免疫抑制剂的不良反应
(2020年整理)免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理.ppt
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
• 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、 血液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。 irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
• 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。 • 3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2
mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。 • 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。 • 4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质 激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内 逐渐减量类固醇。
免疫抑制剂的作用机制和副作用
免疫抑制剂的作用机制和副作用免疫抑制剂是一种医疗药物，它对免疫系统产生一定程度的影响，可以抑制过度的免疫反应和自体免疫反应。
免疫抑制剂在治疗恶性肿瘤、自体免疫病和器官移植后的抗排异方面起着至关重要的作用。
然而，免疫抑制剂也有其副作用，需要严格遵循医嘱使用。
作用机制免疫抑制剂可以抑制免疫系统中特定细胞或蛋白质的功能，从而控制免疫反应。
常见的免疫抑制剂有糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、骨髓移植后的免疫抑制剂等。
糖皮质激素是一种常见的免疫抑制剂，它可以抑制T细胞的活性，降低白细胞数量，减少炎症反应。
环磷酰胺是一种细胞毒药物，主要作用于快速分裂的细胞，用于治疗恶性肿瘤、自体免疫病和器官移植后的抗排异。
硫唑嘌呤是一种质子代谢途径抑制剂，可以抑制T细胞和B细胞的活性，具有免疫抑制作用。
副作用免疫抑制剂使用过程中，常见的副作用包括感染、肝功能异常、胃肠道反应、皮肤病变、肾功能异常等。
一般来说，副作用的严重程度与剂量大小有关，医生会根据患者的情况选择合适的剂量，严格监测副作用的发生情况。
感染是免疫抑制剂使用过程中最为常见的副作用。
免疫系统被抑制后，患者的免疫力下降，易感染各种细菌、病毒、真菌等病原体。
因此，患者需要加强卫生意识，避免接触患病的人和物品。
肝功能异常也是使用免疫抑制剂可能出现的副作用之一。
大多数免疫抑制剂在肝脏代谢后分解成代谢物排泄，如果肝脏功能异常，会导致代谢物积聚，出现不良反应。
因此，如果患者已经患有肝病或正在服用其他可能影响肝脏功能的药物，应该告知医生。
胃肠道反应也是免疫抑制剂使用过程中常见的副作用之一。
患者可能会出现腹泻、恶心、呕吐、消化不良等症状。
这些反应一般在用药初期出现，持续时间短暂，不需要特殊处理。
总结免疫抑制剂在治疗某些疾病方面具有重要的作用。
然而，免疫抑制剂的副作用也不能忽视。
患者在使用免疫抑制剂时，需要严格遵循医生的建议和监测，如有副作用，应及时向医生咨询。
同时，患者应该加强自身的免疫力，保持良好的生活习惯。
最新：免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识重点内容
最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。
ICPis 通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。
国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。
为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。
一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。
ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。
因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。
本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。
免疫抑制剂的副作用
免疫抑制剂的副作用
1.感染风险增加：免疫抑制剂会降低免疫系统的功能，使机体更容易
感染病毒、细菌和真菌。
由于机体的抵抗力下降，即使是轻微的感染，也
会对患者的健康造成威胁。
2.癌症风险增加：免疫抑制剂会降低机体对肿瘤的抵抗能力，增加患
白血病、淋巴瘤和皮肤癌等恶性肿瘤的风险。
这主要是因为免疫系统能够
识别并清除已经发生恶性转变的细胞，而免疫抑制剂会削弱这一功能。
3.肝功能损害：一些免疫抑制剂会影响肝功能，导致肝损伤。
常见的
症状包括黄疸、肝功能异常和肝脏炎症等。
4.肾功能损害：免疫抑制剂使用后，患者可能出现肾功能异常，甚至
发生肾脏损伤。
这是因为免疫抑制剂可能影响肾小球的功能，导致肾脏滤
过功能下降。
5.血液系统副作用：免疫抑制剂可能对造血系统产生不良影响，导致
血小板减少、贫血和白细胞减少等血液系统异常。
6.消化系统副作用：免疫抑制剂可能引起消化系统的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻和消化道出血等。
7.神经系统副作用：免疫抑制剂可能对神经系统产生影响，导致头痛、失眠、抑郁和焦虑等神经系统症状。
8.皮肤副作用：免疫抑制剂使用后，患者可能出现皮肤瘙痒、疹子和
皮肤感染等不良反应。
9.骨骼系统副作用：免疫抑制剂可能引起骨骼系统的不良反应，如骨
质疏松和骨折等。
10.代谢异常：一些免疫抑制剂可能引起血糖升高、血脂异常和体重增加等代谢异常。
