14 对照品管理
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来源 独立合成； 来自于高纯度的现有正常生产物料； 用进一步精制现有生产物料的方法来
制备 其他合适的制备方法
22
11
3. 参考对照品管理-之二
如何建立对照品 确证结构
• 核磁共振（NMR） • 质谱 （MS） • 红外（IR） • 元素分析
23
3. 参考对照品管理-之二
如何建立对照品 纯度 采用一个合适的光谱法或其他合适的
28
14
3. 参考对照品管理-之二
方法比较： 色谱法：虽然有分离上的优势，但相
关物质与主成分色谱响应值 的差异，无法准确测定纯度 DSC和PSA：可满足绝对含量测定需 要，但不适用热不稳定物质 测定
29
3. 参考对照品管理-之二
方法比较： 容量滴定法：虽然准确度较高，简单
方便，但通常受专属性 限制 NMR定量法：新型的分析方法，比较 理想，但有待于更多的 研究支持
效期 标准品来源查询频率查询方法
USP
http://www.usp.org/referenceStandards/点击CATALOGS, 即可查阅
EP
http://crs.edqm.eu/可直接查阅或 http://www.edqm.eu/medias/fichiers/CRS.pdf, 即可下载目录
34
17
3. 参考对照品管理-之二
方案和报告（至少）
选用物质的来源信息
对照品的用途
结构确认信息
赋值的过程/依据/结果
给予的批号/编号/包装数
贮存条件/用途
再测期/有效期
质量受权人批准
35
4. 工作对照品管理
为什么采用工作对照品？ 利处
-由于标准物质价格昂贵且不易购买 -可以提高称样量，可减少实验误差 弊处 -存在量值转移风险 -如何保证量值以保证标准可靠传递， 并保证可溯源性及准确性
通常没有特殊要求下，采用5 ± 3℃ （2～8 ℃ ）保存。
32
16
3. 参考对照品管理-之二
再测期/有效期制定依据 稳定性数据 包装容器和密闭系统 贮存条件 吸湿性
33
3. 参考对照品管理-之二
再测期/有效期制定依据 物理形式，粉末/液体…… 使用用途 单个或多个使用 产品本身的物理化学特性
4
2
1. 定义
Reference Standard A particular lot or batch of drug substance specifically prepared, either by independent synthesis or by additional purification of production material, and shown, by an extensive set of analytical tests, to be authentic material of the highest purity reasonably attainable. It is usually used for structural elucidation, and is the benchmark for working standards.
使用注意 IR测试：注意有晶型形式的物质使用
18
9
3. 参考对照品管理-之一
效期管理 有标示效期的 未标明效期的 a. 确认是否为当前批号 b.是否在有效使用期限范围之内 c. 确认周期：定期，如每2月 d. 确认途径：官方杂志、互联网 官方网站等其他官方途径 19
3. 参考对照品管理-之一
8
4
3. 参考对照品管理
情况1-从法定机构可直接获得 情况2-从法定机构不可直接获得 来源 接收 贮存 使用 效期
9
3. 参考对照品管理-之一
来源 法定机构，如 USP Ph.Eur. JP 中检所…..
