药液配制系统的无菌质量保障措施

无菌药品的冷冻干燥、输液的浓配与稀配、水针剂药液的配制，以及原料药结晶前的原药和溶媒的配制、滴眼剂的配制、生物制剂、疫苗、血液制品等灌装前的配液都涉及到药液的配制操作。它是众多人用治疗药品尤其是无菌制剂生产不可缺少的工序，也是无菌制剂生产的源头。

２０１０版ＧＭＰ规范的发布旨在“最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆及差错的发生［１］”，保证人用药品的“安全、有效、质量可控”。

依据ＩＣＨＱ８中“关于质量源于设计”的理念，把药品质量保证措施从生产源头抓起，从项目的设计阶段开始，对无菌制剂生产的第一步“溶液配制工序”对照ＧＭＰ规范的要求作一剖析，可以有效地规避无菌制剂配制时潜在的质量风险，降低各类异物及微生物对药品的污染，从而从源头抓起保障无菌制剂的质量。

1药液配制系统的组成

随着ＧＭＰ规范在制药企业的贯彻与执行，为杜绝污染与混淆的发生，“药液配制”越来越受到人们的重视，在医药工程项目中已成为一个独立的单元，即“药液配制系统”。这个系统一般由下列几个部分组成：配制容器及搅拌装置；固液分离过滤装置；洁净药液输送分配装置；计量控制装置；相关联的辅助设施。

1.1配制容器及搅拌装置（罐体与搅拌）１．１．１配液容器

配液容器有：配料罐、浓配罐、稀配罐、混合罐、

贮液罐、缓冲罐、移动罐等。该类罐体作为卫生级容器的设计制造应符合ＧＭＰ及ＡＳＭＥ－ＢＰＥ－２００９标准。应从容器的制作、选用材料、设计制造、加工组装、检查测试，确认与认证等几个方面着手提升罐体的制造水平。

１．１．２搅拌装置

搅拌起到固液混合、固形物质溶解、液液混合的作用。常用的型式有２种：即上搅拌型式与下搅拌型式。可以依据生产的工况，如料液的总体积、黏度、比重、容器（罐体）的长径比等因素，选择合适的搅拌型式。上搅拌常装于可开启型式的罐封头上或密封式的罐封头上。为了能够排尽罐内的料液和便于完成ＣＩＰ／ＳＩＰ功能，一般会选用下搅拌型式（即使用卫生型磁力搅拌）装置，安装于罐底封头的底部。

１．１．３罐体的附件

主要有连接于罐体上的各种类型的工艺管接口，为物料取样、检测、安全等目的安装于罐体上的各种附件。诸如压力／真空表、温度计、安全阀、加料口（斗）、取样（口）阀、放料阀以及各种工艺参数的检测探头。

1.2固液分离过滤装置（离心机与过滤器）

在药液的配制过程中，无论是否加入活性炭之类的吸附剂，料液溶介混合均匀后都需要进行分离或过滤，以除去药液中的杂质。例如：各种吸附剂、颗粒状的不溶物质、泡沫、纤维状物质以及微生物。保障配制后的药液清澈、均一、澄清。若后续工序涉及无菌灌装的，还需进行无菌过滤，确保料液不受微生物和热原的

药液配制系统的无菌质量保障措施

周立法

（森松集团（中国），上海２０１２１３）

摘要：依据ＧＭＰ规范附录一关于无菌药品应“最大限度降低微生物，各种微粒和热原的污染的要求”，对药液配制工序就其系统组成、污染物来源以及采取的预防措施提出了简浅的几项建议。

关键词：药液配制；系统组成；污染来源；预防措施；典型流程

ＺｈｕａｎｇａｏｙｕＺｏｎｇｓｈｕ◆专稿与综述

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污染。

常采用的溶液过滤方式有３种：

（１）粗滤，如：钛棒过滤、板框过滤、离心分离等方式。

（２）精滤，如：超滤，以各类滤膜为介质的膜过滤方式。常用规格有１．０μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ等膜。

（３）无菌过滤：以膜过滤为主，选用各类滤材主要与料液兼容性为依据。其规格常用０．２２μｍ或０．１μｍ的膜为主。

1.3药液输送分配装置（管道、管接件、泵、阀等）

在药液配制过程中除了固态物料常采用人工投料加入外，大部分流体物料均以管道输送方式加入或流出。这就要求对输送这些洁净流体的泵、阀、管道、管接件进行选择。选用符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准的部件，尤其是阀、泵均可以进行ＳＩＰ／ＣＩＰ操作。在结构上无死角，工序操作完毕后可以自排尽无药液残留，以保证洁净的药液在输送分配过程中不会被二次污染。

1.4药液配制过程中的计量控制装置（液位计、流量机计、称重模块、参数显示与记录）

１．４．１药液的计量

配制后的药液需按工艺规范进行准确计量。以往常用的方式为用各类液位计对药液进行定量。随着ＧＭＰ规范的认真贯彻，对药液提出了更高、更精确的计量要求，而一个严谨、安全又准确的方式是采用称重模块对药液精确计量。该方式除了安全、精确外，对罐体内的药液无任何污染。

１．４．２各类工艺参数的显示与记录

宜选用合理量程的符合ＡＳＭＥ－ＢＰＥ标准的卫生型的温度计、ＰＨ计、压力表、密度计等检测用仪器。

1.5药液配制的辅助设施（公用介质、水、汽、气、CIP工作站）

（１）配料用的粗称重的天平（地磅称）、无油无水空压系统、真空系统等。

（２）工艺用水、纯化水、注射用水供应系统，用于罐体、管道ＳＩＰ的纯蒸汽系统。

（３）控制系统（电控箱和控制操作屏）。

（４）ＣＩＰ工作站（单罐式或双罐式）。

（５）为配料罐及其输送系统冷却或加热用的冷却水及工业蒸汽，在配料系统中应始终处于一个封闭回路系统中，其不可对环境及配料产生污染。

2药液配制过程中主要污染源

药液配制时对药液（物料）造成污染的主要污染源为下列几种：物料带入的污染物；设备设施运转时产生的污染物；人为因素带入的污染物；生产环境对药液产生的污染以及包装材料附着带入的污染物。

主要污染物种类可分为不溶性颗粒物（微粒、异物）和各种微生物。

2.1物料带入的污染

对先加入的固体物料或液体物料处理不当时，均会对药液产生物理和化学性质的污染。

２．１．１物理性质的污染源

主要指夹带在固体物料和液体物料中的杂质，不溶性微粒、非纯正的物质，这些异物均应事先挑出来或除去，以保证投入配料罐中物质的纯正性。２．１．２化学性质的污染源

指在药液配制时使用的各种溶媒试剂，例如：乙醇、丙酮、助溶剂等各类溶剂。ＣＩＰ工作站使用的清洁剂，此外还有药物本身的降价物或析出物。

2.2设备运转时对药液产生的污染

配制罐上转动部件磨损落下的微屑，润滑和密封油脂的泄漏或渗出物，容器内表面抛光处理不彻底的粒状附着物，料液对容器内壁腐蚀散落的片（屑）状物，以及管接件密封圈（垫片）磨损散落的微小颗粒状物体等。

2.3人为因素带入的污染

操作人员自净不彻底，从衣服、头发、胡须、皮肤散落出的皮屑、毛发、长短纤维等均为不溶性异物。据文献记载及测试，处于Ａ级操作区的工作人员在进行一系列动作后几分钟可使工作人员身边Ａ级的环境变为Ｃ／Ｄ级的环境［２］。