克唑替尼胶囊说明书..

赛可瑞（克唑替尼胶囊）说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

药品名称:

通用名称：克唑替尼胶囊

英文名称：Crizotinib Capsules

商品名称：赛可瑞/XALKORI

成份:

本品主要成份为克唑替尼。

辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

适应症:

克唑替尼胶囊可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS ）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。

规格:

250 mg、200 mg

用法用量:

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次。若患者在临床治疗中获益应持续用药。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。

剂量调整

根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。血液学和非血液学毒性的剂量减少指南参见表 1 和表 2。

a）若患者不良事件重复出现，暂停给药直至恢复至<1 级，继续用药 250mg ，每日一次。若患者重新出现 3 或4 级毒性反应，则永久停用本药。

b）并非由非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或放射影响所导致

应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3 或4 级异常或发热或感染时，应增加监测频度。应每月检查肝功能，并且根据临床状况对于2 级、3 级或4 级异常的患者增加检测频度。

肝损害患者

目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】）

肾损害患者

对轻度（肌酐清除率[CLcr] 为60至90 ml / 分钟）和中度（[CLcr] 为 30 至60ml/分钟）肾损害的患者不需要进行首次剂量调整。尚无法确定严重肾损害患者是否需要进行首次剂量调整。而且，目前尚无终末期肾脏疾病患者的数据。

因此，严重肾损害[CLcr] 小于30ml/分钟）的患者或终末期肾脏疾病患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】）

不良反应:

安全性数据主要来自两项单臂的多中心临床研究（研究A8081005和研究A8081001）。两项与现有化疗比较的随机对照临床研究（研究 A8081007和研究A8081014）尚在进行中，仅获得初步安全性数据。在研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。在研究 A8081005和研究 A8081001中，ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼胶囊，每日两次，连续用药。在截至 2010年11月获得255 例ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者安全性数据中，两项研究平均用药时间分别为 5.1 个月和7.8 个月，中断用药的患者分别为36% 和45% ，中断用药持续时间超过两周的患者分别为 13% 和19% 。在研究A8081005和A8081001中，减量的患者分别为 44% 和29% 。药物治疗相关的不良事件引起的永久停药的发生率分别为 6%和3%。在两项研究中最常见的不良反应（≥25% ）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。在两项研究中均有至少4%的患者出现的 3 级和 4 级不良反应包括 ALT 和中性粒细胞减少。

在可获得死亡和严重不良反应信息的 397 例患者中，45例患者在末次给药后 28天内出现死亡。10例（2.5%）患者在试验药物首次给药后 28天内出现死亡。死亡原因包括疾病进展（32 例）、呼吸系统事件（9 例）及其他（4 例）。导致死亡的呼吸系统的原因包括肺炎（2 例）、缺氧（2 例）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（1 例）、呼吸困难（1 例）、非感染性肺炎（1 例）、脓胸（1 例）和肺出血（1例）。死亡的其他原因包括脓毒性休克、弥漫性血管内凝血（DIC）、心血管事件和原因不明的死亡（各1 例）。至少2%的患者发生的严重不良事件包括肺炎、呼吸困难和肺栓塞。

表3中列出了研究A8081005和A8081001中患者服用克唑替尼胶囊后的常见不良反应。

研究A中使用的是美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0 版，而研究B则采用的是美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0 版。

包含复视、闪光感、畏光、视物模糊、视野缺损、视觉损害、玻璃体浮游物、视觉亮度和视敏度降低。

包含消化不良、吞咽困难、上腹部不适/ 疼痛/ 烧灼感、食管炎、食管梗阻/ 痛/ 痉挛/ 溃疡、胃食管反流、吞咽疼痛和反流性食管炎。

包含腹部不适、腹部疼痛、上腹部疼痛和腹部压痛。

包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、黏膜炎症、口咽疼痛/ 不适、口腔疼痛和口腔炎。

包括水肿、局部水肿和外周水肿。

包括胸痛、胸部不适和胸部肌肉骨骼疼痛。

包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染。

包括平衡障碍、头晕和晕厥前期。

包括烧灼感、感觉迟钝、感觉过敏、感觉减退、神经痛、感觉异常、周围神经病变、外周运动神经病变和外周感觉神经病变。

视觉异常：在临床研究中，159 例患者（62% ）发生了视觉异常，包括视觉损害、闪光感、视物模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。上述不良事件通常在给药后两周内开始发生。若患者出现闪光感或首次出现玻璃体浮游物或加重时，应考虑进行眼科检查。严重或恶化的玻璃体浮游物和/或闪光感可能是视网膜裂孔或视网膜即将脱离的临床体征。建议患者谨慎驾驶和操作机器，因为有出现视觉异常的风险。神经病变：研究报告 34 例患者（13%）发生了因试验药物引起的神经病变（定义参见表 3）。据报告，大多数神经病变的严重程度为 1 级，各有一例患者发生了 2 级运动神经病变和 3 级外周神经病变。头晕和味觉障碍也比较常见，但严重程度均为 1 或2 级。

心脏异常：服用克唑替尼胶囊进行治疗后出现心动过缓的患者有12例（5%）。也观察到QTc延长病例。所有事件的严重程度均为1或2级。

肾脏损伤：服用克唑替尼胶囊进行治疗后发生复杂性肾囊肿的患者有 2 例（1%）。在这些事件中，无尿液分析异常或肾损害报告。

实验室检查异常

发生3 级、4 级中性粒细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少的患者分别为5.2%、0.4%和 11.4 %。

研究A8081005中更新的安全性数据（包括中国患者）

截至2012年9月，研究 A8081005共获得了1033例接受克唑替尼起始剂量250mg BID 的患者的安全性数据，其中包括 234 例中国患者（如中国大陆、台湾、香港入组的患者）。

非中国和中国患者治疗相关的≥10% 的不良事件见表 4。与非中国患者相比较，中国患者氨基转移酶升高更多见。