甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例
甲基丙二酸血症并同型半胱氨酸血症患儿临床及基因分析
甲基丙二酸血症并同型半胱氨酸血症患儿临床及基因分析摘要】目的：分析甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,，MMA)并同型半胱氨酸血症患者的临床、辅助检查及基因检测特点。
方法：对诊断MMA并同型半胱氨酸血症23例患者的临床资料进行回顾性分析，探讨此类型患者的主要表现及其基因特点。
结果：MMA并同型半胱氨酸血症23例患者多于1个月～1岁发病，主要表现为哺乳差18例，运动智力发育落后18例、惊厥8例、血液系统异常14例，头颅影像的异常改变（其中18例患者行头颅影像检查，均有脑损害改变）。
基因检测结果：均存在MMACHC基因突变，1例仅检测到多态性，2例各检测到1个突变，20例检测到2个突变，其中5例为纯合突变，15例为杂合突变，共检测出种13种突变，主要包括c．609G>A突变16次（突变频率34.7%）、c.658-660delAAG突变7次等。
结论：MMA合并同型半胱氨酸血症临床表现复杂，以神经系统脑损伤最为显著。
基因分析提示MMA合并同型半胱氨酸血症患儿的部分基因突变谱，证实了c．609G>A为热点突变，此为今后患儿基因突变检测及遗传咨询奠定基础。
【关键词】甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸血症；诊断；治疗；基因【中图分类号】R71 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）34-0016-02Clinical and genetic analysis of children with methylmalonic acid and homocysteineemiaWang Caijun 1,2, Cheng Xiuyong 1(Corresponding author), Kang Wenqing 2, Zhang Yaodong 2.1 Department of Neonatology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China;2 Zhengzhou Children's Hospital NICU, Zhengzhou 450018, China【Abstract】 Objective To analyze the clinical, auxiliary examination and gene detection characteristics of methylmalonic acidemia (MMA) and homocysteinemia. Methods The clinical data of 23 patients diagnosed with MMA and homocysteinemia were retrospectively analyzed to explore the main manifestations and gene characteristics of this type of patients. Results MMA and homocysteinemia in 23 patients more than 1 month to 1 year old, mainly manifested as poor breast-feeding in 18 cases, 18 cases of mental retardation, 8 cases of convulsions, 14 cases of abnormal blood system, head images Of the abnormal changes (make up 18 patients with head skull imaging examination, all brain damage changes). Genetic test results: MMACHC gene mutation, 1 case only detected polymorphism, 2 cases detected a mutation, 20 cases detected two mutations, of which 5 cases of homozygous mutation, 15 cases of heterozygous mutation , A total of 13 kinds of mutations were detected, including c. 609G> A mutation 16 times (mutation frequency 34.7%), c.658-660delAAG mutation 7 times and so on. Conclusion The clinical manifestation of MMA combined with homocysteine is complicated, and the neurological brain injury is the most significant. Gene analysis suggested that MMA was associated with partial gene mutation profilesin children with homocysteinemia, confirming c. 609G> A is a hot spot mutation, which is the basis for the future detection and genetic counseling of gene mutation in children.【Key words】Methylmalonic acid; Homocysteinemia; Diagnosis; Treatment; Gene甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种最为常见的先天性有机酸血症，系常染色体隐性遗传病，是甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素代谢缺陷，导致MMA、丙酸等异常增多，引起多脏器损伤。
甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症1例报告_柳英丽
关键词 】 【 甲基丙二酸尿症 ； 高同型半胱氨酸血症／并发症 ； 儿童 ： ／ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ ｄ ｏ ｉ １ ０． ３ ９ ６ ９ ３ ８ ６ ５． ２ ０ １ ３． ０ ５． ０ ４ ６ － ｊ 【 （ ） 中图分类号 】 文献标识码 】 文章编号 】 ５ ８ ９． ３ 【 ６ ７ ４ ３ ８ ６ ５ ２ ０ １ ３ ０ ５ ０ ４ ７ ９ ０ ２ Ｒ Ｂ 【 １ － － －
７］ 。 第 二， 引 起 神 经 系 统 缺 氧、 缺 血［ 血管内皮损 伤 ， ［ ８］ ＨＨ ｃ ｙ可 直 接 导 致 神 经 元 细 胞 坏 死 或 凋 亡 。 第 三， 血清 Ｈ 从而影 ｃ ｙ 水 平 升 高 影 响 甲 基 转 运 过 程， ［ ９］ 响神经纤维 的 髓 鞘 结 构 和 功 能 。 第 四 ， 甲基丙二
［ ］ １ ｅ ｒ ｎ ｅ ｒ ｌ ｌ ｉ ｓ Ｊ Ｐ， Ｔ ｉ ｒ ｏ ｎ ｅ Ｊ Ｃ， Ｐ ａ ｗ ｅ ｌ ｅ ｋ Ｐ Ｄ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｌ －Ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｏ ｎ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ｏ ｒ ｍ ｅ ｔ ｈ ｌ ｍ ａ ｌ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ｕ ｒ ｉ ａ ａ ｎ ｄ ｈ ｏ ｍ ｏ ｅ ｎ ｅ － ｐ ｙ ｇ ， ［ ］ ， （ ） ： ｃ ｓ ｔ ｉ ｎ ｕ ｒ ｉ ａ ｃ ｂ ｌ Ｃ ｔ ｅ Ｊ ． Ｎ ａ ｔ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ２ ０ ０ ６， ３ ８ １ ９ ３ １ ０ ０． － ｙ ｙ ｐ ［ ］ ２ ｅ ｎ ｔ ｏ ｎ Ｗ Ａ， Ｇ ｒ ａ ｖ ｅ ｌ Ｒ Ａ， Ｒ ｏ ｓ ｅ ｎ ｂ ｌ ａ ｔ ｔ Ｄ Ｓ ． Ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｓ ｏ ｆ ｒ ｏ ｉ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ Ｆ ｐ ｐ ： ， ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｓ ｍ［ Ａ］ ． Ｉ ｎ Ｓ ｃ ｒ ｉ ｖ ｅ ｒ Ｃ Ｒ， Ｂ ｅ ａ ｕ ｄ ｅ ｔ Ａ Ｌ Ｓ ｌ Ｗ， ｍ ｅ ｔ ｈ ｍ ａ ｌ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ｙ ｙ
1例甲基丙二酸血症合并脑积水患儿的护理
氧。定 时拍背 ， 以利痰液排出。二便后及 时用湿软布清洗 ， 更 换尿垫 ， 局部涂氧化锌 软膏。保持 口腔 清洁 ， 口腔护理 ２次／
ｄ 。
２ ３ 饮 食 指 导 和护 理 ： 予 高 热 量 低 蛋 白饮 食 ， 热 量 饮 食 ． 给 高
供给可减少机体蛋 白分解 ， 以淀粉 、 碳水化合物为主 ， 如米饭 、
要量 ， 以蛋奶 肉类 动物蛋 白为 主， 少食用牛羊 肉、 豆制品等蛋
白质 含 量 高 的 食物 。并 保 证 其他 营 养 素 的 供 给 。 限制 天 然 蛋 白质 可 有 效 减 少前 驱 氨 基 酸 的摄 人 ， 高 疗 效 ， 食 治 疗 的理 提 饮
药量和食谱。
３ 小 结
想方式 为限制天然蛋 白质 ， 补充能去 除异亮 氨酸、 缬氨 酸、 蛋 氨酸 、 苏氨酸的特殊奶粉 。我 院帮 助患儿联 系纽迪 希亚制
药公司的 Ｍ ＭＡ 特殊 奶 粉 （ 全 特 Ｘ 一１Ｘ ＶＡ ａ ｇ 不 含 能 Ｍ ＭＴ ／ ｎｌ ， ｏ 缬 氨 酸 、 氨 酸 、 氨 酸 、 少 量 异 亮 氨 酸 的 配 方 奶 粉 ） 除 该 蛋 苏 含 ，
