊂ＭＵＴ基因热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ；ＭＭＡＣＨＣ基因热点致病变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂３３例有临床表现的患儿中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异均无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂５例患儿放弃治疗后死亡㊂结论㊀婴儿期出现反应差㊁肌张力异常㊁呼吸系统异常及喂养困难的患儿，应警惕甲基丙二酸血症的可能性㊂ＭＭＡ患儿携带ＭＵＴ基因突变更易出现酸中毒症状，携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变更易合并心肌受累㊂关键词㊀甲基丙二酸血症；㊀早期临床特征；㊀ＭＵＴ基因；㊀ＭＭＡＣＨＣ基因４１ｃａｓｅｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＤＥＮＧＤｏｎｇｌｉ１，３，ＸＩＡＯＦｅｉｆａｎ１，３，ＷＵＢｉｎｇｂｉｎｇ１，ＳＵＮＷｅｉｈｕａ１，ＹＡＮＧＬｉｎ２，ＬＵＷｅｉ２，ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ１（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ，１ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ；３Ｃｏ⁃ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒｓ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＬｉｎ，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；ＬＵＷｅｉ，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｉｎｉｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）ａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｇｅｎｏｔｙｐｅ⁃ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｎｆａｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓＭＭＡｂｙｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１６ｔｏＪｕｎｅ２０１９ｉｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓ．Ｗｅｃｏｍｐａｒｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｏｔｙｐｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＦｏｒｔｙ⁃ｏｎｅｉｎｆａｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｏｆｔｈｅｍ，ｔｗｅｎｔｙ⁃ｓｉｘｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍａｌｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｏｎｓｅｔｗａｓ２１ｄａｙｓ．Ｔｏｔａｌｌｙ，２５ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌａｔｎｅｏｎａｔａｌｔｉｍｅ，１２ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ２８ｄａｙｓｔｏ６ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ，ａｎｄ４ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ６ｍｏｎｔｈｓｔｏ１２ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｉｅｆｃｏｍｐｌａｉｎｔｓｗｅｒｅｐｏｏｒｐｏｓｔｎａｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（２４ｐａｔｉｅｎｔｓ）ａｎｄｓｕｓｐｅｃｔｅｄＭＭＡｂｙｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎ（８ｐａｔｉｅｎｔｓ）．Ｔｗｏｇｅｎｅｓ（ＭＵＴａｎｄＭＭＡＣＨＣ）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｆｏｒｔｙ⁃ｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｏｒｌｉｋｅｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ，ｃ．３２３Ｇ＞Ａ，ａｎｄｃ．１６７７⁃１Ｇ＞ＡｆｏｒＭＵＴｇｅｎｅ．ＦｏｒＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ，ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，ｃ．５６７ｄｕｐＴ，ａｎｄｃ．８０Ａ＞Ｇｗｅｒｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｔｏｔａｌｏｆｔｈｉｒｔｙ⁃ｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，２２ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＵＴｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓａｎｄ１１ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ．Ｆｏｒｔｗｏｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７）；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓ（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）．Ａｔｏｔａｌｏｆｆｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｇａｖｅｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄｄｉｅｄ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｎｆａｎｔｓ，ｗｈｏｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆＭＭＡ．ＭＭＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ；㊀Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；㊀ＭＵＴｇｅｎｅ；㊀ＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ㊀㊀甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）又称甲基丙二酸尿症，是一种罕见的先天性有机酸代谢异常导致多系统损伤的疾病，为常染色体隐性遗传病，于１９６８年被首次报道［１］㊂ＭＭＡ是中国患儿最常见的先天性有机酸代谢性疾病，发病率为１／２５００００ １／４８０００［２，３］㊂甲基丙二酸正常情况下在甲基丙二酰辅酶Ａ（ＭＣＭ）及其辅酶钴胺素（ｃｂｌ，即维生素Ｂ１２）的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环㊂ＭＣＭ缺陷或ｃｂｌ代谢异常可导致甲基丙二酸等代谢物蓄积，引起神经系统㊁肾脏等多系统损伤㊂目前研究［４］显示，婴儿期发病的ＭＭＡ起病症状多样，预后较差，但及时诊治可以改善预后㊂本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）分子医学中心通过基因检测确诊的婴儿期发病的ＭＭＡ的临床资料和基因突变情况，促进早期诊断和干预㊂１㊀方法１．１㊀ＭＭＡ的诊断标准㊀质谱检测提示ＭＭＡ，或基因检测证实存在ＭＭＡ相关基因致病变异㊂１．２㊀病例纳入标准㊀①２０１６年６月至２０１９年６月在我院分子医学中心行基因检测，发现ＭＭＡ已知致病基因（ＭＵＴ㊁ＭＭＡＣＨＣ㊁ＭＭＡＡ㊁ＭＭＡＢ㊁ＭＣＥＥ㊁ＭＭＡＤＨＣ㊁ＬＭＢＲＤ１㊁ＡＢＣＤ４㊁ＰＲＤＸ１㊁ＨＣＦＣ１）的致病或可疑致病变异；②诊断年龄＜１岁㊂１．３㊀高通量基因检测㊀在取得患儿父母的知情同意后，采集患儿外周静脉血㊂用ｍｉｎｉｂｌｏｏｄ全血试剂盒（ＱＩＡＧＥＮ公司，德国）提取基因组ＤＮＡ，ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ公司，美国）紫外分光光度仪测定其浓度㊂基于ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉｓｅｑ２０００／２５００平台进行序列检测㊂测序覆盖度＞９８％，平均测序深度＞１００ˑ㊂根据我院高通量测序数据分析流程（第２版）［５］对变异进行信息注释和致病性分析㊂１．４㊀资料截取㊀从我院病历系统中获取以下信息：①患儿的性别㊁胎龄㊁出生体重㊁发病年龄㊁分娩方式㊁家族史；②根据ＯＭＩＭ数据库对ＭＭＡ的表型记录，重点收集整理就诊时主要临床表现：发育延迟㊁肌张力异常㊁喂养困难㊁肝损伤㊁呕吐㊁神经影像学改变㊁惊厥㊁心肌受累㊁呼吸系统异常㊁低钾㊁血液学异常㊁酸中毒㊁肾脏受累㊁骨骼异常；③高通量基因检测结果㊂１．５㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ２０．