除了上述副作用，还有一些其他的不良反应，如呼吸系统不良反应、心血管不良反应和生殖系统不良反应等。
同时，免疫抑制剂还具有相互作用的风险，尤其是与其他药物的相互作用会增加不良反应的风险。
肺移植术后免疫抑制剂治疗的副作用研究
肺移植术后免疫抑制剂治疗的副作用研究肺移植术是一项高风险的手术，多数情况下是作为肺疾病治疗的最后手段。
但是，即使成功地进行了手术，患者仍然需要长期的治疗来防止器官移植物被患者免疫系统攻击。
这种治疗通常被称为免疫抑制剂治疗，并且它已经证明是能够延长肺移植生存率的重要措施。
然而，免疫抑制剂治疗也会伴随一系列不良反应，这些反应可能会对患者的生活质量产生影响。
在这篇文章中，我们将讨论一些与肺移植术后免疫抑制剂治疗相关的常见副作用，并探讨一些可能有助于减轻这些副作用的策略。
1. 消化系统问题免疫抑制剂治疗可能会导致肝功能异常以及许多消化系统问题，例如恶心、呕吐、腹泻等等。
最常见的原因是药物抑制了肝脏中的酶，使得身体无法有效地代谢食物。
此外，某些免疫抑制剂药物也可能引起口腔溃疡、胃肠道出血等问题。
这些问题可能会影响患者的营养和健康状态。
为了减轻这些副作用，患者需要遵循特殊的饮食和营养计划。
此外，医生还可以根据患者的具体情况调整药物剂量或更换药物，以缓解不适症状。
2. 免疫系统问题免疫抑制剂治疗的主要作用就是抑制患者的免疫反应，从而避免器官移植物被排斥。
但这也会导致患者缺乏免疫能力，并可能导致其对感染和疾病的风险增加。
为了降低感染风险，患者需要定期检查血液、心脏和肺部功能。
此外，定期接种疫苗和避免接触可能导致感染的食物和环境也是重要的保护措施。
但是，患者应该避免接种活疫苗，因为这些疫苗可能引起患者过度免疫反应。
3. 神经系统问题免疫抑制剂治疗可能会导致神经系统问题，例如肌无力症和癫痫等症状。
这些问题通常是由于药物对神经系统的直接影响导致的。
为了减轻这些症状，医生可能会减少药物剂量或更换药物。
患者也可以尝试做一些锻炼和物理治疗来增强肌肉力量和协调能力。
此外，药物治疗可能需要针对症状进行调整。
4. 皮肤和毛发问题免疫抑制剂治疗可能会导致患者出现皮肤和毛发问题，例如瘢痕、皮疹、脱发等症状。
这些问题可能会影响患者的外貌和自尊心。
免疫抑制剂的作用、副作用及护理要点
免疫抑制剂的作用、副作用及护理要点免疫抑制剂是一类用于调节、抑制免疫系统功能的药物，常用于治疗免疫系统异常活跃的疾病。
诸如器官移植、自身免疫性疾病、过敏反应等都可以通过应用免疫抑制剂来减轻症状。
但是，免疫抑制剂的使用也可能导致一系列副作用和并发症，因此在使用这类药物时，护理要点尤其重要。
首先，让我们了解一下免疫抑制剂的作用。
免疫抑制剂通过抑制免疫系统的关键环节，减轻免疫反应，达到治疗效果。
免疫反应是机体对抗外界侵袭的一种保护机制，但有时免疫系统会出现异常激活，引起炎症、组织破坏等不良反应，这时就需要应用免疫抑制剂来抑制免疫系统的过度活跃。
免疫抑制剂具有以下几种作用机制：1. 抑制T细胞活性：T细胞是调节免疫应答的重要细胞，免疫抑制剂可以抑制T细胞的活性，降低免疫反应的强度。
2. 抑制B细胞活性：B细胞是产生抗体的细胞，免疫抑制剂可以减少B细胞的活性，从而降低抗体的产生。
3. 抑制炎症反应：免疫抑制剂可以抑制炎症细胞的释放和活性，减轻炎症反应，从而减少组织损伤。
除了上述的作用机制外，免疫抑制剂还可以影响免疫系统其他的分子和细胞，比如抑制浆细胞等。
然而，免疫抑制剂的使用也会产生副作用。
由于免疫抑制剂减弱了免疫系统的功能，患者容易感染细菌、病毒、真菌等病原体，从而导致感染的发生和严重性增加。
另外，免疫抑制剂还可能引发胃肠道病变、肝肾功能损害、骨质疏松、皮肤病变等副作用。
特别是在长期使用免疫抑制剂的患者中，患上恶性肿瘤的风险也会增加。
因此，在使用免疫抑制剂的过程中，护理要点尤为重要。
以下是使用免疫抑制剂时的护理要点：1. 个体化护理计划：制定个体化护理计划是护理工作的重要步骤，根据患者的具体情况、病情、用药剂量等，制定专门的护理计划，确保患者的安全和满意度。
2. 监测感染情况：由于免疫抑制剂的作用，患者易感染，特别是严重的病原体感染。
护士应密切监测患者的体温、白细胞计数等指标，及时发现感染并及时采取措施，如联合用药、调整剂量等。
免疫治疗，出现不良反应怎么办
16预防与治疗·专家门诊免疫治疗，出现不良反应怎么办□镇江市第四人民医院肿瘤科副主任医师 黄 华随着免疫检查点抑制剂（ICIs），如派姆单抗（商品名可瑞达）、信迪利单抗（商品名达伯舒）等在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）逐渐引起人们的关注和重视。
其在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，通常可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。
一般而言，不同部位免疫治疗相关不良反应的发生率为：皮肤毒性＞胃肠道毒性＞肝脏毒性＞肾毒性＞肺毒性＞内分泌毒性。
研究发现，ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（史-约综合征，一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）和中毒性表皮坏死松懈症等。
ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%；结肠炎发生率为0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状。
ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎。
ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎。
ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症。
ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%；垂体炎的发生率为1%～17%；1型糖尿病是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。
近年来随着关于免疫检查点抑制剂的研究不断深入，在免疫治疗相关不良反应的相关治疗等方面取得了许多进展。