饮食能避免本病复发 ， 应积极 配合 ， 而不是消极面对。要尽量
帮 助家 属 减 轻 经 济 负 担 ， 诊 后 可 出 院 ， 门诊 治 疗 ， 可 以 确 在 还 在 家 中进行 康 复按 摩 ， 以减 少 费用 。 ２７ 健 康 教 育 定 期 复查 ： 院前 告 知 患儿 家长 由 于 长 期 低 蛋 ． 出 白饮 食 ， 儿 抵 抗 力 相 对 较 差 ， 易 发 生 感 染 ， 加 强 患 儿 护 患 容 应 理 。随 气 温 变化 及 时 增 减 衣 服 ， 洗 手 ， 意 患 儿 个 人 卫 生 ， 勤 注 预次 ， 稳定 后 每 月 复 查 １次 。监 测 尿 常 规 、 甲基 丙 二 酸 浓 尿 度 、 格发育 、 养状 态等指标 ， 括身高 体重 、 围 、 红蛋 体 营 包 头 血
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素代谢缺陷所引发的严重的代谢疾病，通常表现为常染色体隐性遗传的特征。
已被收入2018年国家第一批121种罕见病目录。
下面就跟小编一起来了解一下它的相关情况吧。
简介甲基丙二酸血症也称为甲基丙二酸尿症，是一种有机酸代谢异常疾病，可由多个基因突变所致，根据酶缺陷的类型可有多种分型；起病早，一般于新生儿或婴儿期发病。
临床表现主要为间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴有中枢神经系统症状，常见症状有嗜睡、生长发育迟缓、反复呕吐、惊厥、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。
部分患儿有智力落后、肝脾肿大和昏迷。
其患病率美国为1: 48 000；意大利为1: 115000；德国为1: 169000；日本为1:50 000。
1967年，Oberholzer等首次报道2例先天性代谢异常、伴有生长发育迟缓和慢性代谢酸中毒的甲基丙二酸血症患儿。
病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸等分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）的代谢产物，正常情况下在MCM及其辅酶钴胺素的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或其辅酶钴胺素代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
根据酶缺陷的类型可以将甲基丙二酸血症分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。
MCM缺陷又分为无活性者mut0型，有残余活性者mut-型。
辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成途径缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏(cblA)和钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB)；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblC、cblD、cblF)，这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，这是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。
《可治性罕见病 》甲基丙二酸血症
《可治性罕见病》甲基丙二酸血症一、疾病概述甲基丙二酸血症(methymalonic acidemia，MMA)是一种常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素( cobalamin，cbl，VitBi：)代谢缺陷，导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积引起的疾病‘1]。
根据酶缺陷类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷(Mut型，其编码基因为MUT)及其辅酶钴胺素代谢障碍两大类。
钻胺素代谢障碍包括6个类型，分别为cbIA、cbIB、cbIC、cblD、cbIF及cblH，其编码基因分别为甲基丙二酰变位酶的基因为MUT，编码cbIA、cblB、cbIC、cbID和cbIF相应编码基因分别为MMAA、MA4AB、MMACHC、MMADHC及LMBRD1。
Mut、cbIA、cbIB及cbIH缺陷型仅表现为MMA，故称为单纯型MMA，cbIC、cbID和cbIF缺陷型则表现为MMA伴同型半胱氨酸血症，故称为MMA合并同型半胱氨酸血症[3]。
近几年研究发现cbID型缺陷存在两种变异型（cblD -1和cbID -2>。
cbID -l 缺陷导致单纯同型半胱氨酸血症，cbID -2缺陷导致单纯甲基丙二酸尿症。
目前证实，既往报道的cbIH型缺陷属于cbID -2型。
MMA患病率在不同国家有很大差异。
美国患病率为1. 3/10万；德国为0.4/10万；意大利为1.6/10万；日本为2/10万；我国台湾约1.2/10万[4]；上海新华医院筛查80万例新生儿，患病率为3/10万；浙江省儿童医院筛查近13万例，患病率为1.5/10万；各地临床遗传代谢病疑似患者筛查资料显示甲基丙二酸血症是我国有机酸血症中最常见的类型，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症占60%～80%，其中cbIC型占95%[5-7]。
二、临床特征甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症1例病例报道
•案例讨论•甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症1例病例报道赵蓓蓓1,2 佘旭辉1,2 陈秀如1 程雅婷1,2甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia，MMA)是一种常染色体隐性遗传病，是我国最常见的有机酸尿症，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素代谢缺陷，导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积引起的疾病[1]。
MMA患者临床表现各异，缺乏特异性，多以神经系统损害为首发表现，而以其他脏器受累症状起病的患者很容易被误诊、漏诊，以致失去早期治疗时机，影响预后[2]，因此做到早诊断、早治疗至关重要，为提高临床医师对MMA患者的早期识别和诊断能力，改善患者预后，现就1例无明显临床表现的MMA病例诊治过程进行分析及讨论。
1. 现病史：患儿，女，3月龄体检时发现头围小，遂至上海某医院就诊，查血串联质谱遗传代谢病项目提示丙酰肉碱增高，甲硫氨酸降低，有机酸血症待排，头颅MRI 显示脑发育迟缓可能，心脏彩超示房间隔缺损，肺动脉高压。
为进一步诊治，转入院，患儿精神、反应尚可，甲基丙二酸血症特殊奶粉、母乳混合喂养中，无发热、咳嗽，无气促、呼吸困难，无流涕，二便无殊。
2. 既往史、个人史及家族史：患儿出生体重3100 g，Apgar评分不详，生后因黄疸入住当地NICU治疗5 d(具体不详)。
出院诊断：新生儿ABO溶血，脑损伤、心肌损伤、新生儿感染。
出院后予混合喂养，胃纳可。
父母体健，非近亲，无家族遗传病史。
3. 体格检查：体温：37℃，脉搏：145次/分，呼吸：40次/分，血压：60/48 mmHg，SpO2 90%(未吸氧下)，神志清楚，反应可，全身皮肤苍白，口唇欠红润，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，病理反应未引出。
4. 诊治经过及病情演变：入院后完善相关检查，血氧分析显示血氧饱和度低、高钾血症和低钠血症(见表1)，血常规血红蛋白77 g/L (正常115-150 g/L)偏低，提示贫血。
晚发型cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例报告并文献复习
晚发型cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例报告并文献复习魏景景1，司倩倩2，倪俊2，魏妍平2，钱敏2摘要：目的 探讨晚发型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床及基因变异特点。
方法 回顾性分析1例MMACHC基因突变致晚发型cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者的临床资料及基因检测结果，并结合文献讨论。
结果 本例男性患者，以双足麻木起病，逐渐出现双下肢僵硬无力，发病前有非特异性精神行为异常症状，此次就诊经基因检测发现MMACHC基因4号外显子存在c.482G>A（p.Arg161Gln）错义突变，与文献报道c.482G>A复合杂合突变不同，本例患者突变类型为纯合突变。
结论 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床异质性较大，容易漏诊误诊，当出现不明原因的精神行为异常时应考虑该诊断，基因检测是诊断的重要依据，同时也可指导该病的分型。
