药理学 胰岛素

【药物及其作用特点】 第一代： 甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖宁,D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide ） 特点：干扰肝输出葡萄糖并增加胰岛素受 体数目。氯磺丙脲兼有抗利尿作用 第二代： 格列吡嗪（glipizide，美吡哒） 特点：降血糖作用强于第一代，久服不产 生蓄积作用
织对葡萄糖的利用 2．促进葡萄糖的无氧酵解、有氧氧化
→血糖去路↑ 3．促进糖原合成、增加其贮存 4．促进葡萄糖转化为脂肪
(二)抑制葡萄糖的生成（减少来源） 1.糖原分解↓ 2.抑制糖原异生
二．脂肪代谢 脂肪合成↑，血中游离脂肪酸↓丙酮酸↓ 增加脂肪酸和葡萄糖的转运，增加其应用
三．蛋白质代谢 氨基酸进入细胞↑、蛋白质合成↑分解↓
慢性抵抗防治： 可更换不同来源抗原性小的胰岛素制 剂；尽量避免间断性使用；注意减肥， 及时诊断和处理相关的慢性病，如肢 端肥大症、尿毒症等。
4．脂肪萎缩 注射部位多见，且女性多于男性。 换用高纯度制剂可减少该反应发生。
5、反应性高血糖 胰岛素用量略超需要时可引起轻度 低血糖，代偿性引起体内胰高血糖 素、糖皮质激素、肾上腺素等分泌 的增加而形成高血糖，应与胰岛素 用量不足相区别。
假说：
1、认为胰岛素可诱导第二信使的形成，
他们模拟或具有胰岛素样的活性。 2、认为胰岛素与胰岛素受体（InsR）的
α-亚单位结合，引起β亚单位的自身 磷酸化，进而激活β亚单位的酪氨酸 蛋白激酶，继而催化胞内其他蛋白的 酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化的连 锁反应，最终降低血糖
3、认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白 （glucose transporter)和其他蛋白 质从胞内重新分布到胞膜，从而 加速葡萄糖的转运
血糖反应而随时提高警惕，在有先 兆症状是应立即服大量糖水或葡萄 糖，重者应静注或静滴50%葡萄糖 液50-100ml。
2．过敏反应 可出现荨麻疹、血管神经性水肿，甚至过 敏性休克，一般可用抗组胺药，重者可更 换制剂。
3．胰岛素抵抗 即耐受 急性抵抗：多因应激所致，主要是血中 拮抗胰岛素作用的物质增多 加大胰岛素剂量可取得疗效 慢性抵抗： 原因： 受体前异常 受体水平变化 如胰岛素受体数目↓、 受体与其亲和力↓ 受体后失常
2．纠正细胞内缺钾或高血钾症： 与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂， 防治心肌梗塞和心律失常。
3．增进食欲：用于重病恢复期Fra bibliotek能刺激胃 酸分泌。
4．危重病人辅助治疗：组成能量合剂 （与ATP、CoA）。
5．治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法
【不良反应】 1．低血糖反应 注射过量、未按时进餐或
运动过度时易发生 措施：严格控制用量，并应使患者熟知低
特点：兼有降低血小板黏附、聚集、加速 纤溶作用，适用于伴有血管病变者
【不良反应】 胃肠反应、低血糖、过敏反应、粒细胞 减少、精神错乱。
【药物相互作用】 1.水杨酸盐、保泰松、吲哚美辛、青霉 素、双香豆素等能竞争性地把磺酰脲 类从血浆蛋白结合部位置换下来→游 离型浓度↑→作用↑→易引起低血 糖反应 2.黄疸→血胆红素水平↑→竞争血浆蛋 白结合部位→游离型浓度↑→易引起 低血糖反应
胰岛素及口服降血糖药
第一节 胰岛素(insulin) 【分类】 根据来源分：动物胰岛素、人胰岛素 根据作用维持时间长短分：
短效类：正规胰岛素 赖脯胰岛素
中效类：低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素
长效类：精蛋白锌胰岛素 单组分胰岛素：抗原性低
【作用】 总效应:促进合成代谢,使糖、脂肪、蛋白
质的合成均增加 一．糖代谢 （一）加速葡萄糖的利用（增加去路） 1．提高细胞膜对葡萄糖通透性→促进组
2．作用特点 降低餐后高血糖作用最明显
3．应用 因作用较弱，主要用于轻、中度Ⅱ型糖 尿病，尤其适用于老年患者，与磺酰脲 类或胰岛素合用可减小血糖波动，减少 后者用量。
【用药注意】 服药期间应增加碳水化合物的比例，限 制单糖的摄入量。
五、餐后血糖调节剂 是一类新型的促胰岛素分泌剂，可模 仿胰岛素的生理性分泌。它通过作用 于胰岛B细胞，刺激餐后胰岛素产生， 恢复细胞对胰岛素的正常反应。 该类药物起效快，维持时间短，较少 引起低血糖. 主要用于Ⅱ型糖尿病. 药物有瑞格列奈（repaglinide）、纳格 列奈（nateglinide）
第二代 格列本脲(glyburide，优降糖) 特点：兼有抗利尿作用，用于对D860无效 的患者，还可用于尿崩症治疗 格列喹酮（gliquidone，糖适平） 特点：降血糖作用不受肾功能影响，在肝 代谢，适用于肾功能不良的患者