对此笔者特进行了整理，希望能帮助大家对免疫治疗有更多了解。
对于ICIs相关肺毒性的治疗时机和手段，取决于疾病的严重程度和ICIs相关肺炎分类依据，包括停止ICIs治疗、对症治疗和皮质类固醇激素。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严 重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱 （如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。
irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。 ▪ 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 ▪ 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和 免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。 ▪ 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 ▪ 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制 剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管理。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
免疫(ICIs)治疗相关不良反应
胰岛功能异常。
肝毒性：最常出现在首次用药后8~12 周
轻度 (1级) 中度（2级）
ALT升高＜ 3倍
ALT升高35倍
➢继续免疫治疗 ➢增加评估转氨酶及胆红素的频率
➢暂停免疫治疗 ➢每3-5天复查肝功能，如继续恶化，考虑给予泼尼松0.5-1mg/kg/天
重度（3级）
肌酐升高＞3倍或 ＞4mg/dl
危及生命（4级）肌酐升高＞6倍， 有透析指征
➢考虑暂停免疫治疗 ➢每3-7天复查肌酐及尿蛋白
➢暂停免疫治疗 ➢每3-7天复查肌酐及尿蛋白 ➢给予泼尼松0.5-1mg/kg/天 ➢超过1周无改善者给予甲泼尼龙/泼尼 松1-2mg/kg/天
➢永久停用免疫治疗 ➢甲泼尼龙/泼尼 松1-2mg/kg/天 ➢如接受类固醇治疗1周后毒性＞2级，考虑以下任一治疗：
一经检查确诊心脏损伤后，均需立刻停用免疫治疗，尽早给予甲强龙每日1 g冲击治疗，持续3 -5 d直到病情开始好转后减量。如24 h内病情无缓解可加 用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白或英夫利西单抗。
ICIs相关心肌炎分级及治疗
任何程度的ICIs相关心肌炎在未彻底治愈前，都不能重启ICIs治疗；现阶段临床数据尚不明确 治愈后能否重启ICIs治疗，但是对于G2级以上心肌炎通常建议永久性停止免疫治疗。
重度（3级）
ALT升高5- ➢永久停用免疫治疗
20倍
➢给予泼尼松1-2mg/kg/天，3天后无改善考虑给予麦考酚酯
危及生命（4级）ALT升高＞ ➢永久停用免疫治疗
20倍
➢给予甲泼尼龙/泼尼松2mg/kg/天，天后无改善考虑给予麦考酚酯
➢每日监测肝酶水平
肾毒性：主要表现为肌酐的升高
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 PPT
肝脏毒性
• CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者可见AST和ALT升高。大多数情况下是无症状的，但偶尔患者也 会出现相关的发热。罕见总胆红素水平升高，通常与延长期AST和ALT升高相关。出现肝脏相关毒 性的患者最常见的发作时间为开始治疗后8-12周。据报道CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高 率在不同试验和研究人群中有所不同，但通常不足10%。3mg/kg ipilimumab单剂治疗的晚期黑 色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发现3/4级事件。另一方面 nivolumab+ipilimumab联合用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%的患者（3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab 组合3级不良事件发生率＜5%。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生 率，例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管 理。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 PPT
•如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不 是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周， 重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体 或ipilimumab治疗反应。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
免疫抑制剂的副作用
免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑制异
常的免疫反应，同时也会抑制机体正常的免疫 能力，故长期应用或使用不当，可导致严重的
不良反应。
免疫抑制剂共同的毒副作用
一、感
染
免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力,
容易发生和加重感染，且治疗较困难, 成为主观
意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因