关键词：甲基丙二酸尿症；同型半胱氨酸血症；晚发型；MMACHC基因；cblC型中图分类号：R596 文献标识码：ALate‑onset cblC‑type methylmalonic aciduria with homocysteinemia：A case report and literature review WEI Jingjing，SI Qianqian， NI Jun， et al.（Department of Neurology， The People's Hospital of Jiaozuo， Jiaozuo 454002， China）Abstract：Objective To investigate the clinical characteristics and gene mutations of late-onset methylmalonic ac‑iduria with homocysteinemia.Methods We retrospectively analyzed the clinical data and genetic test result of one pa‑tient with late-onset cblC-type methylmalonic aciduria with homocysteinemia arising from MMACHC gene mutation. Relevantliterature was reviewed.Results This male patient initially presented with numbness in both feet， and gradually developed stiffness and weakness in both lower limbs， with nonspecific mental and behavioral symptoms before onset. Gene testing de‑tected a missense mutation， c.482G>A（p.Arg161Gln） in exon 4 of the MMACHC gene. It was a homozygous mutation， which was different from compound heterozygous mutations of c.482G>A reported in previous literature.Conclusion Methylmalonic aciduria with homocysteinemia is clinically heterogeneous， with a high possibility of a missed diagnosis or misdiagnosis. The diagnosis should be considered in the presence of mental and behavioral abnormities of unknown cause. Gene detec‑tion is an important basis for the diagnosis and typing of the disease.Key words：Methylmalonic aciduria；Homocysteinemia；Late‑onset；MMACHC gene；cblC typecblC型甲基丙二酸尿症（methylmalonic acid‑uria，MMA）合并同型半胱氨酸血症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，与MMACHC基因突变继而引起钴胺素代谢障碍相关［1］。
甲基丙二酸血症诊治研究进展
可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞，酶活性检测、互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。①MCM活性检测：在加入OH-Cb1（1μg/ml）以及AdoCb1（50~100μM）的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性[8,11]。②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，以及互补实验来确定特殊的Cbl互补类型[12]。
Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University
School of Medical, Shanghai 200092, China)
Abstract： Methylmalonic acidemia is an autosomal recessive organic acidemia,
关键词： 甲基丙二酸血症；诊断；治疗
Progress of Diagnosis and Therapy in Methylmalonic Acidemia
WANG Fei , HAN Lian-shu
(Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai
3 甲基丙二酸血症的治疗及预后
治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物、器官移植等方法进行治疗。
3.1 MMA急性期治疗
甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1~2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液[1]。若持续高氨血症（血氨>600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱，100～300mg/kg/d，静滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，连续3～6天。
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例
直窦相 连 ， 邻 近 静 脉 窦 明显 扩 张 ； ３例 均伴 有 邻 近 部
位 动静 脉瘘 或 Ａ Ｖ Ｍ 并 导致 脑 积水 ， 表 现 为 三 脑 室 及
［ ２ ］Ｂ ｒ ｕ ｎ ｅ ｌ ｌ ｅ Ｆ ． Ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｉ ｏ ｖ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｍａ ｌ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｖ ｅ ｉ ｎ ｏ ｆ Ｇ ａ ｌ ｅ ｎ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ［ Ｊ ］ ． Ｐ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ Ｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｌ ， １ ９ ９ ７ ， ２ ７ （ ６ ） ： ５ ０ １ ［ ３ ］ 沈春森 ， 赵 春平 ， 魏群 ， 等． Ｇ ａ ｌ ｅ ｎ静 脉 动 脉瘤 样 畸形 手 术 治
Ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｓ Ｎｅ ｒ ｖ Ｓ ｙ ｓ ｔ ， １ ９ ９ ４， １ ０（ ２） ： ７ ９
要 因素 ： 一是 心力 衰 竭 的严重 程度 ， 这 与 动静脉 分 流 的多少 直接 相关 ； 二是静脉压升高， 与所 谓 的 “ 脑 盗 血” 引起 的脑 缺 血 的程 度 相 关 。胎 儿 期 ＶＧ Ｍｓ的 治
疗 １例 报告 ［ Ｊ ］ ． 中国临 床神经 外科 杂 志 ， ２ ０ ０ ５ ， １ ０ （ １ ） ： ８ Ｏ
双侧脑 室 明显扩 张 ； 其 中 １例患儿 伴远 隔部位 增粗 流 空血管 影 ； １例伴有静 脉窦 内血栓形 成 ； ４例 患儿均 可 见构成 Ｗｉ ｌ ｌ ｉ ｓ 环 的部分 动脉不 同程 度地增粗 。
疗 选 择 主 要 为 产 后 进 行 血 管 内栓 塞 治 疗 ， 其 疗 效 在 很 大程度 上 取决 于 畸形 的大 小 和并发 症 的情况 塞 治疗 ， 效 果 较 好 且 比较 安 全 。 总之 ， 以往 胎 儿 期 Ｖ Ｇ Ｍｓ 多通 过超声 检 查进 行诊 。 婴 幼儿 、 儿 童及 成 人 Ｖ Ｇ Ｍｓ的 治 疗 多 应 用 血 管 内 栓
甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症的眼部表现
甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症的眼部表现黄秋婧;张琦;彭婕;李忆安;赵培泉【摘要】? Methylmalonicaciduia ( MMA ) accompanied with homocystinuria is a rare autosomal -recessive with congenital metabolic disorder of Vitamin B12.There are three subtypes, cblC, cblD, cblF, in which cblC is the most common one.The diagnostic tests are tandem mass spectrometry and gas chromatography - mass spectrometry.Tests for activity of enzyme in fibroblasts from skin, complementary assay and genetic analysis can be used to make the subtype clear.Early-onset patients, defined by onset of symptoms before the age of 1 year, may have severe ocular involvement, including visual loss, nystagmus, strabismus, retinopathy, maculopathy, optic atrophy, abnormal te-onset patients, defined by onset of symptoms after the age of 4 year, rarely have ocular manifestations.The pathogenesis of the ophthalmic symptoms may be related to the high level of homocystine, oxidative stress and the abnormal development of nervous systems.The treatment for MMA accompanied with homocystinuria is mostly symptomatic based.Ophthalmic treatment is limited.Early supplement of methionine,GSH or other antioxidants may be helpful for retinopathy.There is no standard ophthalmological examination for those patients in China.It is critical to set up inter -departmental cooperation and early stage examination for the treatments and outcomes of the patients.%甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症是常染色体隐性遗传病，表现为先天性维生素 B12代谢异常，分为 cblC、cblD、cblF三种亚型，以cblC 最多见。
cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系
doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2015.08.002论著·临床研究cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系宇亚芬 黎芳 麻宏伟（中国医科大学附属盛京医院发育儿科，辽宁 沈阳 110004）［摘要］ 目的 分析cbIC型甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症（合并型MMA）基因突变情况、临床特点及治疗转归，探讨基因型与临床表型及疗效之间的关系。
方法 回顾性分析16例经基因检测确诊为cbIC 型MMA患儿的临床资料。
按发病年龄分为早发型（≤1岁）及晚发型（>1岁）。
按临床表型分为轻型、中间型及重型。
治疗方法为肌肉注射维生素B12（氰钴胺）/羟钴胺、口服甜菜碱、叶酸及左旋肉碱等。
结果 早发型15例（重型11例、中间型4例），晚发型（轻型）1例。
发现7种已经报道的突变及2种新发突变（c.445_446delTG 和c.349G>C）。
c.609G>A及c.658_660delAAG为最常见的突变（13/16，81%），二者导致的复合杂合突变为最常见（4/16，25%）的基因型，患者小头畸形及眼部问题表现突出且治疗后无缓解。
晚发型这例患儿治疗后临床表型正常，早发型15例患儿表型越重、疗效越差。
结论 我国cblC型MMA以早发型为主，存在热点突变c.609G>A 和c.658_660delAAG；患儿临床表型与疗效相关。
［中国当代儿科杂志，2015，17（8）：769-774］［关键词］ 甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸血症；早发型；基因突变；转归；儿童Relationship of genotypes with clinical phenotypes and outcomes in children with cobalamin C type combined methylmalonic aciduria and homocystinuriaYU Ya-Fen, LI Fang, MA Hong-Wei. Department of Developmental Pediatrics, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang 110004, China (Ma H-W, Email: mahongwei1960@)Abstract: Objective To analyze mutation types, clinical features, and treatment outcomes of cobalamin C (cblC) type combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (MMA-HC) and to investigate the relationship of genotypes with clinical phenotypes and outcomes.Methods The clinical data of 16 Chinese children diagnosed with cblC type MMA-HC by gene analysis were retrospectively analyzed. According to the onset age, the patients were classified into early onset (≤1 year) and late onset (>1 year). According to the clinical phenotype, the patients were classified into mild, moderate, and severe groups. All the patients were treated with vitamin B12 (cyanocobalamin) or hydroxocobalamin, betaine, folate, vitamin B6, and L-carnitine.Results Fifteen patients belonged to the early onset type, including 11 in the severe group and 4 in the moderate group. The remaining one belonged to the late onset type.Seven reported mutations and two novel mutations (c.445_446delTG and c.349G>c) were detected. The c.609G>A andc.658_660delAAG were the most common mutations detected in 13 (81%) out of 16 patients. The genotype caused bycompound heterozygous mutations of these two alleles (c.609 G>A/c.658_660delAAG) was the most common in the patients, detected in 4 (25%) out of 16 patients. Patients with this genotype had severe microcephaly and eye diseases and these clinical manifestations were not improved after the treatment. The patient with late-onset cblC type MMA-HC had normal clinical phenotypes after treatment. In the 15 early onset patients, the more severe the clinical phenotype, the worse the treatment outcome.Conclusions The cblC type MMA-HC mainly manifests as early onset in China andc.609G >A and c.658_660delAAG are the most common mutations causing this disease. The clinical phenotypes areassociated with the outcomes in children with cblC type MMA-HC.[Chin J Contemp Pediatr, 2015, 17(8): 769-774] Key words:Methylmalonic aciduria; Homocystinuria; Early onset; Gene mutation; Outcome; Child［收稿日期］2015-02-27；［接受日期］2015-05-04［作者简介］宇亚芬，女，硕士，主治医师。
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析
贾立云，封纪珍，王熙，马翠霞，封露露【摘要】目的：分析甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿基因突变类型及突变频率，探讨基因型与表型之间的关系。
方法：采用液相串联质谱-非衍生法对石家庄市2014年1月—2018年3月出生的113810例新生儿进行酰基肉碱谱筛查，联合气相色谱-质谱及维生素B12负荷试验对可疑患儿进行确诊并分型，采用二代测序技术进行MMACHC、HCFC1基因突变分析，Sanger测序技术进行验证。
结果：确诊的25例甲基丙二酸血症患儿中11例做了基因检测，3例为单纯型，8例为合并型。
基因分析发现11种基因突变位点，已见报道8种，分别为C.666C＞A、C.482G＞A、C.656＿658delAGA、c.609G＞A、C.80A＞G、C.394C＞T、C.440＿441del和C.599G＞A；未见报道3种，分别为C.239A＞G、C.4535A＞T和C.4442C＞T。
突变频率分析表明C.482G＞A较为常见，突变频率为0.25。
随访发现8例合并型的患儿1例夭折，基因型为C.656＿658delAGA/C.440＿441del；3例发育迟缓，基因型分别为C.599G＞A/C.656＿658delAGA/C.4535A＞T、C.609G＞A/C.609G＞A和C.80A＞G/C.394C＞T；其余4例无异常表现。
结论：8例合并型甲基丙二酸血症患儿基因突变分析发现，C.482G＞A为热点突变。
基因型与临床症状及预后结合分析表明C.656＿658delAGA/C.440＿441del基因型致病性较强；基因型C.599G＞A/C.656＿658delAGA/C.4535A＞T和C.80A＞G/C.394C＞T预后较差；基因突变位点C.656＿658delAGA致病性较强，且预后差；基因突变位点C.482G＞A预后相对较好。
通过新生儿串联质谱筛查可及早发现甲基丙二酸血症患儿，明确患儿基因突变情况，可为家庭再生育指导、产前诊断及预后提供依据。
同型胱氨酸尿症1例
同型胱氨酸尿症1例
孙丽云;周丽娟
【期刊名称】《现代中西医结合杂志》
【年(卷),期】1999(008)007
【摘要】@@ 同型胱氨酸尿症为常染色体隐性遗传的代谢缺陷疾病,国内报道较少,现将笔者收治的1例报道如下.