０软件㊂计数资料用卡方检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行比较㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般情况㊀４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿进入本文分析，男２６例，女１５例；中位起病时间为２１日龄（３日龄至１岁），男㊁女患儿中位起病时间分别为１８和２４日龄㊂新生儿期就诊２５例， ６月龄就诊１２例， １２月龄就诊４例㊂主要就诊原因包括：生后反应差２４例，遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ８例（其中２例同时有同型半胱氨酸增高）㊂发育迟缓３例，抽搐２例，气促伴呕吐㊁单纯气促㊁肺动脉高压㊁四肢青紫各１例㊂２．２㊀基因检测结果㊀４１例共检出２个基因４７种变异㊂㊀㊀２５例携带ＭＵＴ基因致病／可疑致病变异，２例为纯合变异，其余均为复合杂合变异㊂共检测到３１个不同的变异位点，变异类型为：移码突变９个㊁错义突变２８个㊁剪接供体突变４个㊁终止突变７个㊂热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ（５例）㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ（４例）㊁ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ（４例）㊂㊀㊀１６例携带ＭＭＡＣＨＣ基因致病／可疑致病变异，均为复合杂合变异㊂检测到１６个不同的变异位点，变异类型：移码突变８个㊁框内缺失突变３个㊁错义突变６个㊁剪接供体突变１个㊁启动子丢失突变１个㊁终止突变１３个㊂热点致病变异：ｃ．６０９Ｇ＞Ａ（８例）㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ（５例）㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ（４例）㊂２．３㊀ＭＵＴ和ＭＭＡＣＨＣ基因缺陷导致ＭＭＡ的临床表型比较㊀８例为新生儿质谱筛查怀疑ＭＭＡ，尚无临床表型，不纳入基因型⁃临床表型比较分析㊂其余３３例中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）㊂㊀㊀ＭＵＴ组，男１６例㊁女６例；新生儿期就诊１７例， ６月龄就诊２例， １２月龄就诊３例；中位起病年龄为１１日龄㊂ＭＭＡＣＨＣ组，男７例，女４例；新生儿期就诊５例， ６月龄就诊５例， １２月龄就诊１例；中位起病年龄为２月龄㊂㊀㊀表１显示，２组就诊主要原因差异无统计学意义；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累表型（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂此外，ＭＵＴ组６例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例代谢性脑病㊁２例脑外隙增宽㊁２例皮下血肿；３例患儿行ＣＴ检查，结果提示１例正常㊁２例脑白质密度减低㊂ＭＭＡＣＨＣ组５例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例脑积水㊁１例白质髓鞘化落后㊁２例脑外隙增宽；１例患儿行ＣＴ检查，结果提示脑积水㊂２．４㊀死亡患儿分析㊀５例患儿放弃治疗后死亡，包括多脏器功能衰竭３例，脑疝和严重脑积水各１例㊂２例携带ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ／ｃ．７８７Ｇ＞Ａ和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ／ｃ．１６７９Ｇ＞Ａ，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂３㊀讨论㊀㊀ＭＭＡ常见于新生儿和婴幼儿，因其临床表现缺乏特异性而容易误诊，得到及时诊治者预后较好㊂本研究４１例＜１岁起病的ＭＭＡ患儿中，仅８例（１９．５％）为新生儿期尚无临床表现前，串联质谱筛查提示ＭＭＡ；其余３３例因有临㊀气促㊁呕吐１（４．５）０（０）１㊀发育迟缓２（９．１）１（９．１）１㊀生后反应差１７（７７．３）７（６３．６）０．４３８㊀气促１（４．５）０（０）１㊀抽搐１（４．５）１（９．１）１㊀四肢青紫０（０）１（９．１）１㊀发现肺动脉高压０（０）１（９．１）０．５８６发育㊀发育延迟４（１８．２）３（２７．３）０．６６１㊀肌张力异常１５（６８．２）７（６３．６）１消化系统㊀喂养困难１０（４５．５）４（３６．４）０．７１９㊀肝损伤５（２２．７）１（９．１）０．６３７㊀呕吐６（２７．３）１（９．１）０．３７８神经系统㊀惊厥７（３１．８）１（９．１）０．２１８心肌受累１（４．５）４（３６．４）０．０３７呼吸系统异常１）１２（５４．５）５（４５．５）０．６２２血液学检查㊀低钾１（４．５）０（０）１㊀血液学异常２）７（３１．８）１（９．１）０．２１８㊀贫血４（１８．２）４（３６．４）０．３９１代谢㊀酸中毒１１（５０．０）１（９．１）０．０２７其他㊀肾脏受累３（１３．６）１（９．１）１㊀骨骼异常３）０（０）２（１８．２）０．１０４死亡２（９．１）３（２７．３）０．３０４注㊀１）呼吸系统异常包括气喘㊁呼吸急促㊁呼吸衰竭，２）血液学异常包括粒细胞减少／增多㊁血小板减少，３）骨骼异常包括指／趾粗大床表现就诊的患儿中，最主要的就诊原因为反应差㊂如就诊时合并肌张力异常㊁喂养困难，应高度怀疑ＭＭＡ可能性㊂但上述症状在婴幼儿期特异性差，而高通量测序技术的发展为ＭＭＡ的早期诊断提供了极大的便利㊂有研究报道，中国ＭＭＡ患儿最常见的变异基因为ＭＭＡＣＨＣ基因和ＭＵＴ基因［６］㊂本文对４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿的基因检测结果与之一致，２５例为ＭＵＴ基因变异，１６例为ＭＭＡＣＨＣ基因变异㊂㊀㊀ＭＵＴ基因位于染色体６ｐ１２．３区域，包含１３个外显子，全长约３５ｋｂ，其编码的ＭＣＭ酶主要有２个功能结构域［７］，Ｎ⁃末端的结构域（第８８ ４２２位氨基酸）为底物结合区，Ｃ⁃末端的结构域（第５７８ ７５０位氨基酸）属于ｃｂｌ结合区㊂本文中ＭＵＴ基因变异位点主要位于Ｎ⁃末端结构域的第２㊁３㊁６外显子，可引起蛋白质二级结构的改变，从而影响ＭＣＭ酶活性㊂Ｌｉｕ等［８］报告，３７．５％的ＭＵＴ基因突变位点位于第３㊁６外显子㊂因此，ＭＵＴ基因的第３㊁６外显子为突变的热点区域，机制尚不明确㊂ＭＭＡＣＨＣ基因位于染色体１ｐ３４区域，含４个外显子，编码ｃｂｌｃ蛋白㊂该基因发生突变导致ｃｂｌｃ蛋白缺陷，破坏了正常的氰钴胺的还原脱氰反应，引起机体甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积㊂本文ＭＭＡＣＨＣ变异多聚集在外显子４区域，与此前报道［９］一致，提示该区域为ＭＭＡＣＨＣ变异热点区域㊂㊀㊀目前已知的中国ＭＭＡ患者ＭＵＴ基因热点变异主要为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．１１０６Ｇ＞Ａ㊁ｃ．９１４Ｔ＞Ｃ和ｃ．２０８０Ｃ＞Ｔ［１０］，ＭＭＡＣＨＣ基因热点变异主要为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ和ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ［９，１１］㊂本文ＭＵＴ基因常见热点变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ，ＭＭＡＣＨＣ基因常见热点变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂本文与文献报道的热点变异不完全一致，可能与患儿来源不同有关㊂文献［９ １１］以中国北方人群为主，本文患儿主要来自中国南方地区㊂本研究中检测到的最常见的ＭＭＡＣＨＣ基因突变位点为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，该突变为无义突变，可导致色氨酸编码提前终止，从而引起ｃｂｌｃ蛋白缺陷，也是我国ＭＭＡＣＨＣ基因的热点突变［１２］㊂㊀㊀ＭＭＡ患儿常见的临床表现包括呕吐㊁喂养困难㊁惊厥和发育迟缓等，本文患儿就诊主要原因与之较一致㊂本文病例中，携带ＭＵＴ基因突变的患儿较携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变者更易出现酸中毒症状，与Ｋａｎｇ等［１３］的报告一致㊂有研究［１４］显示，出现酸中毒表现的ＭＭＡ患儿后期易出现神经系统异常及其他长期并发症㊂本文还发现，携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿更易有心肌受累的表现㊂心肌病是ＭＭＡ较为罕见的症状，Ｋａｎｇ等［１３］报告的３０１例ＭＭＡ患者中７例（２．３％）有心肌病表现，Ｈｅ等［１５］报告的１３２例携带纯合ＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａ变异的患儿均无心肌病表现，白薇等［１６］报告１０例有心血管系统受累的ＭＭＡ患儿，９例有ＭＭＡＣＨＣｃ．８０Ａ＞Ｇ纯合／杂合变异㊂本文中携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿３６．４％有心肌受累表现，均为ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合变异㊂推测ＭＭＡ患儿心肌受累表型可能与ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合／纯合变异相关㊂Ｔａｎｐａｉｂｏｏｎ等［１７］提出，宫内ＭＭＡＣＨＣ酶缺乏可能是引起患儿心脏发育异常的原因㊂分子机制研究［１８，１９］也表明，ＭＭＡＣＨＣ基因表达异常可引起细胞超微结构改变和线粒体功能障碍，进而诱发心脏发育异常㊂此外，本文发现１例携带ＭＵＴ基因ｃ．１２０８Ｇ＞Ａ／ｃ．１２８６Ａ＞Ｇ变异的患儿存在心肌受累的表型㊂但是ＭＵＴ基因变异导致心肌受累的文献报道较少，仍需进一步的分子机制研究㊂㊀㊀本文２例携带复杂ＭＵＴ基因变异的死亡患儿均携带移码突变㊂ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ变异和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ变异均位于Ｃ⁃末端的结构域上，可影响钴胺素结合，从而引起蛋白质构象改变㊂先前研究报道中国携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ突变位点的患儿均发病早㊁症状重㊁预后差［２０］㊂本文３例死亡患儿中，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂推测ｃ．