药液配制系统的无菌质量保障措施

无菌药品的冷冻干燥、输液的浓配与稀配、水针剂药液的配制，以及原料药结晶前的原药和溶媒的配制、滴眼剂的配制、生物制剂、疫苗、血液制品等灌装前的配液都涉及到药液的配制操作。

它是众多人用治疗药品尤其是无菌制剂生产不可缺少的工序，也是无菌制剂生产的源头。

２０１０版ＧＭＰ规范的发布旨在“最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆及差错的发生［１］”，保证人用药品的“安全、有效、质量可控”。

依据ＩＣＨＱ８中“关于质量源于设计”的理念，把药品质量保证措施从生产源头抓起，从项目的设计阶段开始，对无菌制剂生产的第一步“溶液配制工序”对照ＧＭＰ规范的要求作一剖析，可以有效地规避无菌制剂配制时潜在的质量风险，降低各类异物及微生物对药品的污染，从而从源头抓起保障无菌制剂的质量。

1药液配制系统的组成随着ＧＭＰ规范在制药企业的贯彻与执行，为杜绝污染与混淆的发生，“药液配制”越来越受到人们的重视，在医药工程项目中已成为一个独立的单元，即“药液配制系统”。

这个系统一般由下列几个部分组成：配制容器及搅拌装置；固液分离过滤装置；洁净药液输送分配装置；计量控制装置；相关联的辅助设施。

1.1配制容器及搅拌装置（罐体与搅拌）１．１．１配液容器配液容器有：配料罐、浓配罐、稀配罐、混合罐、贮液罐、缓冲罐、移动罐等。

该类罐体作为卫生级容器的设计制造应符合ＧＭＰ及ＡＳＭＥ－ＢＰＥ－２００９标准。

应从容器的制作、选用材料、设计制造、加工组装、检查测试，确认与认证等几个方面着手提升罐体的制造水平。

１．１．２搅拌装置搅拌起到固液混合、固形物质溶解、液液混合的作用。

常用的型式有２种：即上搅拌型式与下搅拌型式。

可以依据生产的工况，如料液的总体积、黏度、比重、容器（罐体）的长径比等因素，选择合适的搅拌型式。

上搅拌常装于可开启型式的罐封头上或密封式的罐封头上。

为了能够排尽罐内的料液和便于完成ＣＩＰ／ＳＩＰ功能，一般会选用下搅拌型式（即使用卫生型磁力搅拌）装置，安装于罐底封头的底部。

１．１．３罐体的附件主要有连接于罐体上的各种类型的工艺管接口，为物料取样、检测、安全等目的安装于罐体上的各种附件。

诸如压力／真空表、温度计、安全阀、加料口（斗）、取样（口）阀、放料阀以及各种工艺参数的检测探头。

1.2固液分离过滤装置（离心机与过滤器）在药液的配制过程中，无论是否加入活性炭之类的吸附剂，料液溶介混合均匀后都需要进行分离或过滤，以除去药液中的杂质。

例如：各种吸附剂、颗粒状的不溶物质、泡沫、纤维状物质以及微生物。

保障配制后的药液清澈、均一、澄清。

若后续工序涉及无菌灌装的，还需进行无菌过滤，确保料液不受微生物和热原的药液配制系统的无菌质量保障措施周立法（森松集团（中国），上海２０１２１３）摘要：依据ＧＭＰ规范附录一关于无菌药品应“最大限度降低微生物，各种微粒和热原的污染的要求”，对药液配制工序就其系统组成、污染物来源以及采取的预防措施提出了简浅的几项建议。

关键词：药液配制；系统组成；污染来源；预防措施；典型流程ＺｈｕａｎｇａｏｙｕＺｏｎｇｓｈｕ◆专稿与综述专稿与综述◆ＺｈｕａｎｇａｏｙｕＺｏｎｇｓｈｕ污染。

常采用的溶液过滤方式有３种：（１）粗滤，如：钛棒过滤、板框过滤、离心分离等方式。

（２）精滤，如：超滤，以各类滤膜为介质的膜过滤方式。

常用规格有１．０μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ等膜。

（３）无菌过滤：以膜过滤为主，选用各类滤材主要与料液兼容性为依据。

其规格常用０．２２μｍ或０．１μｍ的膜为主。

1.3药液输送分配装置（管道、管接件、泵、阀等）在药液配制过程中除了固态物料常采用人工投料加入外，大部分流体物料均以管道输送方式加入或流出。

这就要求对输送这些洁净流体的泵、阀、管道、管接件进行选择。

选用符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准的部件，尤其是阀、泵均可以进行ＳＩＰ／ＣＩＰ操作。

