克唑替尼中文说明书
赛可瑞克唑替尼胶囊服用方法和饮食禁忌
辉瑞赛可瑞克唑替尼(Xalkori)服用方法和饮食禁忌本文由印康源海外医疗整理提供,辉瑞研发的赛可瑞克唑替尼胶囊是Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
辉瑞面向印度市场,开发了品牌名称为Crizalk的印度版克唑替尼,另外还有印度本地品牌的克唑替尼(微信:yinkangyuan88)。
不论是哪个版本的克唑替尼,在开始治疗之前和服用过程中都有一些注意事项。
在开始治疗之前,医生可能会进行测试,以确保克唑替尼是您的肺癌类型的最佳治疗。
服用方法剂量和时间需医生处方。
不要加大或者减少药量或超过推荐的时间。
克唑替尼的推荐剂量为250mg,每天服用两次可以带食物或者不带食物服用不要粉碎,咀嚼,溶解或打开克唑替尼胶囊,整个吞下为了确保这种药物对病情有帮助,而且不会造成有害影响,血细胞和肝功能可能需要经常检测。
心脏功能可能需要使用心电图(ECG或EKG)进行测试。
根据这些测试的结果,癌症治疗可能会延迟未经医生允许,不要停止服用药物在室温下储存,远离湿气和热量,不用时请将瓶子盖紧。
如果忘记服用克唑替尼,如果记起,尽快服用,但是如果距离下次用药已经不足6小时,那么忽略掉这一次用药,按照正常药量和用药时间服药。
尽量避免在治疗期间进食葡萄柚和西柚汁。
有些药物可能会与克唑替尼产生相互作用。
华法林(Coumadin,Jantoven)等血液稀释剂环孢素(Gengraf,Neoral,Sandimmune),西罗莫司(Rapamune)或他克莫司(Prograf)地塞米松(Cortastat,Dexasone,Solurex,DexPak)地高辛(洋地黄,Lanoxin,Lanoxicaps)异烟肼(用于治疗结核病)尼卡地平(Cardene)匹莫齐特(Orap)圣约翰草茶碱(Elixophyllin,Theo-24,Theochron,Uniphyl)红霉素(E.E.S.,EryPed,Ery-Tab,Erythrocin,Pediazole),利福布丁(Mycobutin),利福平(Rifadin,Rifater,Rifamate),利福喷汀(Priftin)或泰利霉素(Ketek)去甲丙咪嗪(Norpramin),多塞平(Sinequan,Silenor),艾司西酞普兰(Lexapro),米氮平(Remeron),奈法唑酮,舍曲林(Zoloft),曲唑酮(Desyrel,Oleptro),三甲吡啶(Surmontil)或文拉法辛(Effexor)如伊曲康唑(Sporanox),酮康唑(Nizoral),咪康唑(Oravig)或伏立康唑(Vfend)等抗真菌药物司可巴比妥(Seconal),戊巴比妥(Nembutal)或苯巴比妥(Solfoton)等巴比妥类麦角胺(Ergomar,Cafergot)或二氢麦角胺(D.H.E.45,Migranal鼻喷雾剂)普鲁卡因胺(Procan,Pronestyl)或奎尼丁(Quin-G)等心脏节律药物阿扎那韦(Reyataz),地拉呋啶(Delavirdine),依非韦伦(Efavirenz),依地韦林(Etivirenz),依地韦林(Etravirine),茚地那韦(Crixivan),奈非那韦(Viracept),奈韦拉平(Viramune),利托那韦(Norvir,Kaletra)或沙奎那韦(Invirase)非氨酯(Felbatol),奥卡西平(Trileptal),苯妥英(Dilantin),扑米酮(Mysoline)或丙戊酸(Depakene,Stavzor)以上未列出所有可能与克唑替尼产生相互作用的药物,还有许多其他药物可以与克唑替尼相互作用。
克唑替尼原理
克唑替尼原理
克唑替尼是一种针对ALK阳性的非小细胞肺癌( NSCLC)的靶向治疗药物。
它的原理是通过抑制ALK融合基因所编码的酪氨酸激酶的活性,从而阻断肿瘤细胞的增殖和侵袭。
克唑替尼在2011年获得美国FDA的批准,用于治疗晚期或转移性的ALK阳性NSCLC,是第一个针对ALK的靶向药物。
多项临床试验表明,克唑替尼相比传统的化疗,能够显著提高ALK阳性NSCLC 患者的客观缓解率、无进展生存期和总生存期,同时具有较好的耐受性和安全性。
然而,克唑替尼并非万能的,它也存在一些不良反应和局限性。
最重要的问题就是耐药,即患者在使用克唑替尼一段时间后,肿瘤细胞会发生一些变化,使得克唑替尼失去了原有的抑制作用,导致疾病的恶化或复发。
目前已知的耐药机制主要有以下几种:
-(ALK二级突变:指ALK融合基因的酪氨酸激酶结构域内发生的导致氨基酸替换的点突变,使得ALK融合蛋白对克唑替尼的亲和力降低或失去,从而降低克唑替尼的抑制效果。
-(ALK基因扩增:指ALK融合基因在染色体上的拷贝数增加,导致ALK融合蛋白的表达水平升高,从而抵消克唑替尼的抑制作用。
-(躲避信号通路的激活:指肿瘤细胞通过激活其他与ALK信号
通路平行或下游的信号通路,如EGFR、KRAS、PI3K/AKT、MAPK等,来维持细胞的增殖和存活,从而规避克唑替尼的抑制作用。
-(肿瘤微环境的改变:指肿瘤细胞周围的血管、基质、免疫细胞等发生的变化,影响克唑替尼的药物输送、代谢和效应,从而降低克唑替尼的治疗效果。
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则2020年版主要内容(全文)
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则2020年版主要内容(全文)第一部分新型抗肿瘤药物临床应用基本原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。
本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。
抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。
抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后等三大要素。
抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜。
一、病理组织学确诊后方可使用只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物。
单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征。
但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
二、靶点检测后方可使用现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。
最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。
目前,根据是否需要做靶点检测,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。
具体的检测靶点详见各章节。
对于有明确靶点的药物,须遵循靶点检测后方可使用的原则。
检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法。
不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
三、严格遵循适应证用药抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。
抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书,不能随意超适应证使用。
在抗肿瘤药物临床应用过程中,发现新的高级别循证医学证据但药品说明书中未体现的,医疗机构和医务人员可及时向药品生产厂商反馈,建议其主动向国家药品监督管理部门申报,及时更新相应药品说明书,以保证药品说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药。
克唑替尼中文说明书
【药物名】Xalkori【商品名】Crizotinib(克唑替尼)【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌;o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期患者;上市时间:2011年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式:C21H22C l2FN5O化学名:(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine结构式为:分子量为:KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊,剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊:硬明胶胶囊,大小0,粉色不透明帽和体,在帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250” ,60胶囊瓶:NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊:硬明胶胶囊,大小1,白色不透明体和粉色不透明帽,帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 200”,60胶囊瓶:NDC 0069-8141-20。
【本质】克唑蒂尼胶囊硬壳含250 mg或200 mg的克唑蒂尼胶体二氧化硅,微晶纤维素,无水磷酸氢钙,羟基乙酸淀粉钠,硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶,二氧化钛,和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶,丙二醇,强氨水溶液,氢氧化钾,和黑色氧化铁。
【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),ROS1(c-ros),和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑蒂尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路,导致肿瘤的稳定或消退。
克唑替尼的全面解析
克唑替尼的主要作用
克唑替尼的抗肿瘤作用
克唑替尼是一种有效的抗癌药物,能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
克唑替尼的靶向治疗机制
克唑替尼通过靶向特定的分子靶点,阻断癌细胞的信号传导,从而抑制其生长和繁殖。
克唑替尼的临床应用范围
克唑替尼主要用于治疗某些类型的肺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤,具有较好的疗效和耐受性。
克唑替尼的疗效评估结果
根据临床试验数据,克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌方面表现出良好的 疗效。
克唑替尼的研究进展
克唑替尼的新药研发动态
克唑替尼的研发进展
该药物已进入临床试验阶段,显示出良好的疗效和安全性。
克唑替尼的适应症范围
主要用于治疗非小细胞肺癌,对其他癌症也有一定的治疗效果。
克唑替尼的市场前景
克唑替尼对患者社交活动的影响
克唑替尼可能使患者情绪低落,影 响其参与社交活动的积极性。
克唑替尼对家庭经济的影响
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克唑替尼的药品价格
