手性选择剂及其在手性药物分离分析中的应用进展

表2　近年来被授权的有关食管给药的一些专利

处　方

实　例

微乳(以硅树脂为基质的乳剂)

用于减轻胃食管反流综合征的液体抗酸剂食管和胃肠道的长效保护剂(油包水型乳剂)用于减轻胃食管反流综合征的液体抗酸剂透膜给药的水不溶性处方用于减轻胃食管反流综合征的液体抗酸剂末端修饰的热敏型水凝胶

用于减轻胃食管反流综合征的液体抗酸剂2%～50%胶态二氧化钛水溶液

液体抗酸剂和硫糖铝

海藻酸、黄胞胶、鹿角菜胶、聚葡甘露糖和聚半乳甘露糖等混合聚合物水溶液用于减轻胃食管反流综合征的液体抗酸剂口服的泡腾给药

用于食管给药的一般药物

将HPC 和聚羧乙烯两种粘附材料和磁性颗粒相结合可用于食管给药,该技术已在家兔实验中获得证实。然而,由于该处方不能吸附足够长的时间,因此该处方用于博来霉素治疗食管癌尚有不少困难。同时已有研究表明,使用粘附性能更强的辅料,处方的吸附时间也会随之增加。

此外,使药物溶于唾液并使其产生高浓度,通过唾液局部作用于食管并延长与食管的作用时间可为食管给药提供另一方案,该方案的处方中包括锭剂和口香糖。只是通常唾液通过食管很快,相应药物

的作用时间也较短。因此,将快速溶于唾液的药物和粘附型处方相结合将有可能实现食管粘膜给药。3　结语

食管生物粘附的固体给药比较常见,然而相应的片剂和胶囊也可能对食管造成一定的损伤,两者都有很多的研究和报道。大多数情况下,人们寄希望于将食管给药系统用于食管癌、食管霉菌感染和食管运动功能障碍等疾病的治疗,口服食管粘膜给药系统的新制剂正在进一步的研究和开发中。

手性选择剂及其在手性药物分离分析中的应用进展

申　睿综述　谢剑炜审校

(军事医学科学院毒物药物研究所,北京　100850)

摘要:色谱分离法是一种常用的手性拆分方法,它分为直接法和间接法。近年来,采用手性选择剂

进行手性拆分的直接法发展迅速,应用广泛。本文则对几类常用的手性选择剂进行了综述,如环糊精、手性冠醚、大环糖肽类抗生素、线性多糖、蛋白质、手性表面活性剂及配体交换复合物等,阐述了其在药物手性分离分析领域中的应用和进展,并探讨了其手性识别机制。关键词:手性药物;手性选择剂;手性拆分;手性固定相中图分类号:R917　文献标识码:A 文章编号:100120971(2005)0620413206　收稿日期:2005207211

手性是自然界存在的一种普遍现象,在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30%～40%是手性的。手性是生物体系的一个基本特征,很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖,以及各种载体、受体等都具有手性特征。手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合,产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程,可能具有不同的药理毒理作用。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。

常见的手性拆分方法有直接结晶法、酶拆分法、

化学拆分法及色谱分离法。色谱分离法又可分为间接法和直接法,间接法是让手性衍生化试剂与被分析组分反应,将对映体转变成非对映体后,利用其物化性质的不同,在非手性固定相上进行分离,然后经化学转化,得到纯对映体。间接法要求使用高纯度的手性衍生化试剂,且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同,故应用范围有限;直接法则采用手性选择剂〔手性固定相(chiral stationary phase ,CSP )和手性流动相添加剂〕进行分离,应用范围较广,对

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314・国外医学药学分册　2005年12月　第32卷第6期

分离机制的解释显示出优越性,因此得到迅速发展,成为手性拆分最有效的工具之一。

目前,常用的手性选择剂包括环糊精(cyclodex2 trin,C D)、手性冠醚、大环糖肽类抗生素、线性多糖、蛋白质、手性表面活性剂和配体交换(ligand exchan2 ge,LE)复合物等,Ward[1]对近几年各种手性选择剂在手性分离中的应用和进展进行了全面综述。本文则对几类主要的手性选择剂的分离机制及在分离对映异构体方面的研究进展进行评述。