６０９Ｇ＞Ａ突变结合移码变异可导致较为严重的临床表型㊂参考文献１ ＬｉｎｄｂｌａｄＢ ＬｉｎｄｂｌａｄＢＳ ＯｌｉｎＰ ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．Ａｄｉｓｏｒｄｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｉｄｏｓｉｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｉｎｅｍｉａ ａｎｄｈｙｐｅｒｌａｃｔａｔｅｍｉａ．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒＳｃａｎｄ １９６８ ５７ ５ ４１７⁃４２４．２ ＴｕＷＪ ＣｈｅｎＨ ＨｅＪ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａ ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｍａｉｎｌａｎｄＣｈｉｎａ ＪＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２０１３ ２６ ３⁃４ ３９９⁃４００．３ ＣｈｅｎｇＫＨ ＬｉｕＭＹ ＫａｏＣＨ ｅｔａｌ．Ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｂｙｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ７ｙｅａｒｓ＇ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｒｏｍｔｗｏｃｅｎｔｅｒｓｉｎＴａｉｗａｎ．ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃ ２０１０ ７３ ６ ３１４⁃３１８．４ 刘玉鹏马艳艳吴桐菲等．早发型甲基丙二酸尿症１６０例新生儿期异常表现．中华儿科杂志２０１２ ５０ ６ ４１０⁃４１４．５ 杨琳董欣然彭小敏等．复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程第二版对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析．中国循证儿科杂志２０１８ １３ ２ １１８⁃１２３．６ 刘怡刘玉鹏张尧等．中国１００３例甲基丙二酸血症的复杂临床表型㊁基因型及防治情况分析．中华儿科杂志２０１８ ５６ ６ ４１４⁃４２０．７ ＦｏｗｌｅｒＢ ＬｅｏｎａｒｄＪＶ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ．Ｃａｕｓｅｓｏｆａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｓ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２００８ ３１ ３ ３５０⁃３６０．８ ＬｉｕＭＹ ＬｉｕＴＴ ＹａｎｇＹＬ ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅＭＵＴｇｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１２ ６ ５５⁃６４．９ 王彩君张耀东康文清等．新生儿甲基丙二酸血症基因及临床分析．中华实用诊断与治疗杂志２０１８ ３２ １２１１８１⁃１１８３．１０ 毋盛楠陈琼陈永兴等．郑州大学附属儿童医院甲基丙二酸血症１５８例临床资料分析．中国实用儿科杂志２０２０ ３５ ３ ２２８⁃２３２．１１ 王庆华刘畅孟翠萍等．菏泽地区新生儿甲基丙二酸血症的筛查及基因突变分析．中国儿童保健杂志１⁃５． ２０２０⁃１０⁃３０ ｈｔｔｐ ／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．２０２０１０２８．１３２２．００８．ｈｔｍｌ１２ 王秀利顾茂胜周伟等．新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析．中华围产医学杂志２０１８ ２１ ８ ５４１⁃５５０．１３ ＫａｎｇＬ ＬｉｕＹ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．Ａｓｔｕｄｙｏｎａｃｏｈｏｒｔｏｆ３０１Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２０２０ ４３ ３ ４０９⁃４２３．１４ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ ＨｏｒｓｔｅｒＦ Ｄｉｏｎｉｓｉ⁃ＶｉｃｉＣ ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｎｄｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０１４ ９ １３０．１５ ＨｅＲ ＭｏＲ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．ＶａｒｉａｂｌｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏｎｇｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｃａｓｅｓ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０２０ １５ １ ２００．１６ 白薇齐建光齐艳华等．甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患儿心血管系统受累情况㊁血浆硫化氢水平及基因分析．中华实用儿科临床杂志２０２０ ３５ ９ ６８１⁃６８５．１７ ＴａｎｐａｉｂｏｏｎＰ ＳｌｏａｎＪＬ ＣａｌｌａｈａｎＰＦ ｅｔａｌ．ＮｏｎｃｏｍｐａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｈｙｄｒｏｐｓｆｅｔａｌｉｓｉｎｃｏｂａｌａｍｉｎＣｄｉｓｅａｓｅ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１３ １０ ３３⁃３８．１８ ＲｉｃｈａｒｄＥ Ｊｏｒｇｅ⁃ＦｉｎｎｉｇａｎＡ Ｇａｒｃｉａ⁃ＶｉｌｌｏｒｉａＪ ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｕｄｉｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａＭＭＡ ｃｏｂａｌａｍｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｔｙｐｅＣｃｂｌＣ ｗｉｔｈｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａＭＭＡＣＨＣ ．ＨｕｍＭｕｔａｔ ２００９ ３０ １１ １５５８⁃１５６６．１９ ＰｕｐａｖａｃＭ ＧａｒｃｉａＭＡ ＲｏｓｅｎｂｌａｔｔＤＳ ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭｍａｃｈｃａｎｄＭｍａｄｈｃｄｕｒｉｎｇｍｏｕｓｅｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ ２０１１ １０３ ４ ４０１⁃４０５．２０ 宇亚芬黎芳麻宏伟．ｃｂＩＣ型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系．中国当代儿科杂志２０１５ １７ ８ ７６９⁃７７４．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：孙晋枫）。
单纯型甲基丙二酸血症患者临床和遗传特点及治疗效果分析
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第89期41·临床研究·单纯型甲基丙二酸血症患者临床和遗传特点及治疗效果分析路钰夏（河南省郑州市儿童医院，河南 郑州 450000）摘要：目的分析单纯型甲基丙二酸血症（MMA）患者治疗效果及遗传与临床特点。
方法回顾分析2013年2月至2016年2月于本院医治的单纯型MMA患者64例，本组均补充维生素B12、左旋肉碱及特殊奶粉，限制摄入蛋白质含量，观察本组临床表现及治疗前后尿有机酸、C3水平。
结果单纯型MMA临床表现较复杂；治疗后甲基枸缘酸、甲基丙二酸、C3、C3:C2水平比治疗前低（P<0.05）。
结论单纯型MMA临床表现较多，其主要病因为MUT缺陷，需进行早期诊断与治疗，对新生儿进行筛查为早期诊断的关键因素。
关键词：单纯型甲基丙二酸血症；遗传特点；疗效中图分类号：R179 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.89.0370 引言甲基丙二酸血症（MMA）属于较普遍有机酸血症，表现为染色体呈现隐性遗传，其主要类型为辅酶钴胺素与甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM），由该类型酶代谢缺陷引发，而甲基钻胺素属于同型半胱氨酸（Hcy）合成的蛋氨酸辅酶[1-2]。
本研究针对确诊的64例单纯型MMA患者资料予以回顾性分析，探究其临床与遗传特点，分析如下所示：1 资料和方法1.1 资料。
回顾分析2013年2月至2016年2月于本院医治的单纯型MMA患者64例，男女比例为34：30，其中临床患者47例，新生儿筛查17例，接受对MUT基因缺陷分析者45例，本组均取得院伦理委员会及其家长同意并进行检查。
1.2 方法。
1.2.1 常规检查：进行常规便、尿、血生化检查，对血糖、电解质、叶酸、血氨、维生素B12、肝肾功能等评估。
1.2.2 诊断方法：选择尿气相色谱质谱检测MMA和代谢产物水平，当MMA比常规值（0.2-3.6mmol/mol肌酐）高出100倍，排除维生素B12、叶酸缺乏引发的MMA，判断属于遗传性。
甲基丙二酸血症诊断与治疗
１ 辅助检查 ． ３
血液学检查 ： 例 中 １ 血气分析示代谢 性 ７ 例