在结构上无死角，工序操作完毕后可以自排尽无药液残留，以保证洁净的药液在输送分配过程中不会被二次污染。

1.4药液配制过程中的计量控制装置（液位计、流量机计、称重模块、参数显示与记录）１．４．１药液的计量配制后的药液需按工艺规范进行准确计量。

以往常用的方式为用各类液位计对药液进行定量。

随着ＧＭＰ规范的认真贯彻，对药液提出了更高、更精确的计量要求，而一个严谨、安全又准确的方式是采用称重模块对药液精确计量。

该方式除了安全、精确外，对罐体内的药液无任何污染。

１．４．２各类工艺参数的显示与记录宜选用合理量程的符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准的卫生型的温度计、ＰＨ计、压力表、密度计等检测用仪器。

1.5药液配制的辅助设施（公用介质、水、汽、气、CIP工作站）（１）配料用的粗称重的天平（地磅称）、无油无水空压系统、真空系统等。

（２）工艺用水、纯化水、注射用水供应系统，用于罐体、管道ＳＩＰ的纯蒸汽系统。

（３）控制系统（电控箱和控制操作屏）。

（４）ＣＩＰ工作站（单罐式或双罐式）。

（５）为配料罐及其输送系统冷却或加热用的冷却水及工业蒸汽，在配料系统中应始终处于一个封闭回路系统中，其不可对环境及配料产生污染。

2药液配制过程中主要污染源药液配制时对药液（物料）造成污染的主要污染源为下列几种：物料带入的污染物；设备设施运转时产生的污染物；人为因素带入的污染物；生产环境对药液产生的污染以及包装材料附着带入的污染物。

主要污染物种类可分为不溶性颗粒物（微粒、异物）和各种微生物。

2.1物料带入的污染对先加入的固体物料或液体物料处理不当时，均会对药液产生物理和化学性质的污染。

２．１．１物理性质的污染源主要指夹带在固体物料和液体物料中的杂质，不溶性微粒、非纯正的物质，这些异物均应事先挑出来或除去，以保证投入配料罐中物质的纯正性。

２．１．２化学性质的污染源指在药液配制时使用的各种溶媒试剂，例如：乙醇、丙酮、助溶剂等各类溶剂。

ＣＩＰ工作站使用的清洁剂，此外还有药物本身的降价物或析出物。

2.2设备运转时对药液产生的污染配制罐上转动部件磨损落下的微屑，润滑和密封油脂的泄漏或渗出物，容器内表面抛光处理不彻底的粒状附着物，料液对容器内壁腐蚀散落的片（屑）状物，以及管接件密封圈（垫片）磨损散落的微小颗粒状物体等。

2.3人为因素带入的污染操作人员自净不彻底，从衣服、头发、胡须、皮肤散落出的皮屑、毛发、长短纤维等均为不溶性异物。

据文献记载及测试，处于Ａ级操作区的工作人员在进行一系列动作后几分钟可使工作人员身边Ａ级的环境变为Ｃ／Ｄ级的环境［２］。

2.4包装材料及工器具带入的污染其中以碎纸屑（片）、玻璃屑（片）、胶带片（粒）和木箱碎屑各种各类大小不等的不溶性颗粒为主。

2.5操作环境对药液配制造成的污染配液岗位工艺平面布置不合理，净化空调（ＨＶＡＣ）功能段配置不合理而引起的交叉污染，或者由于现场管理不当出现尘埃粒子数超标，气流方向倒流使生产环境的洁净度降低从而影响洁净药液的质量。