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二、肿瘤
人类自身免疫系统的功能之一就是识别 和及时清除衰老恶变的自体组织细胞, 免 疫抑制剂的长期大量应用必然损害患者免 疫监视功能
免疫抑制剂中多数影响细胞代谢和
DNA的复制,干扰了DNA合成的过程,具有 致畸和致瘤变作用
由于免疫力低下，易遭受致瘤病毒感
染，从而使肿瘤的发生机会大大增加
七、骨质疏松
大量和长期的皮质激素及其他部分免疫抑
制剂的应用，会导致或加重骨质疏松；
肝移植手术后大量和长期的应用皮
质激素，结果加重骨质疏松，术后3-6个 月，骨质密度会明显下降，但术后1年以
后，部分骨质密度可以逐渐恢复。
八、神经精神症状
部分可有神经毒性，在临床上常见的表现
为躁动、头痛、震颤和感觉异常； 严重时可出现癫痫发作、昏迷、意识模糊、
肾移植患者易发生的肿瘤包括：皮 肤癌、淋巴瘤、肾肿瘤、会阴癌、子宫
癌等，以皮肤癌最多见
恶性血液病移植后好发的,二重肿瘤
淋巴瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、皮肤癌、会 阴癌、子宫癌等，以淋巴瘤最多见
三、骨髓抑制
免疫抑制剂大都有骨髓抑制作用，引
起白细胞减少、粒细胞减少或缺乏、血小
板计数下降, 导致感染、出血和贫血等， 由于血液学毒性不能耐受长期治疗占20%。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理ppt课件
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输 注相关副作用。据报道，严重或危及生命的输注相关反 应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者在前四个 周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据 需要处理。
皮肤和粘膜毒性
皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE。约50%接受 ipilimumab治疗的患者会出现皮疹和瘙痒症状，约30％接 受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现皮肤并发 症。约1％-2％的患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最 早的irAE，治疗后平均3.6周发作一次。常见体检结果包括 斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。相较 CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口
腹泻/结肠炎的管理：
▪ 正在接受ICPi治疗发生腹泻的患者维持口服补液很重要。如果症状持 续三天以上，并且未发现感染，应及时评估并口服或静脉注射皮质类 固醇。
▪ 轻微（1级）症状（每天少于4次大便）可对症治疗。抗动力药物（洛 哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）可能有效。布地奈德可能有助 于轻度非感染性腹泻（持续2-3天饮食调整和抗动力药物后未加重） 症状的早期治疗。
▪ 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制 剂治疗。应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗 体治疗患者疲劳总频率为16%-24%，约40%的患者使 用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严重疲劳较 罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其 它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、 发冷和输液反应很少见。
免疫检测点抑制剂不良反应指南诊断标准
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环磷酰胺
•1958年首次合成，开始作为抗肿瘤药，后来发现有 免疫抑制作用 •在体内经过羟化后产生具有烷化作用的代谢产物 •对体液免疫抑制作用较强，也抑制细胞免疫反应
环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收，在肝脏转化释出磷酰胺 氮芥。其代谢产物约50%与蛋白结合。成人静脉注射环磷 酰胺后，24小时内环磷酰胺及代谢产物血浆浓度大幅度下 降，成人血浆半衰期为7小时，儿童为4小时，环磷酰胺及 代谢产物主要经肾脏排出，其中68%为代谢产物，32%为原 形。环磷酰胺可经透析排出。 患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异， 可能发生下列不良反应，大部分为可逆的不良反应：
本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h，有的高达50h。肝移植 患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h)，血浆半衰 期为6.7h(2.7-13.3h)。本品主要经胆道清除，经肝脏代 谢，口服或静脉给药后少于1％的本品原型出现在尿中。 由于他克莫司肾清除率很低，小于1ml/min，因此肾功能 不全患者依据药动学原则不需调整剂量。他克莫司脂溶性 高不能通过透析排除。
环孢素的不良反应
1 常见：厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、
疼痛、约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、 肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。 牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒 多在治疗后约12个月发生。