【总页数】2页(P1135-1136)
【作者】孙丽云;周丽娟
【作者单位】锦州医学院附属第一医院儿科,辽宁省,锦州市,121001;中国人民解放军246医院内科,辽宁省,兴城市,125100
【正文语种】中文
【中图分类】R6
【相关文献】
1.甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症临床分析 [J], 李朝阳;李春花;孙浩;贾利芳
2.同型胱氨酸尿症一家3例分析 [J], 顾倩茹;孔峰
3.双眼视网膜色素变性伴同型胱氨酸尿症1例 [J], 王金利
4.同型半胱氨酸尿症一例漏诊分析及文献复习 [J], 靳大川;姬广森;武淑芳;杨亚琦;袁晓燕
5.同型半胱氨酸尿症临床与实验室诊断 [J], 罗淦;骆云鹏;;
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cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症临床资料分析
cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症临床资料分析陈萧群;周熙惠;雷玲霞【摘要】Objective To analyze the clinical, biochemical and gene mutation features in patients with cblC methylmalonic acidemia combined with homocysteinemia (cb1C disease) and to improve knowledge of clinicians on clinical features of this disease in recent years.Methods Clinical data of 5 patients diagnosed with cblC disease from 2014 to 2016 was retrospectively analyzed.Clinical manifestations, laboratory examinations and gene mutation features were summarized and their clinical features and prognosis were summarized too.Results Clinical features were as following: onset of disease of all five patients was in infancy, who manifested various degree of feeding difficulty, development backwardness of mental, intelligence and sport ability, malnutrition.Levels of C3 (propionyl-carnitine), C3/C2 (ratio of propionyl-carnitine and acetylcamitine), C3/C0 (ratio of propionyl-carnitine and free carnitine), urine methylmalonic acid, lactic acid and serum homocysteine were increased.Increases of C3/C2 and C3/C0 were more significant than increase of C3.Blood ammonia increased slightly in 3 cases and head MRI scanning results of 4 patients were abnormal.Gene mutation features showed that 6 gene mutations were found, including c.104T>G (p.L35W), c.482G>A (p.R161Q), c.567_568insT (p.I190fs), 656_658del (p.219_220del) and 217C>T(p.R73X) with each mutation presented in one case,c.440_441del (p.G147fs) in 2 cases, c.609G>A(p.W203X) in 3 cases, and609G>A was the most common mutation type found in this study.Clinical outcome was that all patients improved evidently after treatment of vitamin B12, folic acid, L-camitine, betaine, and vitamin B6.Conclusion The main clinical features of cblC disease include various degree of feeding difficulty, development backwardness of mental, intelligence and sport ability, malnutrition, significant increase of C3/C0, C3/C2, urine methylmalonic acid and homocysteine, and more significant increase ofC3/C2 and C3/C0 than C3.Gene mutation of MMACHC is the cause of cblC disease.Knowledge on various clinical manifestations of cb1C disease in infancy and awareness of importance of neonatal blood tandem mass spectrometry allows early detection and interference of this disease and reduce disability rate of patients.%目的分析cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(cblC病)患者的临床、生化特点及基因突变特点,以提高临床医生对该病近年来的临床特点的认识.方法回顾性分析2014至2016年5例cblC病患者的临床资料,总结临床表现、辅助化验检查和基因突变的特点,并对其临床特征及转归情况进行总结.结果临床特点:5例患儿起病在婴儿期,均存在有不同程度的喂养困难、精神智力运动发育落后、营养不良;血C3(丙酰肉碱)、C3/C2(丙酰肉碱与乙酰肉碱比值)、C3/C0(丙酰肉碱与游离肉碱比值)、尿甲基丙二酸、乳酸及血同型半胱氨酸均增高,C3/C2和C3/C0比C3增高更显著,3例患儿血氨轻度增高,4例头颅MRI异常.基因突变特点:共发现6个基因突变,c.104T>G(p.L35W) 、c.482G>A(p.R161Q)、c.567_568insT(p.I190fs)、656_658del(p.219_220del)及217C>T(p.R73X)各1例;c.440-441del(p.G147fs)2例;c.609G>A(p.W203X)3例,609G>A是本研究中突变最多的类型.临床转归:给予VitB12、叶酸、左旋肉碱、甜菜碱及VitB6等治疗后病情明显好转.结论 cblC病的主要临床特征包括有不同程度的喂养困难、精神智力运动发育落后、营养不良;C3/C0、C3/C2、尿甲基丙二酸和同型半胱氨酸明显增高,C3/C2和C3/C0比C3增高更显著;MMACHC基因的突变是cblC病的原因;了解cblC病在婴儿期的各种临床表现和新生儿血串联质谱检测的重要性,可使此类疾病得到及时的诊断和干预,减少此类病人的致残率.【期刊名称】《中国妇幼健康研究》【年(卷),期】2017(028)009【总页数】4页(P1133-1136)【关键词】cblC型甲基丙二酸血症;临床特点;基因突变;临床转归【作者】陈萧群;周熙惠;雷玲霞【作者单位】西安交通大学医学院第一附属医院,陕西西安710061;西安交通大学医学院第一附属医院,陕西西安710061;西安交通大学医学院第一附属医院,陕西西安710061【正文语种】中文【中图分类】R725cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(cblC病)是一种先天性胞内钴胺素代谢异常、临床表现多样的常染色体隐性遗传疾病，是最常见的钴胺素代谢性的遗传性疾病。
以周围神经损伤为主要表现的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例