克唑替尼作为治疗肺癌的靶向药物 ,其价格较高,给患者家庭经济带 来压力。
克唑替尼的医保报销情况
虽然克唑替尼已纳入医保目录,但 部分地区报销比例较低,仍需自费 部分费用。
克唑替尼的经济负担对家庭的影响
长期使用克唑替尼可能导致家庭 经济负担加重,影响生活质量和 家庭成员的福利。
克唑替尼对社会医疗资源的影响
克唑替尼的高昂价格
克唑替尼的价格昂贵,给患者带来 了经济负担,增加了社会医疗资源 的压力。
克唑替尼的疗效与副作用
克唑替尼虽然对某些癌症有显著疗 效,但也存在一些副作用,需要额 外的医疗资源进行管理和处理。
克唑替尼对特定癌症的影响
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克唑替尼胶囊说明书
克唑替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名: 克唑替尼胶囊商品名: 赛可瑞®/XALKORI® 英文名: Crizotinib Capsules 汉语拼音: KeZuoTiNi JiaoNang 【成份】本品主要成份及其化学名称为:3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺其结构式为:分子式:C21H22Cl2FN5O 分子量:450.3367【性状】本品为粉红色硬胶囊剂,内容物为白色结晶粉末。
【适应症】用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
【规格】(1) 200 mg; (2) 250 mg;【用法用量】本品治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期的推荐剂量是250mg,一次1粒,每日2次,早晚确定时间各服1粒,一天剂量为500mg,口服;整粒胶囊吞服,不可嚼碎服用,不可溶解服用,不可打开胶囊;与食物同服或不同服均可;不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
剂量调整根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,在医生的建议下调整剂量。
【不良反应】肝功能异常以下情况请马上联系你的主治医师:比平常更加疲惫,皮肤变黄,眼睛白色球变黄,尿液变暗或呈棕色(茶色);恶心,呕吐,食欲不振;胃部右侧疼痛;皮肤瘙痒,或比平时更容易擦伤;医生将进行血常规检测肝功能,如果检测指标不正常,医生会决定减小克唑替尼的剂量或者停止服用克唑替尼。
肺炎如果你感觉呼吸困难,咳嗽,发烧,请马上联系你的主治医师。
头晕,昏厥,胸部不适如果你发现心电图症状标识变化,或者心律不齐,请马上联系你的主治医师,医生会对你进行心电图检测,来观察克唑替尼治疗期间对身体的影响。
非常普遍的不良反应(可能大于10%)•肝功能异常•视觉效应(闪光,视力模糊,重影,一般在服用克唑替尼后不久就会出现)•神经病(神经麻痹,神经结合处,末端或者肌肉发麻)•头昏眼花,疲倦•水肿(身体组织积液,引起手足水肿)•肠胃不适(恶心,呕吐,腹泻,便秘,食道咽喉不适)•食欲不振,味觉减退•皮疹普遍的不良反应(1%~10%)•红细胞,白细胞,血小板减少•消化不良•心率降低不常见不良反应(0.1%~1%)•肾脏闭囊液【禁忌】对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。
非小细胞肺癌有望迎来新疗法Lorbrena,死亡风险降72%
近日,美国FDA宣布接受第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib,商品名Lorbrena)的补充新药申请(sNDA),用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
同时,FDA还授予其优先审查资格,预计今年4月做出答复。
▌拥有“钻石靶点”的肺癌肺癌是全球癌症死亡的主要病因之一,每年有180万人确诊肺癌。
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型,约占所有肺癌的85%。
其中,约3%~5%的NSCLC患者会出现间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。
ALK基因重排多发生在年轻患者和不吸烟或少量吸烟人群中,而且绝大多数表现为肺腺癌。
ALK突变可以说是肺癌中的“钻石突变”,其靶向药物的有效率远远高于EGFR突变的患者。
截至目前,针对ALK突变的靶向药物有五种。
第一代:克唑替尼;第二代:色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼;第三代:劳拉替尼。
这些药物大大提高了这类肺癌患者人群的生存率。
▌第三代ALK抑制剂:劳拉替尼劳拉替尼是第三代ALK抑制剂,对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效,具有较强的血脑屏障穿透能力,可用于治疗脑转移。
高达40%的ALK阳性肺癌患者出现脑转移。
2018年11月,劳拉替尼获批二线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。
作为全新一代的ALK抑制剂,劳拉替尼的优势在于可以针对不同类型的ALK+患者,有效率最高;而且,对于三种ALK抑制剂都耐药的患者,也有很好的疗效。
▌死亡风险降低72%!临床试验数据喜人这一sNDA是来自关键的3期CROWN临床试验的结果。
