脑保护及脑复苏的进展
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1、脑血流变异：>5min —多灶性无再灌注相（或称"散在性无再灌注现象"） —全脑多血相：循环恢复后10～15min,持续15～30min —迁延性全脑及多灶低灌注相：再灌注25～90min,持续>6h —转归相：CBF/CMRO2
２、脑水肿： 10~15h高峰,72h减轻,1w消失 —细胞毒性（cytotoxic）：再灌注期继续加重 —血管源性（vasogenic）：再灌注后对血脑屏障的损伤
细胞死亡
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7
GLN
Na+
GLU
Glu Glu
Glu Glu
Glu
mGluR
KA
Kinases
Na+ IP3 PLC
Na+ ER Endonucleases
AMPA
Na+ Ca2+
Ca2+
Proteases
NMDA
Ca2+ Lipases
Na+
3Na+
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8
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9
原发性损伤(ischemia damage)
• 作用
破坏脂质细胞膜
破坏蛋白质和酶
破坏核酸和染色体
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17
4、其他损伤机制
• 毛细血管内皮损害 • 细胞因子、粘附因子 • 细胞凋亡
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18
二、脑保护措施
—非药理学脑保护
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19
低温
• 降低代谢、氧耗和延缓ATP耗竭
氧离曲线左移，使酸中毒致右移减少到最小 CMRO2降低，细胞水平的保护 37C（100%）—27 C（50%）—17 C（8%）— 12-15 C（缺血1h，脑功能尚能恢复）
• 降低乳酸生成和酸中毒,抑制氧自由基产生
• 抑制白三烯生成,减轻脑水肿
膜磷脂分解—花生四烯酸—PGI2—LTs
• 膜稳定作用
抑制钾外流、钙通道
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20
• 抑制兴奋性神经递质（EAAs）释放 EAA介
导神经元极度兴奋，组织坏死且有神经毒性，包 括Glu、ASP、DA等 ，分Na+内流为特征的急性毒 性肿胀和Ca2+内流的迟发性坏死 Buto：缺血后DA和Glu升高500和7倍 低温后DA和Glu下降60-100%
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2
脑缺血分类
• 全脑缺血与缺氧：完全性，多见于心跳 骤停、窒息、呼衰、机器故障。
• 局灶性缺血：不完全性，多见于脑卒中、 栓塞、动脉瘤破裂。
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3
一、脑二缺、脑血复苏再的措灌施 注损害
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4
脑组织的生理特点
• 高代谢ຫໍສະໝຸດ Baidu氧耗量大
– 脑重量占体重2% 、脑血流量占心输出量的15%~20% – 耗氧量占全身20~25% 、葡萄糖消耗占65%
1、能量代谢障碍 • 可利用的氧迅速消耗殆尽：6～7s • 电衰竭阈：PaO2≤4kPa(30mmHg)，神志丧失，
脑电图慢波转为平线 • 磷酸肌酐(PCr)和三磷酸腺苷(ATP) 贮量耗尽：
1min和2min，用于细胞主动转运和生物合成 • 耗能反应完全停顿：5min
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10
2、离子转移：Na+-K+-ATP泵、 Ca2+ 泵 —Ⅰ相：1. 5 -2. 0min， ECF的K+ 缓慢上升10-15mmol/L —Ⅱ相：PCr和ATP贮备耗尽， ECF的 K+ 急剧上升 60mmol/L ，Na+、Ca2+、Cl-胞内转移， ECF容积减少50%
3、酸碱失衡 —无氧酵解形成的乳酸增多: 5s时细胞内乳酸浓度开始升 高，60s内直线上升，90s时即可达8umol/g
—细胞内[H+]增高， 加重细胞肿胀: H+被HCO3-缓冲后的 CO2 潴留在细胞内而致PCO2增高，细胞内pH明显降低
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11
继发性损伤
(reperfusion damage，re-oxygenation damage)
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12
发病机制
1、钙超载学说 2、兴奋性氨基酸毒性学说 3、自由基学说 4、线粒体学说
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13
1、EAA神经毒性学说
渗透性损伤 通透性Na+、Cl-、水内流 ↓ 细胞内水肿
Ca2+依赖性损伤 EAA→NMDA受体→ Ca2+通道开放
Ca2+超载← Ca2+内流 ↓
细胞死亡
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14
2、Ca2+超载学说
脑保护及脑复苏的进展