酸中毒 ，Ｈ７ ４ 例患儿血二氧化碳结合力均 降低 ， ６５ ｐ ． 。７ ３ 为 ．～ ２ ． ｒ ｏ Ｌ 参 考值 ２ ～ ８ ｍｏ Ｌ 。阴离子间隙增 高 ５例 。 １ ｔ ｌ （ ６ｅ ／ ｏ ２ ２ ｌ ） ｍ ／ １．～ ０６ｍ ｏ／ （ 考值 ８ １ ｍｏ Ｌ 。乳 酸增高 ４例 ， ８ ３ ． ｍ ｌＬ 参 ９ ～ ６ｍ ｌ ） ／ １ ３ ２ ６ ｔ ｌＬ 参考值 １ ３ １ ８ｒ ｏ Ｌ 。贫血 ４例 ， ． ～ ． ｒｏ ／ （ ９ ８ｅ ｏ ．～． ｅ ｌ ） ３ ７ ｔ ／ ｏ 血
下 在 甲 基 丙 二 酰 辅 酶 Ａ 变 位 酶及 Ｖｔ 。的作 用 下 转 化 生 成 ｉ Ｂ 琥 珀 酸 ， 与三 羧 酸 循 环 Ｉ 甲基 丙 二 酰 辅 酶 Ａ变 位 酶 缺 陷 或 参 ４ １ 。
１２ 临床表现 ．
精神运动发育落后 ５例 。 中 ４例 ２ 个 月 其
发现精神运动发育落后 ， 例 为精神运动发育倒退 。 间断呕 １ 有 吐病史 ３ ， 例 惊厥 ２例 ， 发作性嗜睡 ２ ， 例 肌张力减低 ３ ， 例 走
考值 ７ ～ ３ ｇＬ 。血 肌酸激酶增高 １ ，７ ／ （ 考值 ０ ２ ０ｍ ／ ） 例 ５ ２Ｕ Ｌ 参
成 缺 陷 （ ｂ Ｃ ｌ Ｃ ｌ） Ｃ ｌ ｂＤ，ｂＦ 。继 发 性 ＭＭＡ见 于转 钴 胺 素 Ⅱ缺 Ｃ，
陷 、慢性 胃肠与肝 胆疾病 、长 期素食 、特殊药物治 疗导致
甲基丙二酸血症诊断与治疗
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儿，可见小头畸形。 ④肝肾损害，部分患儿出现肝脏肿大及肾 小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等”
并发症
• ⑤血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板 减少，严重时出现骨髓抑制。
• ⑥免疫功能低下，少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见 口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、 肠病性肢皮炎等。
MCM VitB12
(Ado-Cbl）
琥珀酰辅酶A
琥珀酸 三羧酸循环
分解代谢
甲基丙二酸、酸、 甲基丙二酰肉碱、丙 酸肉碱等
神经、肝脏、肾 脏、骨髓等多脏 器损伤
分型（酶缺陷的类型）
1.MCM缺陷
无活性者为mut0型 有残余活性者为mut-型。
2.VitB12代谢障碍
腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还 原酶缺乏----cblA
粉或蛋白粉补充。
维生素B12有效型：
蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并 同型半胱氨酸血症患儿。
治疗----长期治疗
VitB12：用于Vit12有效型的长期维持治疗，肌内注射 1mg，每周1一2次，部分患儿可口服甲基钻胺素500一
1000ug／d。肌注较口服更有效。 左旋肉碱：促进甲幕丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体 对人然蛋白的耐受性，常用剂量为50～100mg／(kg·d) ，急性期可增至300 mg／(kg·d)，口服或静脉滴注。 甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500～1000mg
发病机制
尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关 ：
能量代谢不足：抑制线粒体呼吸链中复合体活 性。
氧化应激：间接抑制Na‘-K’-ATP酶的活性。 兴奋性中毒：谷氨酸受体过度的激活。
3-潘家华-甲基丙二酸(尿)血症的诊断与治疗
• •
临床表现 --- Байду номын сангаас般表现
• • • 常无特异性； 病情轻重差异大：多以发育落后、癫痫、瘫痪、营养不良等症状多处就医； 临床症状复杂多样（脊髓、外周神经<运动协调能力差、智力发落后、血尿、蛋 白尿、混合性营养性贫血、抽搐>、肝、肾、眼、血管、皮肤）： -----误为围产期脑损害、败血症、急慢性脑病（昏迷首发）或脑变性病， -----慢性：常见喂养困难、呕吐、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退， -----急性：惊厥、昏迷、呼吸急促、呼吸暂停，严重时脑水肿、脑出血， -----代谢紊乱：代酸、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、 肝损害、肾损害（可不伴严重酸中毒，高血氨，低血糖等）， -----免疫功能低下：易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红 斑。
预后
• • • • 取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性，早期诊断和治疗降低死 亡率，减少神经系统后遗症 ； 钴胺素合成缺陷者发病较变位酶缺陷者晚，经过治疗后大多能存活； Mut 0型预后最差，维生素B12无反应型预后不佳，Cb1A型预后最好； 神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间有关。
vit B12试验性治疗
• 肌注大剂量vit B12 1mg/d，3~5d ，对照治疗前后尿甲基 丙二酸浓度，判断对vit B12的反应性； • vit B12有效型：维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每 月肌肉注射1次或每天口服10~20mg或每日口服甲基钴胺 素500~1000μg； • vit B12无效型： 以饮食治疗为主。
临床表现---诱因
• 应激：部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染（预防接种后出现 了代谢危象）、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，可诱 发急性发作； 高蛋白饮食、输血等：因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸 、异亮氨酸、缬氨酸蓄积； 丙戊酸、大环内酯类药物：导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍 ，引起急性代谢紊乱。
甲基丙二酸血症诊疗指南
甲基丙二酸血症诊疗指南概述甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙二酸尿症（Methylmalonic aciduria），是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。
MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase，MCM）或其辅酶钴胺素（cobalamin，Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。
根据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。
Mut型又可依据MCM酶活性完全或部分缺乏分为Mut0和Mut-亚型；cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。
根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合并型MMA。
病因和流行病学目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。
还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。
上述基因之中，MMACHC位于1p34.1，含5个外显子，编码282个氨基酸，已知突变超过70种，中国人最常见突变为c.609G＞A，p.W203X和c.658_660delAAG，p.K220del。
MUT位于6p12.3，已知突变361种。
MMAA位于4q31.22，已知突变75种。
MMAB位于12q24，已知突变41种。
MMADHC位于2q23，已报道突变13种。
在MCM缺陷或维生素B12代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。
MMA总患病率在国外不同人种之间为1/169 000～1/50 000。
中国台湾地区约1/86 000。
甲基丙二酸血症诊断标准
甲基丙二酸血症诊断标准
甲基丙二酸血症诊断标准
一、改变尿酸：尿酸正常值为220－420 μmol/L，甲基丙二酸血症患者
尿酸浓度明显高于正常。
二、血液检查：甲基丙二酸血症伴有血象异常，血细胞检查可发现血
小板计数减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少的特点；血氮检测可
发现总胆红素、直接胆红素增高，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高；血
碱性磷酸酶YSKE增加，肌酸激酶增加。
三、抗体检测：通过测定甲基丙二酸血症患者血清中的特异抗体，可
以进一步诊断甲基丙二酸血症。
四、其他检查：如肝脏功能检查、甲基丙二酸基因检测等其他检查，
均可提供有助于诊断甲基丙二酸血症的参考依据。
五、临床表现：甲基丙二酸血症的临床表现主要有抽搐、肌痛、发热、照射性皮炎以及铅笔样皮炎等。
六、心电图：甲基丙二酸血症患者心电图可能出现一种称为“噪音ECG”
的特殊类型，此类ECG表现为高振幅错乱心电活动，可能提示临床人员存在甲基丙二酸血症。
甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析
甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传, 根据酶 缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷及 其辅酶 VB 12 代谢障碍二大类, 现已发现 7 个亚型, 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶无活性者为 m u t0 型, 有 残存活性者为 m u t- 型, VB 12 代谢障碍包括 cb lA 、 cb lB、cb lC、cb lD、cb lF 5 种亚型[1]。两类缺陷均将导 致甲基丙二酰辅酶A 至琥珀酰辅酶A 的代谢障碍, 甲基丙二酰辅酶 A 、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄 积, 造成一系列神经系统损害, 严重时引起酮症酸中 毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常。