CROWN是一项全球、随机、3期临床试验,旨在评估劳拉替尼和第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)在ALK+ NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究入组296例初治晚期ALK阳性NSCLC患者,按1:1的比例随机分配,其中约1/4的患者(26.4%)在基线时已经发生脑转移。
去年11月发表在《新英格兰医学杂志》的研究结果显示:1、与现有一线标准疗法克唑替尼相比,劳拉替尼将疾病进展或死亡风险降低72%。
肺癌常用靶向药物名称及靶点
用于治疗间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)阳性的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
FDA已批准肺癌适应症
非肺癌适应症
联合多西他赛用于含铂化疗期间或之后出现疾病 进展的转移性NSCLC;携带EGFR/ALK基因突变的 患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的 NSCLC
既往接受过至少一个化疗方案失败后的局晚或转移性NSCLC,既往治疗主 要指铂类为基础的联合化疗 1、具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌 (NSCLC),既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗;2、含铂 化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细 胞肺癌(NSCLC)。
Cabozantinib
Cabometyx
Larotrectinib
Vitrakvi
Vemurafenib
Zelboraf
Dabrafenib
Tafinlar
Trametinib
Mekinist
靶向RET 靶向MET
卡博替尼 克唑替尼
Cabozantinib
Cabometyx
Crizotinib
赛可瑞/Xalkori
FDA:治疗无已知耐药突变,广泛转移或局部手术 肿瘤效果不好的,现有治疗方案进展或无可替代 治疗方案的具有NTRK基因融合突变的局部晚期或 转移性实体瘤的成人/儿童患者
吉泰瑞/Giotrif
Dacomitinib
Vizimpro
三代EGFR-TKI 奥希替尼
Osimertinib
新型抗肿瘤药物-呼吸系统肿瘤用药临床应用指导原则(2022版)
新型抗肿瘤药物-呼吸系统肿瘤用药临床应用指导原则(2022年版)一、吉非替尼 Gefitinib制剂与规格:片剂:250mg适应证:表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
合理用药要点:1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。
本标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
3.吉非替尼单药的推荐剂量为250mg/次,每天一次,口服,空腹或与食物同服,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。
如果漏服本品一次,应在患者记起后尽快服用。
4.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。
5.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;显示寡进展或中枢神经系统进展患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于广泛进展的患者,建议改换为其他治疗方案。
本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
6.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。
7.如确诊药物相关性间质性肺炎,建议永久停用。
本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
8.药物相互作用剂量调整:(1)CYP3A4强效诱导剂:如果未出现重度药物不良反应,吉非替尼日剂量可增加至500mg,中断CYP3A4强效诱导剂给药后7天,重新开始吉非替尼250mg给药。
(2)CYP3A4抑制剂:CYP3A4强效抑制剂能降低吉非替尼代谢,增加其血浆浓度。
吉非替尼与CYP3A4强效抑制剂联合使用时,应监测不良反应。
※9.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者,可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。
一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。
ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望ppt课件
诊疗经过
遵循NCCN指南,行组织EGFR基因突变检测,19、21外显子均为野生型,再行ALK基因突变检测,2013-07-20北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交(FISH )法检测EML4-ALK基因突变阳性。
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诊疗经过
在此期间,积极对症支持,胸腔及心包积液穿刺引流,但病情迅速恶化,恶性浆膜腔积液增长迅速,患者出现心包填塞症状,呼吸衰竭,2012-07-13(入院后第16天)给予心包开窗术及气管插管呼吸机辅助通气并转入ICU。患者高热,考虑阻塞性肺炎,给予广谱抗感染治疗效果不佳。