以周围神经损伤为主要表现的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例季涛云;张月华;李飞天;秦炯;杨艳玲【期刊名称】《北京大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(045)002【摘要】甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症可以导致多系统损伤,以中枢神经损伤为主,周围神经损伤较少见.本文拟就1例以周围神经损伤为主要表现的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者进行研究.患儿为10岁男童,主因“双下肢无力1个月”就诊,既往轻度智力运动发育落后,轻度学习困难.3岁时曾有蛋白尿,经治疗后好转.8岁6个月时曾有抽搐,应用丙戊酸钠治疗后发作控制.体格检查显示双侧膝腱反射减弱,双侧跟腱反射未引出,浅深感觉未见异常,双侧巴氏征(+),肌电图检查证实为周围神经损伤.尿液甲基丙二酸及血清同型半胱氨酸显著升高,符合甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症诊断,MMACHC基因分析显示患者存在两个致病杂合突变(c.365A＞T和c.609G ＞A),证实为cblC缺陷.针对原发病,给予维生素B12、亚叶酸钙、左卡尼汀及甜菜碱治疗,患者病情逐步改善,半年后随访患儿无力症状消失,运动功能恢复,智力发育亦显著进步,可正常就读.本例患者提示,周围神经损伤也是甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的合并症之一,对不明原因周围神经疾病,尤其是伴有多系统受累的患者,应尽早行尿液有机酸分析及血清总同型半胱氨酸测定,以明确诊断,正确治疗,改善预后.%Methylmalonic aciduria combined homocysteinemia can cause multisystemic damages, mainly involving central nervous system, while the peripheral nerves are rarely impaired. A 10-year-old boy complained of weakness of both lower extremities for 1month. His past history showed mildly delay of intelligence as well as motor development. He had proteinuria when he was 3 years old and was diagnosed as epilepsy, which was controlled by sodium valproate when he was 8 years 6 months old. His physical examination showed attenuated bilateral knee jerk reflex, while the bilateral achilles tendon reflex was absent ; the examination of sensation was normal and the bilateral Babinski sign was positive. The electro-myography indicated injury of peripheral nerves. The elevated levels of urine methylmalonic aciduria and plasma homocysteinemia were consistent with the diagnosis of methylmalonic aciduria combined homocysteinemia. The pathogenic gene was confirmed as MMACHC, on which two pathogenic mutations (c.365A >T and c. 609G > A) were detected. cblC defect was confirmed. He was treated by vitamin B12, calcium folinate, L-carnitine and betaine supplementation, and significant improvement was observed after 6 months. According to this case, we suggest that urinary organic acid analysis and plasma homocysteine should be performed in patients with unknown peripheral neuropathy, especially combined with multisystemic damages. Early diagnosis and treatment are important to improve the prognosis.【总页数】4页(P303-306)【作者】季涛云;张月华;李飞天;秦炯;杨艳玲【作者单位】北京大学第一医院儿科,北京100034【正文语种】中文【中图分类】R725.9【相关文献】1.甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症致多系统损害 [J], 常杏芝;杨艳玲;孙芳;齐朝月;宋金青;张月华;王爽;肖慧捷;肖江喜;秦炯;吴希如2.甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblC型家系的临床与分子遗传学研究[J], 欧阳明;刘璐;梁平;成洪波;王云;刘桂琴;刘旭阳;樊宁;3.甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblC型家系的临床与分子遗传学研究[J], 欧阳明;刘璐;梁平;成洪波;王云;刘桂琴;刘旭阳;樊宁4.甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例 [J], 刘春艳;李远征;张鹃鹃;王艺;许丽萍;刘亚娟;陈莹5.晚发型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症临床及分子遗传学特点研究 [J], 陈文琳;李鑫;毛翛;李楠;曾胜;杨柯;唐北沙;武国德因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
转录辅助调节因子HCFC1突变致罕见X连锁甲基丙二酸尿症CblX型一家系报告
转录辅助调节因子HCFC1突变致罕见X连锁甲基丙二酸尿症CblX型一家系报告李东晓;刘玉鹏;丁圆;李溪远;宋金青;李梦秋;秦亚萍;杨艳玲【摘要】目的：探讨X连锁甲基丙二酸尿症CblX家系的临床及基因特点。
方法回顾性分析1例经血液及尿液分析发现甲基丙二酸尿症，并采用靶向捕获二代测序进行HCFC1基因分析诊断的X连锁甲基丙二酸尿症患儿的临床资料。
结果患儿，男，于2月龄时出现抽搐，智力运动障碍，5月龄时表现癫痫、重度发育落后，尿甲基丙二酸、血液丙酰肉碱增高，血浆总同型半胱氨酸增高，符合甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。
甲基丙二酸尿症相关常染色体基因分析未见突变，X染色体转录辅助调节因子HCFC1第3外显子存在c.344C > T（p.Ala115Val）半合子突变，证实为CblX型甲基丙二酸尿症。
患儿父母健康，曾有一子生后重度智力、运动障碍，合并难治性癫痫，于6月龄夭折。
患儿母亲携带相同的突变，尿液可检出少量甲基丙二酸，血浆同型半胱氨酸轻度增高。
患儿父亲未携带突变。
结论以新一代测序技术首次确诊我国1例X连锁CblX型甲基丙二酸尿症家系。
%Objective To explore the clinical and genetic features in the pedigree of Cb1X type X-linked methylmalonic aciduria. Methods Clinical data of one child with X-linked methylmalonic aciduria diagnosed by blood and urine analysis were analyzed retrospectively. Targeted next-generation sequencing has been performed to detect the mutation of methylmalonic aciduria-related genes. Results The boy started presenting with seizures and severe mental retardation at 2 months of age. At 5 months of age, he had the manifestations of seizures, severe mental retardation, increased methylmalonic acid in urinary, increased propionylcarnitine in blood andincreased plasma homocysteine, and met the requirements for the diagnosis of methylmalonic aciduria complicated with hyperhomocysteinemia. No mutation was detected in his MMA-related autosomal genes. However, a hemizygote mutation c.344C > T (p.Ala115Val) was identiifed in exon 3 of HCFC1 in X chromosome, which conifrmed the CblX type methylmalonic aciduria. His parents were healthy. His elder brother also manifested severe psychomotor retardation with intractable epilepsy, and died at 6 months of age with unknown cause. His mother carried the same mutation and had slightly elevated urine methylmalonic acid and plasma total homocysteine. His father did not carry the mutation. Conclusion A pedigree of a rare Cb1X type X-linked methylmalonic acidemia is ifrstly diagnosed in China by the new generation sequencing technology.