困难 障碍 低下 低下
++++
+ 不详
生化检查
代谢性 血氨 酮症 低血 尿甲基丙二酸浓度[nm o l (m g 肌酐) ]
【Key words】 M ethylm a lon ic acid; V itam in B 12; L 2ca rn itine; M a ss fragm en tograp hy
甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最 常见的疾患, 据报告美国发病率约为 1 29 000, 加拿 大为 1 61 000[1]。我国报道甚少, 由于认识及生化检 查技术的不足, 诊断、治疗方面尚存在许多困难。 本 研究通过 5 例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过, 对 本症的诊断及治疗进行分析。
【关键词】 甲基丙二酸; 维生素 B 12; 左旋肉硷; 碎片质谱法
The D iagnos is and Trea tm en t of M ethylma lon ic Ac idur ia YA N G Y an ling , ZH A N G Y uehua, YUA N X iang d ong , et a l. D ep a rtm en t of P ed ia trics, the F irst H osp ita l, B eij ing M ed ica l U n iv ersity , B eij ing 100034, C h ina
甲基丙二酸血症的病因治疗与预防
甲基丙二酸血症的病因治疗与预防甲基丙二酸血症，又称甲基丙二酸尿症，是常染色体隐性遗传.临床表现为早期婴儿疾病、严重间歇性酮酸中毒、血尿中甲基丙二酸增多，常伴有中枢神经系统症状。
甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传，使身体无法正常代谢食物中的四种氨基酸，导致体内毒性物质的增加。
该病发病较早，通常发生在新生儿或早期婴儿期。
早期疾病通常发生在新生儿或早期婴儿期。
常见嗜睡、生长发育不良、反复呕吐、脱水、呼吸困难和肌肉张力低下.有的智力落后，肝大昏迷。
(1)血常规检查白细胞减少、血小板减少和贫血，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少。
(2)血液和尿液检查血清钴胺素和叶酸浓度正常，包括代谢性酸中毒、酮血或酮尿症、高氨血症和低血糖。
患者尿液或血液中有大量甲基丙二酸。
轻度病例甲基丙二酸水平较低。
摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸的积累，甚至引起酮症或酸中毒。
有些病例包括低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症。
(3)羊膜腔穿刺术(amniocentesis)：妊娠中期17可取-甲基丙二酸浓度也可以通过腹壁取羊水或孕妇中期尿液进行产前诊断。
(4)B超能发现肝肿大、脑电图异常脑波、智力检查智力水平落后等。
部分病例补充大剂量维生素B12有效，即B12依赖型甲基丙二酸血症可先给予B121~5mg/d，共1周，若出现效果则可长期给予维持量治疗，剂量一般为每周1mg，根据临床和生化反应进行调整。
呕吐会导致脱水酸中毒（内分泌疾病、体内血液和组织中酸性物质的积累，其本质是血液中氢离子浓度的增加，PH值下降)、呼吸窘迫、智力落后或痴呆、脊髓病(非生物原因致病因素，如创伤、压迫、血管、代谢、遗传、中毒等不明原因引起的脊髓灰质或白质部分或系统病变)等。
肝脏大，昏迷。
可发生高氨血症(尿素合成障碍导致肝功能严重损伤时血氨浓度升高)、低血糖、妄想和强直痉挛。
血液系统异常，如巨幼红细胞贫血、血小板、白细胞减少等。
甲基丙二酸血症
提问：甲基丙二酸血症0提问时间：2010-06-11 14:24解决时间：2010-06-16 14:00性别：女年龄：4月病史：病情描述：懒吃少动，抬不起头，肌张力低，少哭“甲基丙二酸尿症”是由于甲基丙二酰CoA移位酶缺陷所致的遗传代谢病,它使身体无法正常代谢掉食物中的四种氨基酸,造成体内毒性物质的增加,导致脑组织,肾脏受损.而这四种氨基酸或多或少地存在于如鸡蛋,牛奶,米粉,大豆等几乎所有含蛋白质食物中,这类孩子最常见的表现为嗜睡,喂养困难,反复发作呕吐,肌张力低下,气促等,严重者可有抽搐,昏迷等.这种病的治疗讲求综合治疗,即药物,特殊奶粉,康复训练三者合一.18岁后,进入成年期后由于代谢会降低,摄入少,产生的毒性物质也会相对少,情况就会相对稳定,此时基本可以药物和康复训练为主,特殊奶粉可停吃.（可是这种特殊奶粉必须从国外进口,非常昂贵）遗传代谢病并非均为不治之症.部分患儿诊断明确后通过针对性的治疗,病情可有不同程度的缓解.如生物素治疗“多种羧化酶缺陷病”疗效明显,维他命B12对“反应性甲基丙二酸尿症”治疗疗效不错,而“苯丙酮尿症”,“丙酸血症”患儿用低蛋白的饮食疗法,都能避免或延缓病情的进展.传统的辅助检查手段也难以提供确诊依据,所以此类疾病的具体病因诊断难度较大,许多患儿因此错过了最佳干预期而致愚,致残,甚至致命.甲基丙二酸血症(methylmaloni cacidemia)也称甲基丙二酸尿症,属常染色体隐性遗传.临床主要表现为早婴期起病,严重的间歇性酮酸中毒,血和尿中甲基丙二酸增多,常伴中枢神经系统症候.甲基丙二酸血症虽有多种生化缺陷,但临床表现类似.起病早,一般于新生儿或早婴儿期发病.常见嗜睡,生长发育不良,反复发作性呕吐,脱水,呼吸窘迫和肌张力低下.部分有智能落后,肝大和昏迷.缺陷为mut0者症状出现早,80%在生后第1周.血清钴胺素浓度正常,有代谢性酸中毒,80%有酮血或酮尿症,70%有高氨血症.半数病人有白细胞减少,血小板减少和贫血.部分病例有低血糖症.患者尿或血中有大量甲基丙二酸.轻症,晚发性或所谓“良性”病例甲基丙二酸水平较低.摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚,甚或引发酮症或酸中毒.遗传性甲基丙二酸血症伴同型胱氨酸尿症,缺陷为cblC,cblD,cblF.cblC缺陷者临床表现变异较大,但均以神经系统症状为主.早发病例在生后2个月出现症状,表现为生长发育不良,喂养困难或嗜睡.迟发病例可在4～14岁出现症状,可有倦怠,谵妄和强直痉挛,或痴呆,脊髓病等.大多数病例有血液系统异常,如巨幼红细胞和巨红细胞贫血,多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等.血清钴胺素和叶酸浓度均正常.cblD缺陷者一般发病较晚,表现为行为异常,智能落后和神经肌肉病变,无血液系统异常.cblF缺陷者在生后2周出现口腔炎,肌张力低下和面部畸形,部分有血细胞形态异常.部分病例有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症.1.血常规检查白细胞减少,血小板减少和贫血,为巨幼红细胞和巨红细胞贫血,多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等.2.血液和尿液检查血清钴胺素和叶酸浓度均浓度正常,有代谢性酸中毒,有酮血或酮尿症,有高氨血症和低血糖症.3.患者尿或血中有大量甲基丙二酸轻症病例甲基丙二酸水平较低.摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚,甚或引发酮症或酸中毒.部分病例有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症.羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞中酶活性测定可进行产前诊断.B超可发现肝脏肿大,脑电图异常脑波,智力检查有智力水平落后等表现.生活护理:饮食治疗有效.应尽早开始限制蛋白质摄入量,减少甲基丙二酸前体氨基酸的摄入.左卡尼汀和口服抗生素可能有效.部分病例对补充大剂量维生素B12有效,即B12依赖型甲基丙二酸血症,可首先给予B12 1～5mg/d,共1周,若出现效果则可长期给予维持量治疗,剂量一般为每周1mg,根据临床和生化反应调整.(二)预后轻症,晚发性病例预后尚好,本症常发生严重并发症而影响预后.甲基丙二酸血症患者性别：女患者年龄：9个月全部症状：智障软瘫眼睛不追物发病时间及原因：六个月发病甲基丙二酸血症治疗情况：吃药打针想要得到的帮助:孩子吃了一个月的药可是现在不爱吃奶了病情分析:甲基丙二酸血症(methylmaloni cacidemia)也称甲基丙二酸尿症,属常染色体隐性遗传.它使身体无法正常代谢掉食物中的四种氨基酸,造成体内毒性物质的增加,导致脑组织,肾脏受损意见建议:这类孩子最常见的表现为嗜睡,喂养困难,反复发作呕吐,肌张力低下,气促等,严重者可有抽搐,昏迷等。
甲基丙二酸血尿症（methylmalonicacidemia,MMA）
甲基丙二酸血尿症（methylmalonicacidemia,MMA）甲基丙二酸血症（MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。
主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。
1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。
1. 病因及分型：1.1病因甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
至少有9种不同的基因突变会引起MMA表型，这些突变被归类为下述互补群：mut0、mut-、cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH及cblJ。
1.2 分型1.2.1根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。
MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。
辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成途径缺陷(cblA、cblB 和cblH)、钴胺素还原共同途径缺陷(cblC和cblD)或溶酶体钴胺素转运途径缺陷(cblF、cblJ)干扰辅因子钴胺素的形成。
有统计称：mut0、mut-、cblA和cblB缺陷分别发生于约30%、10%、30%和20%的MMA患者中。