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肺原发印戒细胞癌(SRC ) 临床病例分享
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前言
印戒细胞癌(SRC)是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌,常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位,而肺脏原发的SRC却非常罕见,国外报道占肺腺癌的0.14-1.9%,目前国内只有屈指可数的散在个案报道。
克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较
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NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗
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4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应 对策略
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克唑替尼的耐药性概述
治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的 ALK融合基因拷贝数增加 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失 (如EGFR、 IGF-1R、 MET) - 肿瘤的异质性 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体, 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果
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3.克唑替尼的作用机制和临床数据
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作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS1 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌
克唑替尼中文说明书
克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌;o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者;上市时间:2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式:C21H22C l2 FN5O化学名:(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为:分子量为:450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊,剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊:硬明胶胶囊,大小0,粉色不透明帽和体,在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ,60胶囊瓶:NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊:硬明胶胶囊,大小1,白色不透明体和粉色不透明帽,帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”,60胶囊瓶:NDC 0069-8141-20。
【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅,微晶纤维素,无水磷酸氢钙,羟基乙酸淀粉钠,硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶,二氧化钛,和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶,丙二醇,强氨水溶液,氢氧化钾,和黑色氧化铁。
【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),ROS1(c-ros),和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路,导致肿瘤的稳定或消退。
ALK详解——精选推荐
ALK详解写在前⾯的话:本⼈私下是⼀枚⼩⼩技术员,闲来⽆事开了这样⼀个公众号,刚开始写⼀些简单易懂的东西,很感谢我的朋友和同事的⿎励与⽀持,这是我坚持下去的动⼒。
ALK基因ALK最早是在间变性⼤细胞淋巴瘤(ALCL)的⼀个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)。
它是继EGFR之后肺癌中⼜⼀很重要的驱动基因。
ALK 可与多种基因发⽣融合,融合的发⽣激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路,进⽽引起肿瘤的发⽣。
EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的⼀种特殊亚型,主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。
ALK 也与其他基因融合⽽实现活化,如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。