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1
脑保护与脑复苏
临床许多原因可引起脑缺氧和/或缺血,脑保 护和脑复苏一直是麻醉医生研究的重点对象,目前 认为细胞内钙超载是诱发细胞死亡的原因。
• 脑保护:发生脑缺血前应用药物（包括麻醉药）和 措施（如低温）预防缺血性脑损害的方法。
• 脑复苏:在发生心跳停止全脑缺血后采取药物或措 施来预防和治疗的方法。
• 低储备,对缺氧耐受性差
– 血流中断10~15秒，大脑缺氧而昏迷 – 血流中断20秒，自发和诱发电活动停止，泵衰竭 – 1~2分钟后，大脑葡萄糖和糖原储备耗尽 – 4~5分，ATP耗竭——极限?! – 全脑缺血5~7分钟，发生不可逆性损害
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5
脑缺血连锁反应
• 脑能量产生的主要底物是糖，供氧充分时，有 氧代谢每个糖分子产生38ATP
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23
药理学脑保护
离子通道阻滞药
• Ca2+通道阻滞药：尼莫地平 防止Ca2+进入细胞，在线粒体聚积 改变脂肪酸代谢 舒张血管，防止Bpl聚集、血粘度升高
• Na+通道阻滞药：利多卡因 膜稳定作用，减少离子渗漏（钠内流、 钾外流），大剂量降低脑代谢率
• 来源
Ca2+ 内流 ATP耗竭－钙泵－钠钾泵 EAA－NMDA－钙通道 Ca2+↑－膜去极化－钙通道
Ca2+ 释放 内质网 钙结合蛋白
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15
• 作用
脑小动脉痉挛 EAA释放增加 激活磷脂酶(A2、C)－游离脂肪酸↑ 激活蛋白激酶，破坏神经元
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16
3、氧自由基学说
• 来源
黄嘌呤, 次黄嘌呤氧化 花生四烯酸 线粒体呼吸机制 儿茶酚胺作用等
• 缺氧时，无氧糖酵解，每个糖分子产生2ATP， 不足以维持神经元的能量需要而致内稳态衰竭
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6
脑缺血
ATPNa+-K+泵活性 膜去极化
电压依赖性Ca2+开放 、EAA释放打开NMDA通道、 Ca2+从线粒体和内质网释放
胞液Ca2+
激活磷脂酸、膜磷脂水解 FFA堆积、OFR 、细胞膜与线粒体通透性
• ?延长对完全性缺血耐受性，推迟脑损害 降低机体反应和代谢速度,不改变已产生的脑损害
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21
控制血糖
• 3.0-7.5mmol/L • 高血糖致缺血时乳酸中毒进一步加重，H+增
加又加重神经损伤 • 低血糖无额外脑保护作用，乳酸堆积本身
并不导致损害，还可能改善缺血的影响
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22
• 脑逆灌注技术：CPB、脑卒中 • 血液稀释：交联分子血红蛋白
２、脑水肿： 10~15h高峰,72h减轻,1w消失 —细胞毒性（cytotoxic）：再灌注期继续加重 —血管源性（vasogenic）：再灌注后对血脑屏障的损伤
细胞死亡
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GLN
Na+
GLU
Glu Glu
Glu Glu
Glu
mGluR
KA
Kinases
Na+ IP3 PLC
Na+ ER Endonucleases
AMPA
Na+ Ca2+
Ca2+
Proteases
NMDA
Ca2+ Lipases
Na+
3Na+
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原发性损伤(ischemia damage)
• 作用
破坏脂质细胞膜
破坏蛋白质和酶
破坏核酸和染色体
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4、其他损伤机制
• 毛细血管内皮损害 • 细胞因子、粘附因子 • 细胞凋亡
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二、脑保护措施
—非药理学脑保护
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低温
• 降低代谢、氧耗和延缓ATP耗竭
氧离曲线左移，使酸中毒致右移减少到最小 CMRO2降低，细胞水平的保护 37C（100%）—27 C（50%）—17 C（8%）— 12-15 C（缺血1h，脑功能尚能恢复）
• 降低乳酸生成和酸中毒,抑制氧自由基产生
• 抑制白三烯生成,减轻脑水肿
膜磷脂分解—花生四烯酸—PGI2—LTs
• 膜稳定作用
抑制钾外流、钙通道
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• 抑制兴奋性神经递质（EAAs）释放 EAA介
导神经元极度兴奋，组织坏死且有神经毒性，包 括Glu、ASP、DA等 ，分Na+内流为特征的急性毒 性肿胀和Ca2+内流的迟发性坏死 Buto：缺血后DA和Glu升高500和7倍 低温后DA和Glu下降60-100%
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脑缺血分类
• 全脑缺血与缺氧：完全性，多见于心跳 骤停、窒息、呼衰、机器故障。
• 局灶性缺血：不完全性，多见于脑卒中、 栓塞、动脉瘤破裂。