cblC、cblF及cblJ缺失可导致所有病例发生MMA合并高胱氨酸尿症，而cblD缺失可能导致MMA、高胱氨酸尿症或MMA合并高胱氨酸尿症。
cblC是这几种互补群中最常见的类型，全世界已报道了超过100例，并已发现了所有互补群的分子学基础。
1.2.2根据维生素B12负荷试验结果，分为VitB12有效型和无效型。
即连续三天肌内注射VitB121mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。
小儿甲基丙二酸血症科普宣传PPT课件
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甲基丙二酸血症的症状
部分患者在发作期间可能出现 意识丧失等严重症状
甲基丙二酸血 症的诊断
甲基丙二酸血症的诊断
通过新生儿筛查可以早期发现疾病 确诊需要进行尿液和血液的检测，检测 甲基丙二酸的含量
甲基丙二酸血症的诊断
医生还会结合临床症状和家族 史进行综合判断
甲基丙二酸血 症的治疗
甲基丙二酸血症的治疗
甲基丙二酸血症是一种与体内甲基丙二 酸代谢障碍有关的疾病
甲基丙二酸是一种在人体代谢过程中产 生的物质
甲基丙二酸血症是什么？
甲基丙二酸血症患者体内甲基 丙二酸无法正常代谢，导致其 积聚在体内
甲基丙二酸血 症的症状
甲基丙二酸血症的症状
婴幼儿期开始出现症状，包括呕吐、乏 力、食欲减退等 后期可能出现神经系统问题，如智力发 育迟缓、肌张力异常等
小儿甲基丙二 酸血症科普宣
传PPT课件
目录 引言 甲基丙二酸血症是什么？ 甲基丙二酸血症的症状 甲基丙二酸血症的诊断 甲基丙二酸血症的治疗 结语
引言
引言
小儿甲基丙二酸血症是一种遗 传代谢疾病 本课件将为大家介绍该疾病的 原因、症状、诊断和治疗方法
甲基丙二酸血需要进行特殊的饮食控制，限制摄 入甲基丙二酸的食物 部分患者可能需要补充一些特定的维生 素和药物来辅助治疗
甲基丙二酸血症的治疗
定期的随访和监测是治疗的重 要环节，以确保病情稳定
结语
结语
小儿甲基丙二酸血症是一种需要及时诊 断和治疗的代谢疾病
希望本课件的介绍可以帮助大家更好地 了解该疾病，为患者提供支持和帮助
病例讨论甲基丙二酸尿症课件
甲基丙二酸尿症的诊断依赖于实验室检查，包括血和尿中甲基丙二酸的测定、 代谢产物分析以及基因检测等。
03
CATALOGUE
治疗甲基丙二酸尿症的方法
药物治疗
维生素B12
维生素B12是甲基丙二酸 尿症治疗中的重要药物， 可以促进甲基丙二酸排泄， 改善神经系统症状。
左卡尼汀
左卡尼汀是一种促进甲基 丙二酸排泄的药物，可以 改善甲基丙二酸尿症患者 的代谢异常和生长发育。
其他药物
根据患者的具体情况，医 生可能会开具其他药物治 疗，如针对并发症的药物等。
饮食治疗
低蛋白质饮食
减少蛋白质摄入量，降低甲基丙二酸 前体的摄入，减轻代谢负担。
补充维生素和微量元素
其他饮食调整
根据患者的具体情况，医生会制定个 性化的饮食方案，如增加摄入富含维 生素B12的食物等。
保证患者获得全面的营养，满足生长 发育的需要。
其他治疗方法
肝移植
对于严重的甲基丙二酸尿症患者，肝移植是一种有效的治疗方法，可以改善患者 的代谢异常和生长发育。
基因治疗
基因治疗是一种新兴的治疗方法，通过修改甲基丙二酸尿症相关基因，从根本上 治疗疾病。目前该方法仍处于研究阶段。
04
CATALOGUE
甲基丙二酸尿症的预防与护理
预防措施
遗传咨询与产前诊断
摄入高蛋白、高脂肪食物。
日常护理
注意患儿口腔、皮肤、呼吸道等部 位的清洁护理，预防感染。
康复训练
针对患儿具体情况，进行语言、认 知、运动等方面的康复训练，促进 全面发展。
心理支持与教育
心理支持
关注患儿及家庭的心理状态，提供心理疏导和支持，帮助其 应对疾病带来的心理压力。
教育指导
26716151_《单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识》解读
[
2]
注意,在影像学检查 中 镇 静 和 麻 醉 剂 的 使 用 对 患 者
需进行常规 MRI检查
。
[
9]
使患者出现细胞内脱水,应在 48h 内开始补液。当
/L 应 补 充 碳 酸 氢 钠,在
患者血碳酸氢根 <15 mmo
l
补充,同时过度补充 低 渗 液 和 碱 化 液 可 能 会 导 致 或
加剧脑 水 肿 [1-2,13]。 当 出 现 分 解 代 谢 增 加 的 诱 因、
新引入蛋白质摄入自0.
5g·kg-1 ·d-1 起。当 肠 内
营养不能在 24~48h 内 建 立 时,需 建 立 肠 外 营 养。
全胃 肠 外 营 养 (
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重症患者尤其是重 症 婴 儿 的 首 选 方 法,需 逐 渐 引 入
氨基酸以满足蛋白质摄入 [1,11]。
评估,并积极进行治疗,调整监测方案以预防并发症。
3 单纯型 MMA 患者急性期管理
4 单纯型 MMA 患者长期标准化管理
急性期患者管理和治疗的目的是为了纠正酸碱
长期标准化管理目标是为了实现患者正常发
代谢紊乱和维持患 者 内 环 境 的 稳 定,以 减 少 脏 器 的
育、预防代谢失代偿发作、改善患者生活质量以及避
3.
2 失代偿期治疗 共识指出,在急性失代偿期患
者 的 血 氨 水 平 与 预 后 明 显 相 关,因 此 当 血 氨 >
/L时仅给 予 葡 萄 糖、麦 芽 糊 精、中 链 脂 肪
小儿甲基丙二酸血症的科普知识PPT课件
目录 介绍小儿甲基丙二酸血症 小儿甲基丙二酸血症的原因 小儿甲基丙二酸血症的治疗 小儿甲基丙二酸血症的防治 常见问题解答
介绍小儿甲基 丙二酸血症
介绍小儿甲基丙二酸血症
什么是小儿甲基丙二酸血症 - 小儿甲基丙二酸血症是一
种常见的代谢性疾病，由于缺 乏某些酶而导致体内甲基丙二 酸的代谢出现异常，引起酮症 酸中毒。
代谢治疗，包括限制蛋白质、供给足够 的碳水化合物和脂肪、补充维生素等方 法。
小儿甲基丙二酸血症的治 疗
药物治疗 - 在代谢治疗的基础上，可
以采用药物治疗，如盐酸卡尼 汀、泼尼松龙等药物。
小儿甲基丙二酸血症的治 疗
外科治疗 - 小儿甲基丙二酸血症重症患小儿甲基丙二酸血症往往是由于遗
传的基因突变所致，主要包括缺乏 MCCC1、MCCC2基因等。
小儿甲基丙二酸血症的原 因
环境因素 - 小儿甲基丙二酸血症也可
能受到环境因素的影响，如饮 食不当、思想压力等。
小儿甲基丙二 酸血症的治疗
小儿甲基丙二酸血症的治 疗
代谢治疗 - 小儿甲基丙二酸血症的治疗主要是
小儿甲基丙二酸血症有哪些症 状？ 小儿甲基丙二酸血症需要进行 哪些检查？
常见问题解答
小儿甲基丙二酸血症的治疗方法有哪些 ？ 小儿甲基丙二酸血症可治愈吗？
谢谢您的观赏聆听
介绍小儿甲基丙二酸血症
临床表现 - 小儿常见症状包括呕吐、食欲不振
、疲乏、腹痛等，并伴随有尿中含酮、 呼气中含酮、代谢性酸中毒等表现。
介绍小儿甲基丙二酸血症
诊断 - 通过检查小儿的血液和尿
液中的酮体和代谢产物，结合 身体症状进行综合判断和确定 。
小儿甲基丙二 酸血症的原因
大剂量甲钴胺治疗甲基丙二酸血症1例
大剂量甲钴胺治疗甲基丙二酸血症1例1236?《临床荟萃》2006年9月5日第21卷第17期ClinicalFocus,September5,2006,V ol21,No.17是合成抗炎症因子IL一1O的必需物质,对于细胞因子的正常分泌和保持免疫功能正常有重要作用;细胞外高浓度5一羟色胺可抑制前炎症因子的产生,具有免疫抑制作用.SSRIs正是通过选择性抑制突触前膜对5一羟色胺的再摄取,导致突触间隙5一羟色胺积聚,浓度增高从而达到消除抑郁症状的治疗目的;而5一羟色胺在细胞外浓度的增高又可通过抑制前炎症因子的作用改善维持性血液透析抑郁症患者的微炎症状态.帕罗西汀能减少细胞因子诱导的蛋白分解代谢,从而导致患者营养状态的改善.由于抑郁症状的改善通常伴随饮食摄入的增加,笔者认为本研究显示的包括MS及Alb,PA,Hb,SF,BUN等反映营养状态指标的改善既与应用帕罗西汀治疗后抑郁症状减轻,食欲增加,从而使蛋白摄入增加有关,同时还与该药抑制微炎症状态,降低蛋白分解代谢有关.总之,小剂量帕罗西汀既能有效减轻维持性血液透析抑郁症患者的抑郁状态,同时对于改善患者的微炎症状态和营养不良亦有裨益.但应该指出的是心理支持治疗仍然是此类患者重要治疗手段,恰当适量应用SSRIs类抗抑郁药物并配合心理支持治疗应是治疗维持性血液透析抑郁症患者最佳治疗方式.参考文献:r1]FinkelsteinFO,FinkelsteinSH.Depressioninchronicdialysis patients:assessmentandtreatment[J].NephrolDial Transplant,2000,15(12):1911-1913.[2]LopesAA,BraggJ,Y oungE,eta1.Dialysisoutcomesand practicepatternsstudy(DOPPS).Depressionasapredictorof mortalityandhospitalizationamonghemodialysispatientsinthe UnitedStatesandEurope[J].KidneyInt,2002,62(1):199—207. r3]WatnickS,KirwinP,MahnensmithR,eta1.Theprevalenceand treatmentofdepressionamongpatientsstartingdialysis[J].Am JKidneyDis,2003,41(1):105一l1O.r4]Kalantar-ZadehK,KleinerM,DunneE,eta1.Amodified quantitativesubjectiveglobalassessmentofnutritionfordialysis patients[J].NephrolDialTransplant,1999,14(7):1732—1733. Es]MaesM.Majordepressionandactivationoftheinflammatory responsesystem[J].AdvExpMedBiol,1999,461(1):25—46.[6]LeonardBE.Theimmunesystem,depressionandtheactionof antidepressants[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2001,25(4):767—780.