10
5
3. 参考对照品管理-之一
接收 核对：是否包装是否完好，资料与实
CP
http://www.nifdc.org.cn/bzwz/CL0481/，点击目录进行查询, 查询相应 标准品
20
10
3. 参考对照品管理
情况1-从法定机构可直接获得 情况2-从法定机构不可直接获得
来源 如何建立对照品 分装 贮存 使用 效期
21
3. 参考对照品管理-之二
36
18
4. 工作对照品管理
首先考虑 准确性
然后在考虑 经济 效率
37
4. 工作对照品管理
来源 赋值 分装 贮存 使用 效期
38
19
4. WCRS含量标化
来源 独立合成 来自于高纯度的现有正常生产物料 用进一步精制现有生产物料的方法来
制备
注意：不能简单地将数据平均 根据检测方法和使用目的来确定
45
4. WCRS含量赋值-HPLC法
No. A B C D E F
RSD% RSD% MEAN
Analyst 96.6 96.7 96.5 96.1 96.6 96.6 95.7 95.7 96.3 96.7 95.4 95.8
0.44 0.48
--FDA Guideline for Submitting Documentation in Drug Applications for the Manufacturing of Drug Substances 5
1. 定义
中国药典凡例
对照品系指用于鉴别、检查、含量测
定和校正检定仪器性能的标 准物质
对照品和 工作对照品管理
2011年9月
1
目录
1. 定义 2. 指导原则 3. 参考对照品（Primary Reference
Standard）管理 4. 工作对照品（Secondary Reference
Standard / In-house/working Standards）管理 5. 常见问题 6. 问题探讨
25
3. 参考对照品管理-之二
计算公式--质量平衡原理 100％－水分％－有机杂质（总杂 质）％－溶媒残留％
或 100％－干燥失重％－有机杂质（总 杂质）％
26
13
3. 参考对照品管理-之二
纯度 提示（易忽略）
--色谱峰纯度
--相对响应因子
27
3. 参考对照品管理-之二
含量 推荐采用的绝对测试方法 --差热分析法(DSC) --相溶度法(Phase Solubility Analysis PSA) --NMR定量 --容量滴定法等
物是否相符等 登记：标准品名称、批号、来源、数
量、接收日期、存储条件 标签和编号：瓶号/总瓶数，接收人/
日期等
11
3. 参考对照品管理-之一
贮存 严格按照标示条件储存 同时核对标签-分析证明书-官网描 述-MSDS等 或其他描述贮存的相 关文件进行，如不一致怎么办？
12
6
3. 参考对照品管理-之一
ຫໍສະໝຸດ Baidu前提：采用的分析方法应验证或确认
43
4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 制备 （常规）
对照品制备 制备2份 每份2个平行
测试样
制备6份
每份2个平行
44
22
4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 偏差接受标准
单次考察：偏差如RSD≤1.0%或更低
综合考察：偏差如RSD≤1.0%或更低
标准品系指用于生物检定、抗生素或
生物药品中含量或效价测定的 标准物质，以效价单位表示
6
3
1. 定义
天平和砝码的关系 检测方法—天平 对照品—砝码
7
2.指导原则
- Ph.Eur. : 5.12 Reference Standards - USP: 11 USP Reference Standards - ISO Guide 34
Date 96.1 96.4 95.2 95.9 95.9 96.7 96.2 96.3 96.7 95.1 95.9 95.1
0.51 0.71 0.52(≤1.0%)
96.0%
HPLC 95.7 95.2 95.7 95.8 96.4 95.1 94.8 95.2 95.9 96.4 95.7 96.3
注：所有对照品无论是需要干燥或处理，都应 在使用前即刻进行。
16
8
3. 参考对照品管理-之一
使用注意 有些标准品的包装是一次性使用的容 器。这些一次性使用的容器一般是用 冻干法充填，其内容物标示为每个容 器多少含量或活性。如果这样标示， 容器的内容物不需要称量而是直接溶 解。
17
3. 参考对照品管理-之一
WHO/PHARM/96.590
3
1. 定义
European Pharmacopoeia Chemical Reference Substance A substance or mixture of substances intended for use as stated in a monograph or general chapter of the European Pharmacopoeia. EPCRS are primary standards, except for those, notably antibiotics, which are calculated in International Units. The latter are secondary standards traceable to the international standard.
General Requirements for the Competence of Reference Material Producers - ISO Guide 35 Certification of reference materials. General and statistical principles.