与EGFR突变⼈群相⽐,ALK融合⼈群年龄更轻,如下图。
也就是说,ALK这类疾病与EGFR这类疾病⽆论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不⼀样的,这也从另外⼀个⾓度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的,ALK也是⾼频⽽且特异的分⼦亚型。
西⽅ NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%,中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%,⽽在EGFR、KRAS、⼈表⽪⽣长因⼦受体2 或 TP53 等基因⽆突变的 NSCLC 患者中,ALK融合基因阳性率达25%;我国 EGFR 和 KRAS均为野⽣型的腺癌患者,ALK 融合基因的阳性率⾼达30-42% 。
ALK基因抑制剂⽬前,在ALK突变阳性的⾮⼩细胞肺癌(ALK+NSCLC)领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。
克唑替尼(Crizotinib)是⼀种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作⽤靶点的⼝服⼩分⼦抑制剂,由美国辉瑞公司研发,2011年8⽉26⽇获FDA批准上市,2016年3⽉10⽇获CFDA批准上市,商品名为赛可瑞(Xalkori)。
药物Crizotinib(克唑替尼)合成检索总结报告
药物Crizotinib(克唑替尼)合成检索总结报告
一、Crizotinib(克唑替尼)简介
Crizotinib(克唑替尼)是ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。
Crizotinib(克唑替尼)分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效,适用于间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期等。
Crizotinib(克唑替尼)分子结构式如下:
英文名称:Crizotinib
中文名称:克唑替尼
本文主要对Crizotinib(克唑替尼)的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Crizotinib(克唑替尼)合成路线
Crizotinib(克唑替尼)19合成路线一:
Crizotinib(克唑替尼)19合成路线二:
三、Crizotinib(克唑替尼)合成检索总结报告(一) Crizotinib(克唑替尼)中间体3的合成方法一
(二) Crizotinib (克唑替尼)中间体3的合成方法二
(三) Crizotinib (克唑替尼)中间体5的合成
(四) Crizotinib(克唑替尼)中间体6的合成方法一。
一种拆分外消旋克唑替尼的方法[发明专利]
专利名称:一种拆分外消旋克唑替尼的方法
专利类型:发明专利
发明人:陆杰,王东博,付宇佳,张蕾蕾,张江浩,曹娇娇,樊凡凡申请号:CN202011405811.1
申请日:20201202
公开号:CN112547019A
公开日:
20210326
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明涉及一种拆分外消旋克唑替尼的方法,吸附剂的制备方法为:将EDC、NHSS和(L)‑Cit溶于MES缓冲溶液中,并向其中加入MIL‑53‑NH纳米晶体,搅拌后离心并经去离子水洗涤和真空干燥;吸附剂应用于拆分外消旋克唑替尼,方法为:首先将吸附剂浸入到外消旋克唑替尼乙醇溶液中,搅拌并进行离心处理,收集上清液与吸附剂;接着向收集的上清液中再次加入吸附剂进行离心处理,之后分别收集上清液与吸附剂;重复上述步骤,直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值,随后进行优先结晶即获得ee值>99%的(S)‑克唑替尼和ee值>99%的(R)‑克唑替尼。
本发明的方法简单易行,吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法能够同时获得两种纯对映体,分离效果显著。
申请人:上海工程技术大学
地址:201620 上海市松江区龙腾路333号
国籍:CN
代理机构:上海统摄知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人:杜亚
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ALK TKIs安全性大盘点
标准剂量/研究剂量
Байду номын сангаас
250mg BID
250mg BID
250mg BID
750mg QD
450mg QD 餐时给药
600mg QD 餐时给药
750mg QD 空腹给药
600mg BID
90 mg QD 导入7天, 180 mg QD
维持
中位治疗时间,月(范围) 14.7 (0-64) 10.8 (037) 7.4 (0-19)
ALK TKI ≥3级AEs一览
90%
克唑替尼
阿来替尼
80%
塞瑞替尼
70%
Brigatinib
60%
55%
50% 50%
48%
40%
30%
20%
10%
0% 克唑替尼
PROFILE1014
克唑替尼 ALEX
克唑替尼 ALESIA
55%
克唑替尼 ALTA-1L
49%
阿来替尼 ALEX
78%
79%
65%
• ALTA研究中
– Brigatinib (90mg QD)早发性间质性肺炎的发生率为3.7% – Brigatinib(90 mg QD→180 mg QD)早发性间质性肺炎的发生率为9.1%