[7]KuberaM,KenisG,BosmansE,eta1.Effectsofserotoninand serotonergicagonistsandantagonistsontheproductionof interferon—gammaandinterleukin一10[J].Neuropsychopharmac-o[ogy,2000,23(1):89—98.收稿日期:2006—02—20修回日期:2006—07—05编辑:姜恒丽病例报告?大剂量甲钴胺治疗甲基丙二酸血症1例李清华,王莉,王克玲,王丽辉(1_河北省儿童医院内科,河北石家庄050031;2.河北省人民医院妇产科,河北石家庄050071)关键词:染色体畸变;甲钴胺;磁共振成像中图分类号:R596.11文献标识码:B文章编号:1004-583X(2006)17—1236—01患儿,女,11个月,主因至今11个月不会翻身入院.父母非近亲结婚.家族中无类似疾病患者.患儿为第1胎第1产,出生史无异常.患儿2个月时头能转向声源,4个月会抬头,至今不会翻身和独坐.半月前行头颅MRI示:脑白质发育不良.查体:体温37.5℃,呼吸28次/min,脉搏100次/ min,头围41.5em,神志清,反应差,表情淡漠,双眼注视,追视动作差,双瞳孔对光反应灵敏,双耳对声音刺激无反应;心肺腹未见异常;抬头不稳,不会翻身和坐;四肢肌力,肌张力正常,双腱反射活跃,巴宾斯基征阳性,凯尔尼格征,布鲁津斯基征阴性.血尿粪常规,血糖,血气分析等未见异常,尿气相色谱/质谱联用分析(GC/MS)显示;发现大量甲基丙二酸(MMA)和少量甲基枸橼酸,乳酸和己二酸.考虑甲基丙二酸血症,余变化为继发改变.给予大剂量甲钴胺(弥可保,其主要降解产物为羟钴胺素)(每日2g),共2周.患儿用药2天后精神反应好转,逗引有微笑,双眼注视,追物较前灵活,对声音刺激敏感;用药1周后患儿抬头稳,有前方和侧方保护,可独坐1分钟,复查尿GC/MS,MMA的量明显减少,余正常;用药2周后患儿独坐稳,好转出院.讨论甲基丙二酸血症是常染色体隐性遗传代谢病.据报告美国发病率约为1/29000,加拿大为1/61000.其病理的改变是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(维生素B无反应型)或辅酶腺苷钴胺缺乏(维生素B反应型),使L一甲基丙氨酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积.临床常导致为酮症酸中毒,神经系统受损等,严重影响小儿生长发育.本例用大剂量甲钴胺治疗有效,考虑为辅酶腺苷钴胺缺乏.应用GC/MS进行尿,血,脑脊液检测,是确诊的首选方法.妊娠12～16周时测定羊水甲基丙二酸浓度可作产前诊断.该病一经确诊,需终身治疗.维生素B有效型可给予大剂量维生素B,L_肉碱,辅酶Q.,精氨酸及低蛋白饮食等.预后较好.维生素B无效型应控制蛋白摄入,采用去除异亮氨酸,缬氨酸,蛋氨酸,苏氨酸的特殊奶粉.预后较差,半数于生后1周内发病,病死率极高.维生素B长期治疗要注意两个问题:①避免同时服用苯巴比妥,苯妥英钠,氨基水杨酸及氨基糖甙类药物,以免与维生素B2相互作用产生大量维生素C;②维生素B分解后可产生有害的氰,最好改用维生素Ba(羟钴胺素).收稿日期:2006—07—05修回日期:2006—07—20编辑:武峪峰。
211268712_甲基丙二酸血症患儿饮食治疗依从性评估量表的编制及信效度检验
甲基丙二酸血症患儿饮食治疗依从性评估量表的编制及信效度检验刘雪华1，陈卉芳2，贾朝朝1，韩汶轩1，刘化侠1*1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）护理学院，山东 250117；2.广州医科大学护理学院Development and reliability and validity test of diet treatment compliance evaluation scale for children with methylmalonic acidemiaLIU Xuehua, CHEN Huifang, JIA Chaochao, HAN Wenxuan, LIU HuaxiaSchool of Nursing, Shandong First Medical University(Shandong Academy of Medical Sciences), Shandong 250117 China Corresponding Author LIUHuaxia,E⁃mail:****************Abstract Objective ：To develop test of diet treatment compliance evaluation scale for children with methylmalonic acidemia （MMA ） and to test its reliability and validity.Methods ：The initial version of diet treatment compliance evaluation scale for children with MMA was constructed through literature retrieval ，qualitative interviews ，expert correspondence and research group discussion based on the mature theory of planned behavior.218 caregivers of children with MMA were selected for investigation at the convenience in the National Association of Patients with Rare Diseases （Home of MMA and propionic acidemia ） to analysis Item and to test reliability and validity of the scale from June ，2022 to July ，2022.Results ：The diet treatment compliance evaluation scale for children with MMA included five dimensions （dietary behavior intention ，dietary treatment behavior ，dietary behavior attitude ，subjective norms and dietary perception behavior control ） with a total of 17 items.The recovery rate and effectiveness rate of the two rounds of correspondence questionnaires all were 100%.The authority coefficient of experts were 0.896 and 0.882，respectively.Five common factors were extracted by exploratory factor analysis ， and the cumulative variance contribution rate was 70.179%.The confirmatory factor analysis results showed that the chi⁃square degree of freedom ratio was 1.176，the root mean square residual was 0.040，the comparative goodness of fit index was 0.979，the incremental fit index was 0.980，the Tucker⁃Lewis index was 0.974.The average variance extraction amount of each factor was>0.5.The combined reliability of each factor was>0.7.The correlation coefficient among each factor were from 0.099 to 0.257，which was less than the square root of the corresponding average variance extraction amount.The scale⁃level average content validity index was 0.988，the item⁃level content validity index ranged from 0.833 to 1.000.The coefficient of Cronbach's α was 0.874，and the split⁃half reliability was 0.803.Conclusions ：The diet treatment compliance evaluation scale for children with MMA has good reliability and validity ，and can be used to evaluate the dietary treatment compliance of children with MMA.Keywords methylmalonic acidemia ； dietary treatment ； compliance ； scale ； reliability ； validity ； Delphi method ； nursing 摘要 目的:编制甲基丙二酸血症（MMA ）患儿饮食治疗依从性评估量表，并检验其信效度。
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祝所有柠檬宝宝幸福快乐成长
19
12
甲基丙二酸尿症-诊断
单纯型
合并型
➢ 血液氨基酸及酯酰肉碱谱：
➢ 血液氨基酸及酯酰肉碱谱：
C3、C3/C0、C3/C2 ↑↑
C3、C3/C0、C3/C2 ↑↑
➢ 尿有机酸检测：
➢ 尿有机酸检测：
MMA ↑↑↑，
MMA ↑↑，
3-羟基丙酸、甲基枸橼酸↑
3-羟基丙酸、甲基枸橼酸↑
➢血清、尿液总同型半胱氨酸测定： ➢血清、尿液总同型半胱氨酸测定：
刘玉鹏,杨艳玲.甲基丙二酸症cblC型合同型半胱酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂
志,2013,51(4):313-316.