方法，测定有机杂质的量 定量测定水分含量 测定溶媒残留的含量
24
12
3. 参考对照品管理-之二
纯度 测定干燥失重，可以取代水分和溶残 如果无机杂质（如通过重金属、灰分/
原子吸收等测试等）对纯度有显著影 响，应将其加入纯度计算中，否则， 不需要 采用绝对测试方法确认支持不参与赋 值计算
贮存 保存于原始密封容器中，通常为棕 色玻璃瓶 保证贮存条件符合要求：监控和超 标报警 存放对照品的设备受控
13
3. 参考对照品管理-之一
使用 当前批号及或在有效期内 使用情况可追溯-5W1h 移出时温度平衡
防止吸潮从冷藏或冷冻条件下取出的标 准 品，只有当标准品容器的温度与室温 达到平衡后，才能打开容器
2
1
1. 定义
Primary Chemical Reference Standard A designated primary chemical reference substance is widely acknowledged as having appropriate qualities within a specified context, and whose value is accepted without reliance on comparison to another chemical substance
14
7
3. 参考对照品管理-之一
使用用途 鉴定测试 杂质、降解产物或有关物质的限度测试 原料、活性成分和成品的含量 色谱和光谱程序的系统适用性测试 校正剂(如粒子计数、熔点和滴定剂标
化)，也可以用于空白和对照实验
15
3. 参考对照品管理-之一
使用前处理
原样使用 在标示条件下干燥后立即使用 测试水分或干燥失重后使用
39
4. WCRS含量标化
赋值-- 准确度/精密度Vs.真实值关系图
准确度好/精密度不好
40
20
4. WCRS含量标化
准确度不好/精密度好
41
4. WCRS含量标化
准确度和精密度均好
42
21
4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 方式
不同分析人员 不同分析仪器 不同分析时间
30
15
3. 参考对照品管理-之二
分装和贴签
防止使用过程污染-足够多的单个小包 装
定期定瓶使用-降低使用过程污染风险 标示清楚-防止混淆
31
3. 参考对照品管理-之二
常见贮存
5 ± 3℃ 相对稳定的物质
-20 ± 3℃ 相对不稳定的物质
-80 ± 10℃ 活性病毒等
-180 ℃
细胞培养物，菌种等
制备 其他合适的制备方法
22
11
3. 参考对照品管理-之二
如何建立对照品 确证结构
• 核磁共振（NMR） • 质谱 （MS） • 红外（IR） • 元素分析
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3. 参考对照品管理-之二
如何建立对照品 纯度 采用一个合适的光谱法或其他合适的
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3. 参考对照品管理-之二
方法比较： 色谱法：虽然有分离上的优势，但相
关物质与主成分色谱响应值 的差异，无法准确测定纯度 DSC和PSA：可满足绝对含量测定需 要，但不适用热不稳定物质 测定
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3. 参考对照品管理-之二
方法比较： 容量滴定法：虽然准确度较高，简单
方便，但通常受专属性 限制 NMR定量法：新型的分析方法，比较 理想，但有待于更多的 研究支持
效期 标准品来源查询频率查询方法
USP
http://www.usp.org/referenceStandards/点击CATALOGS, 即可查阅
EP
http://crs.edqm.eu/可直接查阅或 http://www.edqm.eu/medias/fichiers/CRS.pdf, 即可下载目录
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3. 参考对照品管理-之二
方案和报告（至少）
选用物质的来源信息
对照品的用途
结构确认信息
赋值的过程/依据/结果
给予的批号/编号/包装数
贮存条件/用途
再测期/有效期
质量受权人批准
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4. 工作对照品管理
为什么采用工作对照品？ 利处
-由于标准物质价格昂贵且不易购买 -可以提高称样量，可减少实验误差 弊处 -存在量值转移风险 -如何保证量值以保证标准可靠传递， 并保证可溯源性及准确性
通常没有特殊要求下，采用5 ± 3℃ （2～8 ℃ ）保存。
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3. 参考对照品管理-之二
再测期/有效期制定依据 稳定性数据 包装容器和密闭系统 贮存条件 吸湿性
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3. 参考对照品管理-之二
再测期/有效期制定依据 物理形式，粉末/液体…… 使用用途 单个或多个使用 产品本身的物理化学特性
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1. 定义
Reference Standard A particular lot or batch of drug substance specifically prepared, either by independent synthesis or by additional purification of production material, and shown, by an extensive set of analytical tests, to be authentic material of the highest purity reasonably attainable. It is usually used for structural elucidation, and is the benchmark for working standards.