1　环糊精

1.1　分离机制

C D是一类由不同数目的互为椅式构象的吡喃葡萄糖单元以α21,42糖苷键键连而成的环状低聚糖,常见的为6,7,8聚体,即α,β,γ2C D。C D分子呈笼型结构,向内的α21,42糖苷键使得腔内的电子云密度高,具有疏水性,而腔外具有亲水性,可包裹一定大小的有机分子。每个葡萄糖单元具有5个手性中心,由n个葡萄糖单元组成的C D具有5n个手性中心,为手性识别提供了良好的不对称环境。此外,C D分子上的2,3,6位羟基由于具有不同的反应活性,可对其进行选择性修饰,制备成不同性能的手性选择剂。C D及其衍生物作为手性选择剂,首先与大小、立体构型合适的手性分子形成主2客体包合物,再利用对映体与C D所形成的包合物的稳定常数不同而得以分离。

1.2　应用

目前,C D及其衍生物是电泳(CE)和高效液相色谱(HP LC)中应用最广泛的手性添加剂。天然C D 手性识别范围较窄,用甲基、乙基、羟丙基等基团修饰后,可在一定程度上改变C D的水溶性、疏水性及立体选择性,进而增强其手性选择性,如2,62二甲基2β2环糊精(DM2β2C D)、2,3,62三甲基2β2环糊精(T M2β2C D)、22羟丙基2β2环糊精(HP2β2C D)、羧甲基2β2环糊精(C M2β2C D)等,都已成功地用于一些手性化合物的拆分。Wu等[2]合成了一种新的高效的手性选择剂6A2(22氨基乙胺)26A2脱氧2β2环糊精(C Den),在CE中C Den与Cu(Ⅱ)形成二元复合物用于分离非衍生化的芳香氨基酸。

在CE中,中性的C D适合分离带电的手性物质;带电的C D可以进一步拓宽拆分对象,有利于中性和带相反电荷的手性对映体的拆分,在带电的C D 中,磺酸化的C D应用最为广泛,Evans等[3]综述了磺酸化C D在CE中的应用进展,并通过分析磺酸化C D的结构特点和迁移性质,提出了一种普遍适用的手性分离策略。

C D衍生物是常用的气相色谱CSP,具有分离效率高等特点。目前,C D衍生物与非手性硅烷基质结合是常用的气相色谱CSP,其中C(6)甲硅烷基取代的C D发展较为迅速,特丁基2二甲基硅烷取代的C

D 手性固定相占了绝大多数。T akahisa等[4,5]合成了2,32二甲氧基甲基262O2特丁基二甲基硅烷2γ2环糊精(2,32M OM2T BDMS2γ2C D)和2,32M OM2T BDMS2β2 C D作为气相色谱CSP,这种新的C D衍生物可分离含多种功能基团的手性挥发性物质,如仲醇类、内酯类、芳香类、含甲基或含硫的化合物,通过比较手性分离因子,考察了各种基团对手性分离效率的影响。

C D及其衍生物也是质谱(MS)手性识别中常用的手性选择剂。G rig orean等[6]采用主2客体交换反应的方法考察了全甲基取代的C D对一些手性药物(如D2和L2多巴、青霉胺和麻黄碱)、氨基酸及多肽的手性识别能力。研究结果表明,在以C D为主体的交换反应中,客体分子的空间立体因素(如尺寸、形状、刚性等)比它们在气相条件下的稳定性等其他因素都重要,是影响客体与C D分子之间结合强度的主要因素。此外,应用三点作用模式解释了C

D 对α2氨基酸类化合物的手性识别机制。

2　冠醚

2.1　分离机制

冠醚属大环聚醚类物质,分子结构为中间是空穴的平面结构,因此分离对映体的机制与C D相似,即能与大小相当的客体分子形成包合物。这类化合物中182冠262四羧酸(18C6H4)可分离氨基酸、多巴胺、二肽和三肽等多种含氨基的对映体。18C6H4分子中含有6个通过乙烯桥结合的氧原子,手性识别是通过4个垂直于平面的羰基实现的,18C6H4的环型空腔,通过氢键等作用,能够与铵离子及伯胺离子形成包合物,从而使对映异构体得以分离。研究结果发现,如果分子中的手性中心与伯胺基邻近,可获得最佳的分离效果。

2.2　应用

手性冠醚是CE中常用的手性选择剂,主要用于氨基酸和伯胺类手性药物的分离。18C6H4作为手性选择剂,已成功地分离了大量异构体。Salami 等[7]用18C6H4作为手性选择剂,分离了氨基酸及一

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・Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy　2005Dec;32(6)