10
甲基丙二酸尿症-临床表现
晚发型 ➢ 神经精神异常：进行性智力运动倒退、行为异常、精神障碍是晚发型
患者较常见的表现，可合并周围神经系统病变、锥体外系损害。 ➢ 肾脏：血尿，蛋白尿，慢性血栓性微血管病肾损害，逐渐进展为终末
期肾病。 ➢ 其他：马凡综合征样症状、脊柱脊髓梗死、贫血、血栓栓塞性疾病等。 ➢ 部分患者仅表现为学习困难、情绪异常等。 ➢ 轻型患者可能终生不发病。
刘玉鹏,杨艳玲.甲基丙二酸症cblC型合同型半胱酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂 志,2013,51(4):313-316.
11
甲基丙二酸尿症-检查
甲基丙二酸尿症诊断与治疗
陆相朋 郑宏 河南中医药大学第一附属医院
河南省中西医结合儿童医院 2019年10月
1
甲基丙二酸尿症-历史
➢ 甲基丙二酸尿症是由Oberholzer等于1967年首先报道，至今有50年历 史
➢ 近30年来，国内外对遗传性MMA的研究逐步成熟，其遗传学机制、病 因、临床表现、诊断以及治疗已经逐渐明确
发育至成年，正常就学就业，结婚生育。 ➢ 多数患者仍存在神经系统后遗症，康复治疗的早期干预可以降低致残
率。
Baumgartner Matthias R,Hörster Friederike,Dionisi-Vici Carlo et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2014, 9: 130. 18
低蛋白饮食; 特殊配方奶粉
左卡尼汀[50～200 mg/(kg.d)]
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
正常饮食
维生素B12（羟钴胺）（0.5～1.0 mg /次， 每周～每日肌内注射） 左卡尼汀[50～200 mg/(kg.d)]
亚叶酸钙（5～25 mg/d）、甜菜碱(250～ 500 mg/kg/d)口服
HCY-
HCY ↑↑
➢ 基因诊断：
➢ 基因诊断：
MUT，MMAA、MMAB…
MMACHC，MMADHC、LMBRD1…
13
MMA-急性期治疗
本病急性期治疗以纠正酸中毒、补液为主，同时对症处理各种危机情况
➢ 保证能量及营养: 脂肪乳 ➢ 静脉补液: 10%葡萄糖的电解
质溶液 ➢ 纠正酸中毒:
左卡尼汀 100～500 mg/kg/d 、碳酸氢钠静脉注射 ➢ 维生素B12 （0.5～1.0 mg /d）肌注 ➢ 对症治疗：止惊，抗感染
Baumgartner MR,Hörster Friederike,Dionisi-Vici Carlo et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2014, 9: 130.15
RA,et al.editors. GeneReviews®[Internet].Seattle (WA): University of Washington,Seattle;1993-2017.
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甲基丙二酸尿症-临床特点
➢ 临床表现复杂多样，缺乏特异性； ➢ 新生儿期至成人各个时期均可发病； ➢ 可损害任何组织或器官：脑、眼、肾、
➢ 是我国最常见的先天性有机酸代谢病
赵德华, 朱昕赟, 李晓乐,等. 河南省349858例新生儿甲基丙二酸血症(MMA)的筛查结果分析.
郑宏, 陆相朋.甲基丙二酸尿症脑损伤及诊疗对策. 中国实用儿科杂志, 2018(7).
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甲基丙二酸尿症-发病率
➢ 国外根据新生儿筛查结果统计约为1/360000～1/50000 ➢ 我国大陆地区儿童的发病率约为1/26000 ➢ 河南省新生儿筛查中心筛查统计发病率高达1/6032 ➢ 河南为人口大省，0-14岁儿童占全国儿童人口的10.45%，随着全面二
•有毒代谢物 甲基丙二酸、3-羟基丙酸、
甲基枸橼酸等
有毒代谢物在体内异常蓄 积，引起机体代谢紊乱
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甲基丙二酸尿症-分型
Manoli L, Sloan JL,Venditti CP.Isolated Methylmalonic Acidemia. 2016 Dec 1.In:Adam MP,Ardinger HH,Pagon
➢ 常规检查 血尿常规、血气分析、肝肾功能、电解质、心肌酶 血糖、血氨、血乳酸、同型半胱氨酸 维生素B12、叶酸
➢头颅影像学（MRI/CT） 脑积水，基底节对称受累，脑萎缩和髓鞘化延迟
➢肝胆脾胰肾彩超、心脏彩超、心电图、脑电图、胸片 ➢神经发育评估 ➢血、尿遗传代谢筛查 ➢基因检测
刘玉鹏,杨艳玲.甲基丙二酸症cblC型合同型半胱酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂 志,2013,51(4):313-316.
Baumgartner Matthias R,Hörster Friederike,Dionisi-Vici Carlo et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2014, 9: 130. 16
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甲基丙二酸尿症-临床表现
早发型 ➢ 肾脏：以氮质血症、微血管溶血性贫血为主的溶血尿毒综合征 ➢ 血液：巨幼细胞贫血、血小板减少、全血细胞减少 ➢ 循环系统：合并先天性心脏病、心肌病、肺动脉高压等 ➢ 视力损害：视力低下、眼球震颤等 ➢ 胃肠道症状：舌炎、口腔炎、萎缩性胃炎 ➢ 其他：皮肤肢端皮炎样皮疹等
甲基丙二酸尿症-随访
➢ 随访目的 了解病情变化、体格发育及运动语言发育情况
➢ 每1-3月随访1次 ➢ 随访内容
血、尿代谢，同型半胱氨酸 血尿常规、肝肾功、心肌酶、血氨、乳酸等 神经发育评估 脑电图、MRI
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甲基丙二酸尿症-预后
➢ 与起病年龄，疾病类型及治疗依从性有关。 ➢ 早发型致死率、致残率较高，晚发型相对较轻。 ➢ 单纯型患者预后差，Mut0型最重，死亡率高。 ➢ 合并型患者预后相对良好，经治可获得明显改善，部分患者已经健康
志,2013,51(4):313-316.
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甲基丙二酸尿症-临床表现
早发型 ➢ 神经系统损害：精神萎靡、嗜睡、易激惹、共济失调、肌张力低下、发育
延迟、小头畸形、脑积水、惊厥、癫痫发作等
刘玉鹏,杨艳玲.甲基丙二酸症cblC型合同型半胱酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂
志,2013,51(4):313-316.
胎政策的执行，每年新增甲基丙二酸尿症患儿亦逐年增长
赵德华, 朱昕赟, 李晓乐,等. 河南省349858例新生儿甲基丙二酸血症(MMA)的筛查结果分析.
郑宏, 陆相朋.甲基丙二酸尿症脑损伤及诊疗对策. 中国实用儿科杂志, 2018(7).
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甲基丙二酸尿症-发病机制
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甲基丙二酸尿症-发病机制
•关键酶 甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶 辅酶-腺苷钴胺素
肝脏、血液、胃肠道、骨骼、皮肤… 以神经系统损害为主； ➢ 病情严重程度：无症状、轻症、重症、 死亡。
Wang F，Han L, Yang Y，Clinical, biochemical, and molecular analysis of combined methylmalonic acidemia and
合并高同型半胱氨酸血症患者 ➢ 维生素B12 （羟钴胺）：0.5～1.0 mg/d，肌注 ➢ 亚叶酸钙： 5～25mg/d, 口服，肌注或静脉注射 ➢ 甜菜碱：250～500 mg/kg/d，口服
维生素B12无效或者部分有效的单纯型患者 ➢ 限制天然蛋白质，补充祛除蛋氨酸、缬氨
酸、苏氨酸的Байду номын сангаас殊配方奶粉
hyperhomocysteinemia (cblC type) in China.J Inherit Metab Dis. 2010
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甲基丙二酸尿症-临床表现
早发型 ➢ 新生儿期多见喂养困难、嗜睡、肌张力低下较为常见 ➢ 严重者可见呕吐、脱水、呼吸困难、代谢性酸中毒、代谢危象等。
刘玉鹏,杨艳玲.甲基丙二酸症cblC型合同型半胱酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂
持续性高氨血症、代谢性酸中毒和严重的电解质 失衡患者静脉血液滤过、持续肾脏替代治疗、体 外膜肺氧合支持治疗
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MMA-长期治疗
单纯型甲基丙二酸尿症 维生素B12反应型
维生素B12无反应型
维生素B12（1.0 mg/次，每周1～3次，肌 内注射）或口服羟钴胺（2～8 mg/d）， 左卡尼汀[50～200 mg/(kg.d）]
杨艳玲, 韩连书. 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识[J]. 中国实用儿科杂志, 2018(7).