使用注意 IR测试：注意有晶型形式的物质使用
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3. 参考对照品管理-之一
效期管理 有标示效期的 未标明效期的 a. 确认是否为当前批号 b.是否在有效使用期限范围之内 c. 确认周期：定期，如每2月 d. 确认途径：官方杂志、互联网 官方网站等其他官方途径 19
3. 参考对照品管理-之一
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3. 参考对照品管理
情况1-从法定机构可直接获得 情况2-从法定机构不可直接获得 来源 接收 贮存 使用 效期
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3. 参考对照品管理-之一
来源 法定机构，如 USP Ph.Eur. JP 中检所…..
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3. 参考对照品管理-之一
接收 核对：是否包装是否完好，资料与实
CP
http://www.nifdc.org.cn/bzwz/CL0481/，点击目录进行查询, 查询相应 标准品
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10
3. 参考对照品管理
情况1-从法定机构可直接获得 情况2-从法定机构不可直接获得
来源 如何建立对照品 分装 贮存 使用 效期
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3. 参考对照品管理-之二
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4. 工作对照品管理
首先考虑 准确性
然后在考虑 经济 效率
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4. 工作对照品管理
来源 赋值 分装 贮存 使用 效期
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4. WCRS含量标化
来源 独立合成 来自于高纯度的现有正常生产物料 用进一步精制现有生产物料的方法来
制备
注意：不能简单地将数据平均 根据检测方法和使用目的来确定
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4. WCRS含量赋值-HPLC法
No. A B C D E F
RSD% RSD% MEAN
Analyst 96.6 96.7 96.5 96.1 96.6 96.6 95.7 95.7 96.3 96.7 95.4 95.8
0.44 0.48
--FDA Guideline for Submitting Documentation in Drug Applications for the Manufacturing of Drug Substances 5
1. 定义
中国药典凡例
对照品系指用于鉴别、检查、含量测
定和校正检定仪器性能的标 准物质
对照品和 工作对照品管理
2011年9月
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目录
1. 定义 2. 指导原则 3. 参考对照品（Primary Reference
Standard）管理 4. 工作对照品（Secondary Reference
Standard / In-house/working Standards）管理 5. 常见问题 6. 问题探讨
25
3. 参考对照品管理-之二
计算公式--质量平衡原理 100％－水分％－有机杂质（总杂 质）％－溶媒残留％
或 100％－干燥失重％－有机杂质（总 杂质）％
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3. 参考对照品管理-之二
纯度 提示（易忽略）
--色谱峰纯度
--相对响应因子
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3. 参考对照品管理-之二
含量 推荐采用的绝对测试方法 --差热分析法(DSC) --相溶度法(Phase Solubility Analysis PSA) --NMR定量 --容量滴定法等
物是否相符等 登记：标准品名称、批号、来源、数
量、接收日期、存储条件 标签和编号：瓶号/总瓶数，接收人/
日期等
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3. 参考对照品管理-之一
贮存 严格按照标示条件储存 同时核对标签-分析证明书-官网描 述-MSDS等 或其他描述贮存的相 关文件进行，如不一致怎么办？
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3. 参考对照品管理-之一
ຫໍສະໝຸດ Baidu前提：采用的分析方法应验证或确认
43
4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 制备 （常规）
对照品制备 制备2份 每份2个平行
测试样
制备6份
每份2个平行
44
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4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 偏差接受标准
单次考察：偏差如RSD≤1.0%或更低
综合考察：偏差如RSD≤1.0%或更低
标准品系指用于生物检定、抗生素或