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2016(034)003【总页数】5页(P212-216)【关键词】甲基丙二酸尿症;同型半胱氨酸血症;X连锁遗传病;HCFC1基因【作者】李东晓;刘玉鹏;丁圆;李溪远;宋金青;李梦秋;秦亚萍;杨艳玲【作者单位】北京大学第一医院儿科北京 100034;北京大学第一医院儿科北京100034;北京大学第一医院儿科北京 100034;北京大学第一医院儿科北京100034;北京大学第一医院儿科北京 100034;北京福佑龙惠遗传病专科门诊北京100070;北京福佑龙惠遗传病专科门诊北京 100070;北京大学第一医院儿科北京100034【正文语种】中文甲基丙二酸尿症是我国最常见的有机酸尿症，临床表型及基因型复杂，共同的生化特点为血液丙酰肉碱及尿液甲基丙二酸浓度增高，伴或不伴血总同型半胱氨酸的增高［1，2］。
甲基丙二酸尿症一例报告（简报）
甲基丙二酸尿症一例报告（简报）
袁丽芳
【期刊名称】《中国医学科学院学报》
【年(卷),期】1987(0)2
【摘要】无
【总页数】1页(P139)
【作者】袁丽芳
【作者单位】无
【正文语种】中文
【相关文献】
1.转录辅助调节因子HCFC1突变致罕见X连锁甲基丙二酸尿症CblX型一家系报告 [J], 李东晓;刘玉鹏;丁圆;李溪远;宋金青;李梦秋;秦亚萍;杨艳玲
2.甲基丙二酸尿症合并先天性肾上腺皮质增生症1例报告 [J], 刘玉鹏;丁圆;李溪远;宋金青;王峤;张尧;刘戈力;王立文;杨艳玲
3.甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症1例报告 [J], 柳英丽;林秀云;梁丽芳
4.新生儿甲基丙二酸尿症一例误诊并文献复习 [J], 胡晓明;李莉;李晓萌;李铁耕;康利民;李驰
5.甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例 [J], 刘春艳;李远征;张鹃鹃;王艺;许丽萍;刘亚娟;陈莹
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cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与...-中华医学会
cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与实验室研究进展一、简介甲基丙二酸尿症是先天性有机酸代谢病中最常见的类型，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸尿症患者的主要生化表型，cblC缺陷是导致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的主要病因，也是最常见的钴胺素代谢障碍性疾病[1-3]。
国内研究资料证实，临床发现的甲基丙二酸尿症患者中80%以上为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症[4-6]。
患者临床表型复杂，早发型患者中约50%于新生儿期出现喂养困难、惊厥、贫血等异常[4, 6, 7]，晚发型患者以神经精神损害为主，临床表型更为复杂[8-11]。
cblC蛋白分子量约31.7 kDa，由MMACHC基因编码，MMACHC基因位于染色体1p34.1，由四个外显子组成，基因全长约10.8 kb，编码组成cblC蛋白的282个氨基酸序列，国内外已报道多种基因突变，并发现基因型与临床表型有一定相关性[1, 12]。
二、代谢途径遗传性甲基丙二酸尿症的病因包括甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷两类，迄今已发现7种亚型，均为常染色体隐性遗传[12]（表1）。
5种钴胺素代谢障碍中2种为腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB），3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致羟基钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷（cblC、cblD、cblF）[13, 14]。
cblA和cblB型患者仅患有甲基丙二酸尿症，cblC、cblD、cblF型患者生化表型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症[14]。
MMACHC基因突变导致cblC蛋白功能缺陷，氰钴胺的还原脱氰反应中断，腺苷钴胺素及甲基钴胺素合成障碍，机体内甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积，蛋氨酸降低[15]。
表1 导致甲基丙二酸尿症的蛋白缺陷、基因缺陷及生化表型蛋白缺陷类型基因名称基因位置生化表型甲基丙二酰辅酶A变位酶完全缺陷MUT06p21 单独甲基丙二酸尿症部分缺陷MUT-6p21 单独甲基丙二酸尿症钴胺素代谢障碍腺苷钴胺素合成缺陷cblA MMAA 4q31.1-q31.2 单独甲基丙二酸尿症cblB MMAB 12q24 单独甲基丙二酸尿症cblD-variant 2 MMADHC 2q23.2 单独甲基丙二酸尿症胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常cblC MMACHC 1p34.1 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblD MMADHC 2q23.2 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblF LMBRD1 6q13 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症三、临床表现及实验室特点cblC缺陷患者生化表型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，患者临床表现复杂，个体差异很大，发病年龄从新生儿期至成人期，轻型患者可能终生不发病[3]。
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成。
⑤可伴颅内远隔部位静脉异常增粗。
⑥构成Ｗｉｌｌｉｓ环的部分动脉增粗扩张。
该组病例中１例胎儿表现为大脑大静脉池区Ｇａｌｅｎ静脉瘤样扩张与明显扩张的直窦相通，同时窦汇区也明显扩张。
４例患儿均表现有大脑大静脉池瘤样扩张的静脉瘤与扩张的直窦相连，邻近静脉窦明显扩张；３例均伴有邻近部位动静脉瘘或ＡＶＭ并导致脑积水，表现为三脑室及双侧脑室明显扩张；其中１例患儿伴远隔部位增粗流空血管影；１例伴有静脉窦内血栓形成；４例患儿均可见构成Ｗｉｌｌｉｓ环的部分动脉不同程度地增粗。
２．３ VGMs的预后 ＶＧＭｓ的预后取决于两个主要因素：一是心力衰竭的严重程度，这与动静脉分流的多少直接相关；二是静脉压升高，与所谓的“脑盗血”引起的脑缺血的程度相关。
胎儿期ＶＧＭｓ的治疗选择主要为产后进行血管内栓塞治疗，其疗效在很大程度上取决于畸形的大小和并发症的情况［６－８］。
婴幼儿、儿童及成人ＶＧＭｓ的治疗多应用血管内栓塞治疗，效果较好且比较安全［５］。
总之，以往胎儿期ＶＧＭｓ多通过超声检查进行诊断，随着ＭＲＩ在胎儿中的应用，可以更直观地诊断ＶＧＭｓ并分析邻近解剖的情况。
此外，ＭＲ以其多序列、多方位成像的特点在婴幼儿、儿童及成人ＶＧＭｓ诊断中有助于评估幕上脑积水的程度，判断是否存在脑缺血及脑缺血的区域；另外ＭＲＩ在诊断脑ＡＶＭ中有高特异性和敏感性［９］并可精确显示ＶＧＭｓ中ＡＶＭ的大小、部位及其与邻近脑组织的关系［１０］，因此ＭＲＩ是诊断ＶＧＭｓ的一项有重要价值的影像学方法。