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一、脑二缺、脑血复苏再的措灌施 注损害
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脑组织的生理特点
• 高代谢ຫໍສະໝຸດ Baidu氧耗量大
– 脑重量占体重2% 、脑血流量占心输出量的15%~20% – 耗氧量占全身20~25% 、葡萄糖消耗占65%
1、能量代谢障碍 • 可利用的氧迅速消耗殆尽：6～7s • 电衰竭阈：PaO2≤4kPa(30mmHg)，神志丧失，
脑电图慢波转为平线 • 磷酸肌酐(PCr)和三磷酸腺苷(ATP) 贮量耗尽：
1min和2min，用于细胞主动转运和生物合成 • 耗能反应完全停顿：5min
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2、离子转移：Na+-K+-ATP泵、 Ca2+ 泵 —Ⅰ相：1. 5 -2. 0min， ECF的K+ 缓慢上升10-15mmol/L —Ⅱ相：PCr和ATP贮备耗尽， ECF的 K+ 急剧上升 60mmol/L ，Na+、Ca2+、Cl-胞内转移， ECF容积减少50%
3、酸碱失衡 —无氧酵解形成的乳酸增多: 5s时细胞内乳酸浓度开始升 高，60s内直线上升，90s时即可达8umol/g
—细胞内[H+]增高， 加重细胞肿胀: H+被HCO3-缓冲后的 CO2 潴留在细胞内而致PCO2增高，细胞内pH明显降低
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继发性损伤
(reperfusion damage，re-oxygenation damage)
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发病机制
1、钙超载学说 2、兴奋性氨基酸毒性学说 3、自由基学说 4、线粒体学说
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1、EAA神经毒性学说
渗透性损伤 通透性Na+、Cl-、水内流 ↓ 细胞内水肿
Ca2+依赖性损伤 EAA→NMDA受体→ Ca2+通道开放
Ca2+超载← Ca2+内流 ↓
细胞死亡
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2、Ca2+超载学说
脑保护及脑复苏的进展
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1
脑保护与脑复苏
临床许多原因可引起脑缺氧和/或缺血,脑保 护和脑复苏一直是麻醉医生研究的重点对象,目前 认为细胞内钙超载是诱发细胞死亡的原因。
• 脑保护:发生脑缺血前应用药物（包括麻醉药）和 措施（如低温）预防缺血性脑损害的方法。
• 脑复苏:在发生心跳停止全脑缺血后采取药物或措 施来预防和治疗的方法。
• 低储备,对缺氧耐受性差
– 血流中断10~15秒，大脑缺氧而昏迷 – 血流中断20秒，自发和诱发电活动停止，泵衰竭 – 1~2分钟后，大脑葡萄糖和糖原储备耗尽 – 4~5分，ATP耗竭——极限?! – 全脑缺血5~7分钟，发生不可逆性损害
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脑缺血连锁反应
• 脑能量产生的主要底物是糖，供氧充分时，有 氧代谢每个糖分子产生38ATP
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药理学脑保护
离子通道阻滞药
• Ca2+通道阻滞药：尼莫地平 防止Ca2+进入细胞，在线粒体聚积 改变脂肪酸代谢 舒张血管，防止Bpl聚集、血粘度升高
• Na+通道阻滞药：利多卡因 膜稳定作用，减少离子渗漏（钠内流、 钾外流），大剂量降低脑代谢率
• 来源
Ca2+ 内流 ATP耗竭－钙泵－钠钾泵 EAA－NMDA－钙通道 Ca2+↑－膜去极化－钙通道
Ca2+ 释放 内质网 钙结合蛋白
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• 作用
脑小动脉痉挛 EAA释放增加 激活磷脂酶(A2、C)－游离脂肪酸↑ 激活蛋白激酶，破坏神经元
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3、氧自由基学说
• 来源
黄嘌呤, 次黄嘌呤氧化 花生四烯酸 线粒体呼吸机制 儿茶酚胺作用等
• 缺氧时，无氧糖酵解，每个糖分子产生2ATP， 不足以维持神经元的能量需要而致内稳态衰竭
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脑缺血
ATPNa+-K+泵活性 膜去极化
电压依赖性Ca2+开放 、EAA释放打开NMDA通道、 Ca2+从线粒体和内质网释放
胞液Ca2+
激活磷脂酸、膜磷脂水解 FFA堆积、OFR 、细胞膜与线粒体通透性
• ?延长对完全性缺血耐受性，推迟脑损害 降低机体反应和代谢速度,不改变已产生的脑损害
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21
控制血糖
• 3.0-7.5mmol/L • 高血糖致缺血时乳酸中毒进一步加重，H+增
加又加重神经损伤 • 低血糖无额外脑保护作用，乳酸堆积本身
并不导致损害，还可能改善缺血的影响
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• 脑逆灌注技术：CPB、脑卒中 • 血液稀释：交联分子血红蛋白