生物药品中含量或效价测定的 标准物质，以效价单位表示
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1. 定义
天平和砝码的关系 检测方法—天平 对照品—砝码
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2.指导原则
- Ph.Eur. : 5.12 Reference Standards - USP: 11 USP Reference Standards - ISO Guide 34
Date 96.1 96.4 95.2 95.9 95.9 96.7 96.2 96.3 96.7 95.1 95.9 95.1
0.51 0.71 0.52(≤1.0%)
96.0%
HPLC 95.7 95.2 95.7 95.8 96.4 95.1 94.8 95.2 95.9 96.4 95.7 96.3
注：所有对照品无论是需要干燥或处理，都应 在使用前即刻进行。
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8
3. 参考对照品管理-之一
使用注意 有些标准品的包装是一次性使用的容 器。这些一次性使用的容器一般是用 冻干法充填，其内容物标示为每个容 器多少含量或活性。如果这样标示， 容器的内容物不需要称量而是直接溶 解。
17
3. 参考对照品管理-之一
WHO/PHARM/96.590
3
1. 定义
European Pharmacopoeia Chemical Reference Substance A substance or mixture of substances intended for use as stated in a monograph or general chapter of the European Pharmacopoeia. EPCRS are primary standards, except for those, notably antibiotics, which are calculated in International Units. The latter are secondary standards traceable to the international standard.
General Requirements for the Competence of Reference Material Producers - ISO Guide 35 Certification of reference materials. General and statistical principles.
方法，测定有机杂质的量 定量测定水分含量 测定溶媒残留的含量
24
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3. 参考对照品管理-之二
纯度 测定干燥失重，可以取代水分和溶残 如果无机杂质（如通过重金属、灰分/
原子吸收等测试等）对纯度有显著影 响，应将其加入纯度计算中，否则， 不需要 采用绝对测试方法确认支持不参与赋 值计算
贮存 保存于原始密封容器中，通常为棕 色玻璃瓶 保证贮存条件符合要求：监控和超 标报警 存放对照品的设备受控
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3. 参考对照品管理-之一
使用 当前批号及或在有效期内 使用情况可追溯-5W1h 移出时温度平衡
防止吸潮从冷藏或冷冻条件下取出的标 准 品，只有当标准品容器的温度与室温 达到平衡后，才能打开容器
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1. 定义
Primary Chemical Reference Standard A designated primary chemical reference substance is widely acknowledged as having appropriate qualities within a specified context, and whose value is accepted without reliance on comparison to another chemical substance
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3. 参考对照品管理-之一
使用用途 鉴定测试 杂质、降解产物或有关物质的限度测试 原料、活性成分和成品的含量 色谱和光谱程序的系统适用性测试 校正剂(如粒子计数、熔点和滴定剂标
化)，也可以用于空白和对照实验
15
3. 参考对照品管理-之一
使用前处理
原样使用 在标示条件下干燥后立即使用 测试水分或干燥失重后使用
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4. WCRS含量标化
赋值-- 准确度/精密度Vs.真实值关系图
准确度好/精密度不好
40
20
4. WCRS含量标化
准确度不好/精密度好
41
4. WCRS含量标化
准确度和精密度均好
42
21
4. WCRS含量赋值-HPLC法
赋值 方式
不同分析人员 不同分析仪器 不同分析时间
30
15
3. 参考对照品管理-之二
分装和贴签
防止使用过程污染-足够多的单个小包 装
定期定瓶使用-降低使用过程污染风险 标示清楚-防止混淆
31
3. 参考对照品管理-之二
常见贮存
5 ± 3℃ 相对稳定的物质
-20 ± 3℃ 相对不稳定的物质
-80 ± 10℃ 活性病毒等
-180 ℃
细胞培养物，菌种等