参考文献［１］ＫｏｓｌａＫ，ＭａｊｏｓＭ，ＰｏｌｇｕｊＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎａｎｅｕｒｙｓｍａｌｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈＭＲｉｍａｇｉｎｇ：ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｗｏｃａｓｅｓ［Ｊ］．ＰｏｌＪＲａｄｉｏｌ，２０１３，７８（４）：８８［２］ＢｒｕｎｅｌｌｅＦ．ＡｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＲａｄｉｏｌ，１９９７，２７（６）：５０１［３］沈春森，赵春平，魏群，等．Ｇａｌｅｎ静脉动脉瘤样畸形手术治疗１例报告［Ｊ］．中国临床神经外科杂志，２００５，１０（１）：８０［４］白人驹，张雪林．医学影像诊断学［Ｍ］．３版．北京：人民卫生出版社，２０１０：７６［５］蔡春泉，张庆江，申长虹，等．儿童Ｇａｌｅｎ静脉畸形２例诊治［Ｊ］．临床小儿外科杂志，２００８，７（１）：７４［６］ＲｏｄｅｓｃｈＧ，ＨｕｉＦ，ＡｌｖａｒｅｚＨ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｎｔｅｎａｔａｌｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｖｅｉｎｏｆＧａｌｅｎａｎｅｕｒｙｓｍａｌｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｈｉｌｄｓＮｅｒｖＳｙｓｔ，１９９４，１０（２）：７９［７］ＳｅｐｕｌｖｅｄａＷ，ＰｌａｔｔＣＣ，ＦｉｓｋＮＭ．Ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｃｅｒ－ｅｂｒａｌａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｃｏｌｏｒＤｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａ－ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ：ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，１９９５，６（４）：２８２［８］ＢｒｕｎｅｌｌｅＦ．Ｂｒａｉｎｖａｓｃｕｌａｒｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｆｅｔｕｓ：ｄｉａｇｎｏ－ｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｌｄｓＮｅｒｖＳｙｓｔ，２００３，１９（７／８）：５２４［９］卢健祥，许乙凯，郑卫权，等．脑动静脉畸形的ＣＴ、ＭＲＩ和ＭＲＡ诊断：附３５例报告［Ｊ］．第一军医大学学报，２００１，２１（６）：４３４［１０］任翠萍，程敬亮，杨运俊，等．脑动静脉畸形１３４例ＣＴ、ＭＲＩ和ＭＲＡ诊断［Ｊ］．郑州大学学报：医学版，２００４，３９（４）：６７８（２０１４－１１－２８收稿 责任编辑徐春燕）doi：１０．１３７０５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－６８２５．２０１５．０５．０４０甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例刘春艳，李远征，张鹃鹃，王 艺，许丽萍，刘亚娟，陈 莹＃郑州大学第二附属医院儿科郑州４５００１４＃通信作者，女，１９５８年３月生，本科，教授，研究方向：儿科临床，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｓｇｌｉｕｃｈｕｎｙａｎ＠１２６．ｃｏｍ 关键词 甲基丙二酸尿症；同型半胱氨酸血症；脑积水；婴儿 甲基丙二酸尿症是有机酸代谢疾病中最常见的类型，是由于甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶或其辅酶钴胺素的代谢缺陷导致甲基丙二酸等代谢产物在体内蓄积，从而导致全身多系统损伤。
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样，以脑积水起病的少见，容易误诊和误治。
作者对１例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症并以脑积水起病患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊治经过和治疗结局进行总结，以提高临床对该病的认识。
１ 临床资料 患儿，男，４２ｄ，因喂养困难２０ｄ，加重伴反应差３ｄ入院，系Ｇ１Ｐ１，足月剖宫产娩出，羊水轻度污染。
出生后一般情况可，无窒息抢救史，阿氏评分不详。
出生时体重３．３ｋｇ，混合喂养。
２０ｄ前（出生后２２ｄ）患儿无明显诱因出现喂养困难，吃奶时易呛咳伴奶量减少，不伴发热、喘息、惊厥等症状，未予诊治。
此后上述症状进行性加重并出现体重不增，３ｄ前（出生后３９ｄ）出现反应差、拒乳、气促，至当地医院就诊，以“肺炎”收住ＩＣＵ，给予抗感染治疗２ｄ后病情无好转，转入郑州大学第二附属医院儿科，患儿自发病以来精神反应差，吃奶差，大便次数增多，７～９次／ｄ，绿色，稍稀，量中等，无脓血，小便正常。
出生１个月时接种乙肝疫苗和卡介苗。
母孕期易患“感冒”，父母非近亲结婚，否认家族遗传病及传染病史。
入院查体：体温３６．５℃，心率１４４ｍｉｎ－１，呼吸３２ｍｉｎ－１，体重２．８ｋｇ。
皮下脂肪菲薄，重度营养不良貌，反应差，气促，三凹征阳性，哭声弱，不连续，面色发灰，口唇发绀，全身无皮疹，浅表淋巴结不大，头围３７ｃｍ，前囟平软，约１．５ｃｍ×１．５ｃｍ大小，双肺呼吸音低，未闻及固定性干湿啰音，心音有力，节律齐，未闻及明显杂音，腹软，无包块，肝脾肋下未及，肠鸣音正常，肢端凉，毛细血管充盈时间正常。
神经系统检查显示颈软、无抵抗，双眼落日征，注视追物欠佳，对人脸反应差，四肢肌张力低，腱反射正常。
入院后完善辅助检查：血常规Ｈｂ８０ｇ／Ｌ，ＨＣＴ２２．８％，ＭＣＶ９６μｍ３，ＭＣＨ３２．１ｐｇ，ＭＣＨＣ３５．１ｇ／Ｌ。
白细胞计数及分类正常、血小板计数及ＣＲＰ正常，血气分析、生化检查、血氨、甲状腺功能三项、ＰＣＴ、血沉、结明三项等正常。
血培养及咽拭子培养阴性。
腹部及心脏彩超正常。
胸部ＣＴ提示双肺大片炎症。
头颅ＣＴ示脑室系统明显扩大，枕大池扩大，双侧侧脑室旁白质区密度弥漫减低，中线结构居中，双侧侧脑室弥漫减低（图１Ａ）。
脑干听觉诱发电位提示双侧低频高频重度异常。
入院后治疗：吸氧、抗感染、铁剂改善贫血、营养支持等对症治疗１周，气促、呼吸困难缓解，喂养较前稍好转，吃奶量稍增加，维持在３００～５００ｍＬ／ｄ，但仍有呛咳，反应仍差，体重增长不理想，双眼落日征，眼球震颤。
尿有机酸代谢筛查结果提示甲基丙二酸８３．９μｍｏｌ／Ｌ，与其代谢有关的丙酸、戊二酸浓度亦升高，伴血同型半胱氨酸水平较正常升高１０倍，因经济原因家属拒绝基因检测，临床确诊为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。
给予维生素Ｂ１２０．５ｍｇ／ｄ连用５ｄ，维生素Ｂ６１０ｍｇ／ｄ，叶酸片５ｍｇ／ｄ，左卡尼汀０．３ｍｇ／ｄ，甜菜碱等治疗１周，患儿喂养困难较前明显好转，奶量增加，无明显呛咳，肺部炎症已控制，体重增长良好，家属诉患儿哭声较前增大，自主活动有所增加，但仍不追物，双眼落日征，建议感染控制后行脑室腹腔分流术，但家属拒绝，出院。
出院后２个月（出生后４个月余）患儿入院复诊，入院查体：神志清，精神可，发育落后，营养中等，体重７ｋｇ，头围４３．５ｃｍ，前囟膨隆，大小约３ｃｍ×３ｃｍ，骨缝分开，双眼落日征，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，心肺听诊无异常，腹软，肝脾不大。
神经系统检查视听反应差，不能逗笑，竖头困难，俯卧位不能抬头，不会翻身，围巾征阴性，双下肢肌张力低，内收肌角１５０°，腘窝角１２０°，足背屈角４５°，双侧巴氏征阴性，双侧膝腱反射可对称引出，踝阵挛阴性。
头颅ＭＲＩ平扫结果示：双侧侧脑室、第三脑室、枕大池明显扩大，中脑导水管上段扩张，下段扩张不明显，第四脑室未见明显扩张，周围脑组织明显受压（图１Ｂ）。
血常规Ｈｂ１１３ｇ／Ｌ，同型半胱氨酸６４μｍｏｌ／Ｌ。
请神经外科专家会诊后建议行脑室腹腔分流术，家属放弃出院。
图１ 患儿治疗前后脑室系统检查Ａ：治疗前（ＣＴ）；Ｂ：治疗后（ＭＲＩ）。
２ 讨论 甲基丙二酸尿症是一种较常见的有机酸类遗传代谢性疾病，按其发病原因分为甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶及其辅酶维生素Ｂ１２（钴胺素）代谢缺陷两大类，均为常染色体隐性遗传。
甲基丙二酰辅酶Ａ缺陷分为无活性的ｍｕｔ０型和有残余活性的ｍｕｔ－型；维生素Ｂ１２代谢障碍分为ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ、ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ、ｃｂｌＦ和ｃｂｌＨ型。
其中ｍｕｔ０、ｍｕｔ－、ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ和ｃｂｌＨ型属单纯型甲基丙二酸尿症，而ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ、ｃｂｌＦ型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症［１］，且ｃｂｌＣ型易合并心脏损害［２］。
正常情况下甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶及其辅酶维生素Ｂ１２的作用下转化生成琥珀酸参与三羧酸循环。
甲基丙二酰辅酶Ａ缺陷或维生素Ｂ１２代谢障碍均可导致体内甲基丙二酸、丙酸等代谢产物异常蓄积，能量合成障碍，可引起神经细胞凋亡及肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤［３］。
因此，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样。
在维生素Ｂ１２合成障碍的５种类型中，ｃｂｌＣ较为常见，由ＣＨＣ基因突变引起［４－５］。
该患儿临床表现不特异，常以喂养困难、发育落后、肌张力低下及惊厥等起病，病情逐渐加重或在感染后出现急性进展，病变累及中枢神经、周围神经、血液、消化等多个系统［６］，早发型多于１岁内起病，多出现严重神经系统症状，如精神萎靡、易激惹、惊厥、精神运动发育迟缓、肌张力低下、共济失调、视神经萎缩等，亦常伴发血液系统及胃肠道功能障碍［５］。
对此类机酸尿症患儿而言，神经系统症状与血液系统损害之间没有明显相关性，血液系统损害可先于、同时或晚于神经系统受累［７］。
１岁以后常出现智力运动倒退等，常伴有肝、肾、眼、血管等多系统损害。
甲基丙二酸尿症的预后取决于疾病类型、发病时间及治疗依从性等，维生素Ｂ１２有效型预后较好，维生素Ｂ１２无效型预后则不佳。