1. Camidge, et al. N Engl J Med. 2018; 2. Kim et, al. J Clin Oncol. 2017.
所有级别AEs, n(%)
26 (19)
16 (12)
19 (14)
9 (7)
>3级AEs, n(%)
18 (13)
7 (5)
7 (5)
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克唑替尼说明书(中文)
【药物名】Xalkori【商品名】Crizotinib(克唑替尼)
【美国上市时间】
o ROS-1阳性非小细胞肺癌;
o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期患者;
上市时间:2011年
【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK
【分子结构】
分子式:C21H22C l2FN5O化学名:
(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1
H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine结构式为:
分子量为:450.34 KDa
【生产公司】Pfizer 辉瑞公司
【购买地】美国
【剂型和规格】
口服胶囊,剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊:硬明胶胶囊,大小0,粉色不透明帽和体,在帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250” ,60胶囊瓶:NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊:硬明胶胶囊,大小1,白色不透明体和粉色不透明帽,帽上有“Pfizer”
和体上“CRZ 200”,60胶囊瓶:NDC 0069-8141-20。
【本质】
克唑替尼胶囊硬壳含250 mg或200 mg的克唑替尼胶体二氧化硅,微晶纤维素,无水磷酸氢钙,羟基乙酸淀粉钠,硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶,二氧化钛,和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶,丙二醇,强氨水溶液,氢氧化钾,和黑色氧化铁。
【作用机理】
克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),ROS1(c-ros),和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路,导致肿瘤的稳定或消退。
【适应症和用途】
克唑替尼是一个激酶抑制剂适用为有以下患者的治疗:
(1) ALK-阳性转移非小细胞肺癌
克唑替尼是一种用于治疗通过FDA批准的检测确认为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的激酶抑制剂。
(2)ROS-1阳性非小细胞肺癌
XALKOR是适用为有转移NSCLC其肿瘤为ROS1-阳性患者的治疗。
【用法用量】
患者选择:肿瘤标本检测结果为ALK阳性或ROS-1阳性的非小细胞肺癌患者可用克唑替尼治疗。
目前FDA批准用于检测ROS1重排的非小细胞肺癌检测方法不可用,可以参考在临床研究中鉴定ROS1重排的非小细胞肺癌患者。
推荐的给药:克唑替尼的推荐口服剂量是250mg,每天2次直至疾病进展或患者不耐受。
在有严重肾受损 [肌酐清除率(CLcr) <30 mL/min]且不需要透析患者,克唑替尼的推荐口服剂量是250 mg,每天1次。
克唑替尼可与食物同时服用,也可不与食物同时服用。
整吞胶囊。
如缺失一剂克唑替尼,则弥补该剂量(如果下一剂量在6小时之内,则无需弥补)。
如服用一剂克唑替尼后发生呕吐,在常规时间服用下一剂量。
剂量调整:根据个人安全性和耐受性调整剂量
如由于3或4级严重不良反应(根据美国国家癌症研究所对不良事件常用术语标准(NCI CTCAE)版本4.0定义),需要减少1个剂量或更多剂量:
(1)首次剂量减少:200mg规格的胶囊口服服用每天2次;(2)第二次剂量减低:250mg规格的胶囊口服服用每天1次;(3)如不能耐受克唑替尼250mg口服服用每天1次,则永久地终止给药。
【储存】
室温20º至25ºC(68º至77ºF)条件下保存;外出允许温度范围为15º-30ºC(59º至86ºF)。
【禁忌症】
无。
【警告和注意事项】
(1)肝毒性:服用克唑替尼后有0.1%的患者出现肝毒性症状。
患者需要定期进行肝功能检查,并根据实际情况进行用药调整:暂停给药、剂量调整或是终止给药。
(2)间质性肺病(ILD)/肺炎:服用克唑替尼后有2.9%的患者出现间质性肺病(ILD)/肺炎症状。