2 不常见：惊厥，其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有 关。此外本品尚可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红 素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减 少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛 等。
吗替麦考酚酯
曾用名：霉酚酸酯 原创企业：罗氏（瑞士） 100多年前作为抗真菌药 物研发 1991年作为免疫抑制剂 上市，1995年在中国上 市 吗替麦考酚酸酯在体内 转变成霉酚酸（MPA） 具有活性。
MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而 在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的 平均相对生物利用度为94%，半衰期约为16h。一般在用药 第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA 主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少 量从粪便中排出。
常用免疫抑制剂的不良反应
罗浩
1
一、免疫抑制剂分类(药理学分类)
——参考文献：张石革.免疫抑制剂的进展与临床应用评价
糖皮质激素：泼尼松、甲基强的松龙 烷化剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥 抗代谢药：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤 、咪唑立宾 核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂：羟基脲、青霉胺、来 氟米特 植物药：雷公藤多甙、白芍总甙
国家药品不良反应监测中心2004-2011年9月报告
雷公藤多甙片（53例）：药物性肝炎、肾功能不全、粒 细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子减少、 心律失常。 雷公藤片（19例）：药物性肝炎、肝肾功能异常、肾功 能衰竭、胃出血、白细胞减少、血小板减少、闭经。
雷公藤双层片（1例）：骨髓抑制。
环孢素
原创企业：诺华（瑞士） 1972年从真菌中提取出来 1976年发现免疫抑制作用 1978年用于器官移植的抗排斥反应 1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素联 合应用
口服吸收不规则、不完全，且对不同个体的差异较大。生 物利用度约为30％，但可随治疗时间延长和药物剂量增多 而增加，在肝移植后.肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收 可能减少。本品与血浆蛋白结合率可高达约90％，主要与 脂蛋白结合。口服后达峰时间约为3.5小时，全血的浓度 可为血浆的2～9倍，成人的血浆T1/2为19(10～27)小时， 而儿童仅约为7(7-19)小时。本品在血液中有33％～47％ 分布于血浆中，4％～9％在淋巴细胞，5％～12％在粒细 胞，4l％-58％则分布在红细胞中。本品由肝脏代谢，经 胆道排泄至粪便中排出，仅有6％经肾脏排泄，其中约0.1 ％仍以原形排出。
在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病 人中，发生率≥ 3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、 高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、 恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘 炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、 脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。
雷公藤
雷公藤多甙具有较强的抗炎及免疫抑制作用，在临 床应用上经常用于肾内科疾病的治疗。如对原发性肾小 球肾病、肾病综合征、紫瘢性及狼疮性肾炎等都可发挥 治疗效果。不良反应：胃肠道反应为常见的副作用，主 要为胃肠不适、厌食。长期服药可引起可致月经紊乱及 精子活力降低及数目减少，白细胞减少和血小板减少， 偶有皮肤过敏反应，停药后可恢复。
硫唑嘌呤
1961年以来成为临床免疫抑制剂的主要药物 根据国家药监局公布第一批化学药品说明书， 其不良反应较巯嘌呤相似但毒性稍轻，可致骨 髓抑制，肝功能损害，畸胎，亦可发生皮疹， 偶见肌萎缩。
巯嘌呤的不良反应
1、较常见的为骨髓抑制：可有白细胞及血小 板减少； 2、肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸； 3、消化系统：恶心、呕吐、食欲减退、口腔 炎、腹泻，但较少发生，可见于服药量过大的 患者。 4、高尿酸血症：多见于白血病治疗初期，严 重的可发生尿酸性肾病； 5、间质性肺炎及肺纤维化较少见。
• 肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不应该接受来 氟米特的治疗； • 正在使用其他可能引起肝损害药品的患者应慎用来氟米 特； • 在使用来氟米特后每月至少检查一次肝功能，并持续三 个月，此后每季度检查一次； • 如果患者使用来氟米特后ALT升高至正常上限两倍以上， 应停止用药，使用消胆胺加速体内药物排泄，并每周检查 一次肝功能直至恢复正常。
免疫抑制剂分类(药理学分类)
——参考文献：张石革.免疫抑制剂的进展与临床应用评价
钙神经氨基酶抑制剂：环孢素、麦考酚吗乙酯
雷帕霉素靶分子抑制剂：西罗莫司、他克莫司、 胍立莫司
生物药品和单克隆抗体：抗胸腺细胞免疫蛋白、 莫罗单抗-CD3、达利珠单抗
二、肾内科常用的免疫抑制剂
来氟米特的不良反应