其它尚有格列波脲、格列美脲等
第三代： 格列齐特(gliclazipe，达美康）
四．心血管 心率↑ 、心肌收缩力↑ 、肾血流量↓ 五．促进钾内流 激活细胞膜Na+-K+-ATP酶，促进K+的 内流，使细胞内K+浓度↑
【体内过程】 属蛋白类激素，口服无效，注射给药， （常皮下注射），血浆半衰期短。中、 长效制剂均为混悬剂，溶解度小，故作 用时间延长，但不可静脉注射。
【作用机制】
【不良反应】 胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等 以苯乙双胍多见。 肝肾功能不全、心衰、严重贫血、缺氧 状态时禁用。
四、葡萄糖苷酶抑制药 药物： 阿卡波糖（acarbose） 伏格列波糖（voglibose） 米格列醇（miglitol）
阿卡波糖（acarbose）
【作用和用途】 1．降糖机制 竞争性地抑制葡萄糖苷酶，使双糖水解 减少，从而延缓肠道内葡萄糖的释放和 吸收，降低餐后血糖。
促进组织对葡萄糖的摄取和利用，增强无 氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生，增加葡 萄糖与其受体的结合，抑制胰高血糖素的 释放，降低高血脂患者的LDL、VLDL、 三酰甘油和胆固醇。
2．作用特点 对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影 响正常人血糖。
3．应用 轻、中型Ⅱ型糖尿病人（饮食无法控制 而胰岛素用量<20U/日）者，其中对肥 胖者尤佳（因不影响胰岛素释放)。
二．磺酰脲类 【降血糖作用机制】 主要：刺激胰岛B细胞释放胰岛素 其他：增加胰岛素与靶组织的结合能力，
抑制胰高血糖素分泌，增加肌肉 细胞内葡萄糖的运转和糖原合成 酶的活性，减少肝糖产生
【降血糖作用特点】 1、仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。 2、对正常人有效。
【应用】 主要用于单用饮食控制无效而胰岛功能 尚存的非胰岛素依赖型糖尿病患者，也 可配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。
罗格列酮 【作用】 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖
对Ⅱ型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪 组织和肝脏的胰岛素抵抗 机制：激活过氧化物酶增殖体受体γ
（PPARγ），调节胰岛素反应性 基因的转录
2.改善脂肪代谢紊乱 能使Ⅱ型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸、 三酰甘油↓, HDL↑并增强LDL对氧化 修饰的抵抗能力 3.防治Ⅱ型糖尿病血管并发症 具抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化、 延缓蛋白尿产生等作用
3.消耗性疾病→血浆蛋白↓→易引起低 血糖反应
4.患者饮酒也易引起低血糖反应。
原因：乙醇能抑制糖原的异生和肝葡
萄糖的输出 5.氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药
可诱导肝药酶而降低其降糖作用
三．双胍类 药物：二甲双胍（metformine,甲福明）
苯乙双胍（phenformine，苯乙福明） 【作用和用途】 1．降糖机制
胰 岛 素 信 号 转 导 示 意 图
【用途】 1．糖尿病：适用于各型，但主要用于： （1）Ⅰ型糖尿病（IDDM） （2）经饮食控制和口服降糖药治疗无效
的Ⅱ型糖尿病（NIDDM） （3）伴有合并症（严重感染、消耗性疾
病、手术、妊娠等）或并发症（酮 症酸中毒、非酮症高血糖高渗性昏 迷）者。 （4）全胰腺切除引起的继发性糖尿病
第二节 口服降血糖药
该类药可口服，使用方便，但作用弱 而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代 胰岛素。 常用药物有：磺酰脲类
双胍类 葡萄糖苷酶抑制药 胰岛素增敏药 餐后血糖调节剂
一、胰岛素增敏药 药物:罗格列酮 (rosiglitazone)
吡格列酮 (pioglitazone) 环格列酮（ciglitazone) 恩格列酮（englitazone )
4.改善胰岛B细胞功能 可增加胰岛面积、密度和胰岛中胰岛 素含量，降低高胰岛素血症和血浆游 离脂肪酸
【用途】 主要用于胰岛素抵抗和其他降血糖药疗 效不佳的Ⅱ型糖尿病。既可单用，亦可 与磺酰脲类或胰岛素合用（合用效果更 佳）
【不良反应】 低血糖发生率低 副作用有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、 头痛、消化道刺激症状等