上述污染为药液配制时主要的异物来源，有的是外源性的，也有内源性的。

尤其是不溶性微粒度和飘游于空气中的微生物也是无菌灌装岗位产生异物和微生物污染的主要源头。

3药液配制系统在设计制造、安装确认时的防污染措施“最大限度降低微生物，各种微粒和热原的污染”是药液配制时必须遵循的基本原则。

尤其是对非最终灭菌药品的配制更应从源头抓起，防止污染的发生。

3.1药液配制岗位操作环境的防污染措施药液配制操作区环境“应达到适当的动态洁净度标准”，以尽可能降低产品或被处理物料被微粒或微生物污染。

（１）依据２０１０版中国ＧＭＰ附录１的相关规定，药液配制及过滤工序的环境标准参考如表１与表２所示。

（２）各种物料、工器具进入药液配制区域前均应先除去外包装，然后自净干净经过缓冲区再进入配液区也是预防污染的有效措施。

药液配制区域应考虑设置：去外包装间、称量间及备料间（中转）以保证不把污染物带入配料区，保持配料区的整洁、干净，杜绝外源性污染源。

3.2药液配制时设备设施的防污染措施３．２．１设备设施的防污染措施设备设施的防污染措施如表３所示。

３．２．２推荐两种型式的药液配制罐两种型式的药液配制罐如图１所示。

３．２．３药液输送分配系统防污染措施配制完成后的药液为洁净流体。

输送该流体的动力源为压缩气体或泵。

采用洁净压缩气体作为动力输送洁净流体是在配表3药液配制时设备设施的防污染措施设备（施）名称宜采取的防污染措施及要求配料罐罐体的制作应符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准。

做到无死角，不积液和不吸附物料。

焊接处应打磨光滑做到无斑点、无凹凸不平。

各类工艺功能接口应该做圆弧过渡处理。

内部表面处理，尤其与物料接触表面，建议采用先机械抛光再进行电介抛光（ＥＰ），Ｒａ≤０．４μｍ，便于清洗。

搅拌装置建议采用磁力下搅拌的型式。

无机械密封能对料液进行低液位混合均匀。

易进行ＣＩＰ／ＳＩＰ操作。

做到不粘附物料，使配料罐能排尽物料不积液。

该类型搅拌装置具备低污染风险。

计量装置为防止积淀粘附物料，滋生污染源。

对配料罐宜采用称重模块的方式对罐内的物料进行称重计量而不宜采用液位计尤其是玻璃管液位计。

管件与管接件选用安装符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准的部件。

其内表面处理：电抛光Ｒａ≤０．４μｍ。

尽可能使用快开式连接，减少直接焊接或螺纹连接。

放料阀宜采用手动或气动隔膜罐底阀，能排尽物料不积液，便于ＣＩＰ／ＳＩＰ操作。

喷淋球的安装应予测水流喷射的复盖率。

工艺管接口的连接尽量做到Ｌ／Ｄ≤２．０。

过滤装置粗滤：除碳过滤器（钛棒或碟片式压滤机）应能清洗干净。

快开式卡口安装，壳体内壁光滑、无死角、不粘附积沉物料。

精滤及无菌过滤：壳体设计合理，快开式安装，内表面Ｒａ≤０．４μｍ。

合理选用滤芯的材质。

重视滤材（芯）的承载量。

不宜多次重复使用，使用前应进行完整性测试。

安装于系统上的呼吸器也应经常更换滤芯以防失效。

输液泵常用的有卫生型离心泵、旋转柱塞泵或隔膜泵。

内部结构设计应无缝隙、无死角，与物料接触的部件均应作圆弧或斜面式处理。

做到无残留料液积沉，即保证ＣＩＰ后可以清空物料。

应依据配料的料液粘度、比重，以及含有固型物（颗粒或粉末）的程度决定输液泵的型式。

表1加入吸附剂的配液工序环境净化级别Ｄ级区Ｃ级区Ｂ级区设备名称配料罐；活性炭过滤器精滤；无菌过滤罐装前贮液缓冲罐环境净化级别Ｃ级区Ｂ／Ｃ级区Ｂ级区设备名称配料罐；精滤器二级无菌过滤罐装前贮液缓冲罐表2常规配料工序ＺｈｕａｎｇａｏｙｕＺｏｎｇｓｈｕ◆专稿与综述料系统中常采取的方式。

这是一种防止可见异物（微粒）污染的好方式。

经常作为首选使用，也可使用洁净压缩Ｎ２。

另一种是选用泵为动力，选用时应注意泵的叶轮结构应易清洗、密封性好、不泄漏、易排尽料液。

便于ＣＩＰ操作，泵内不积沉物料，易清空。

内部无凹缝、无死角，操作稳定可靠。

3.3药液系统中关键的公用介质防污染措施（１）供给配液使用的公用介质有：压缩空气、真空、纯水、注射用水、纯蒸汽、惰性气体等。