主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶（ALT和AST）升 高、脱发、皮疹等。 严重肝损害是来氟米特罕见但严重的不良反应。 2010年7月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）发 布信息，称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米 特（leflunomide，商品名Arava）的说明书，在黑框警 告部分加入有关严重肝损害的信息： • 以前有过肝脏疾病的患者不应该接受来氟米特的治疗；
吗替麦考酚酯副作用
——摘自于临床诊疗指南肾脏病分册-专家共识
MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为 轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。 1 感染 细菌感染：大剂量可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖 肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严 重者应将MMF减量或停用。 病毒感染：多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治 疗。严重者应将MMF减量或停用。 真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把 MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。
泌尿道反应
丙烯醛刺激膀胱可致出血性 膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、 少尿、血尿及蛋白尿
骨髓抑制
白细胞减少较血小板减少为常见 最低用药后1～2周，多在2～3周后恢复 对肝功有影响。
胃肠道反应
食欲减退、恶心及呕吐， 一般停药1～3天即可消失
性腺抑制：环磷酰胺具有烷化结构的活性功能，推测可能 导致不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或精子生成减 少；排卵异常，偶有闭经，雌激素下降等。 肾功能损害(特别是有肾功能不全病史的患者）偶在大剂 量输注后发生。 其他不良反应：最常见为脱发（可逆），口腔炎等。 当大剂量用药时，除应密切观察骨髓功能外，尤其要注意 非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。当肝 肾功能损害、骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时，环磷 酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。
来氟米特
具有抗增殖活性的免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制 二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧 啶合成。体内外试验表明该品具有抗炎作用。 药代动力学：该品口服吸收迅速，口服生物利用度约 80%，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物 A771726（M1）， 主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑 组织分布较少； M1血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于 99%， M1在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，半 衰期约10 天。
FK-506的副作用
1 感染 患者Байду номын сангаас本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易 感性，已有的感染性疾病可能还会加重。
2 肾脏 频发：肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少） 罕见：肾衰；个例报道有：溶血性尿毒综合征（HUS）、肾小 管坏死 3 中枢神经系统 频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度， 不影响日常活动。其它症状包括：不安、焦虑和情绪不稳、 抑郁、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌痉挛等。
3 罕见：过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖 尿病、血尿等。（过敏反应一般只发生在经静脉途径给药 的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等）。各 种严重的不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的 方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度， 使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应 的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷 浓度约为100～200ng／ml，则可达上述效应。如发生不良 反应，应立即给相应的治疗，并减少本品的用量或停用。
4 心血管系统 高血压。有报道出现肥厚性心肌病，大多数患者在血药浓 度超过25ng/ml时出现。剂量减少或停药后可以恢复。 5 血液及淋巴系统 贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞减少和全血细胞 减少症。 6 其他：偶发性腹泻、恶心以及肝功能检查异常和黄疸。血 糖升高、弱视、白内障、畏光以及耳鸣和耳聋。脱发、多 毛、 瘙痒、出汗和皮疹。关节痛、肌痛、腿痛性痉挛。