对于出现间质性肺病(ILD)/肺炎的患者永久性停止给药。
(3)QT间期延长:服用克唑替尼后有2.1%的患者出现QT延长的症状。
需要对之前出现QT间期延长或存在QT间期延长趋势的患者以及服药有出现QT间期延长的患者进行心电图、电解质监控。
根据患者的实际情况进行用药调整:暂停给药、剂量调整或是终止给药。
(4)心动过缓:克唑替尼可致心动过缓。
患者需要定期进行心率和血压检查。
根据患者的实际情况进行用药调整:暂停给药、剂量调整或是终止给药。
(5)严重视觉障碍:服用克唑替尼后有0.2%患者被报道出现严重视觉障碍。
有严重视觉障碍的患者中终止克唑替尼用药,并进行一个眼科学评价。
(6)胚胎-胎儿毒性:服用克唑替尼后有存在胎儿毒性的可能。
忠告有生殖潜能的妇女,需采取有效的避孕措施。
【不良反应】
药物的不良反应有:肝毒性、间质性肺病、QT间期延长、心动过缓、严重视觉障碍等。
常见的不良反应(≥25%)有:视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染、眩晕以及精神疾病。
注:关于药物的不良反应在说明书的[警告和注意事项]部分有详细的说明。
【在特殊人群中的使用】
(1)妊娠期用药:当给予妊娠妇女克唑替尼时可能致胎儿危害。
忠告克唑替尼对胎儿潜在的危害。
(2)哺乳期用药:因为在哺乳喂养婴儿存在不良反应的潜能,接受克唑替尼治疗期间或最后给药完成后的45天不要进行哺乳喂养。
(3)生殖潜能女性和男性:当给予妊娠妇女克唑替尼可能致胎儿危害,忠告有生殖潜能妇女用克唑替尼治疗期间和最后剂量后共至少45天采取有效避孕措施;因为存在遗传毒性潜能,忠告有生殖潜能女性伴侣的男性在接受克唑替尼治疗期间和最后给药完成后的最少90天需采取有效避孕措施;根据在动物中生殖器官发现,克唑替尼在生殖潜能的女性和男性中可能致生育力减低。
暂不清楚对生育能力的影响是否可逆。
(4)儿童用药:尚未在儿童患者中确定克唑替尼的安全性和疗效。
(5)老年人用药:在克唑替尼的临床研究有ALK-阳性转移NSCLC,这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性总体差别。
;在ROS1-阳性转移NSCLC克唑替尼的临床研究没有包括充分数量的65岁及以上患者,以确定他们反应是否与较年轻患者存在差异。
(6)肝受损者用药:尚未在有肝受损患者中研究克唑替尼。
因为克唑替尼在肝中被广泛地代谢,肝受损可能增加血浆克唑替尼浓度。
因此,肝受损患者应慎用。
(7)肾受损者用药:有轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者无需调整开始剂量。
在有严重肾受损 (CLcr <30 mL/min)不需要透析患者对克唑替尼发生增加暴露。
在有严重肾受损不需要透析患者给予克唑替尼在一个剂量250 mg口服服用每天1次。
【药物过量】
无已知克唑替尼过量病例。
【药物相互作用】
可能增加克唑替尼血浆浓度的药物:克唑替尼与强细胞色素P450(CYP)3A抑制剂的共同给药增加克唑替尼血浆浓度。
避免同时使用强CYP3A抑制剂,包括但不限于阿扎那韦[atazanavir]、克拉霉素[clarithromycin]、印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole]、酮康唑,奈法唑酮[nefazodone]、奈非那韦[nelfinavir]、利托那韦[ritonavir]、沙奎那韦[saquinavir]、泰利霉素[telithromycin]、醋竹桃霉素[troleandomycin]和伏立康唑[voriconazole],柚子和柚汁可能会增加克唑替尼的血浆浓度。
谨慎与中度CYP3A抑制剂同时使用。
可能减低克唑替尼血浆浓度的药物:克唑替尼与强CYP3A诱导剂的共同给药减低克唑替尼血浆浓度。
避免强CYP3A诱导剂的同时使用,包括但不限于卡马西平[carbamazepine]、苯巴比妥[phenobarbital]、苯妥英[phenytoin]、利福布丁[rifabutin]、利福平[rifampin]和圣约翰草[St. John’s Wort]。
可能会导致克唑替尼血浆浓度改变的药物:克唑替尼在体外和体内都抑制CYP3A。
服用克唑替尼的患者应避免同时使用狭窄治疗范围的CYP3A底物,包括但不限于阿芬太尼[alfentanil]、环孢霉素[cyclosporine]、二氢麦角胺[dihydroergotamine]、麦角胺[ergotamine]、芬太尼[fentanyl]、匹莫齐特[pimozide]、奎尼丁[quinidine]、西罗莫司[sirolimus]和他克莫司[tacrolimus]。
如服用克唑替尼患者需要同时使用这些有狭窄治疗范围CYP3A
底物,可能需要将CYP3A底物的剂量减低。