2020胰腺癌临床研究回顾与展望(完整版)

2020胰腺癌临床研究回顾与展望（完整版）摘要胰腺癌发病率呈上升趋势，临床诊治极具挑战性。

近20年来，我国胰腺外科发展迅速，与国际接轨，与世界同步，学术水平和地位不断提升。

胰腺癌治疗模式已从传统“surgery first”过渡至多学科综合治疗协作组（MDT）；腹腔镜及机器人胰腺手术日益普及，但仍须开展随机对照试验（RCT）研究进行肿瘤学评价；手术切除范围、切缘标准日趋规范；新辅助治疗有助于改善交界可切除胰腺癌的预后。

从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，是胰腺癌外科治疗未来的发展方向。

胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在西方发达国家其肿瘤致死率目前列第四位，预测10年后其肿瘤致死率在美国将升至第二位，在欧盟国家升至第三位，主要原因是目前位居前列的肺癌、结直肠癌的治疗效果均有了显著提高，而胰腺癌仍进展缓慢［1］。

近20年来，外科治疗胰腺癌从技术层面进步巨大，手术切除率及手术安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症的发生率显著下降，腹腔镜技术发展迅速，几乎所有的开腹手术术式均可通过腹腔镜及机器人手术系统完成，微创理念与技术日益普及。

然而，上述技术的进步并未带来病人预后的显著改善。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）回顾30年间手术切除的1147例胰腺导管腺癌病人的预后资料，以每10年为1个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；美国威斯康星（Wisconsin）大学医院回顾过去20年间216例胰头癌行胰十二指肠切除术（PD）病人的临床资料，仍以每10年为1个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。

国内虽然缺乏来自大中心、大样本量的预后资料，但实际情况应与国外近似。

胰腺癌的诊治仍极具挑战性，改善胰腺癌病人的远期预后任重道远。

本文评述近20年来胰腺癌外科治疗和临床研究的若干热点问题，展望未来发展方向。

1 我国胰腺癌临床与基础研究发展迅速近20年来，我国胰腺外科发展迅速，成就斐然。

中华医学会外科学分会胰腺外科学组作为国内最具代表性及权威性的学术团体，在赵玉沛院士带领下，注重学科建设与文化传承，保持与国际接轨，外科技术方面与世界同步，胰腺癌联合扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建等术式普遍开展，在部分领域如腹腔镜及机器人胰腺外科领域具国际领先地位。

同时，结合国内外最新临床研究结果，针对胰腺癌、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺术后并发症等分别制定或更新了诊治指南，对于规范我国胰腺常见疾患的临床诊治，起到了极大的促进作用。

20年来，我国学者在国际学术期刊发表胰腺疾病相关的基础与临床研究文章的数量逐年攀升，在国际知名学术会议上，国内学者的参与度及学术主持、报告的频次显著提高，学术影响力日益扩大。

通过检索Pubmed、世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台及北美临床试验注册中心，统计在国际英文期刊发表的源自我国胰腺相关研究的文章以及胰腺疾病临床试验的注册数量，显现出呈逐年增长的态势，体现出我国胰腺外科学术水平和地位稳步提升（图1、2）。

但是，我国仍缺乏在国际上有一定影响力的多中心前瞻性临床研究，大数据建设与欧美及日韩比较尚存差距，高质量的临床研究是目前的短板，同时也为我们指出未来10年需要努力的方向。

2 胰腺癌外科治疗理念更新——从“surgery first”到MDT既往胰腺癌的治疗模式是“surgery first”，即外科优先，注重某一学科对某种疾病的优势治疗地位，而对于该疾病在不同阶段的治疗方式，针对性不足，容易治疗过度或治疗不足。

理念更新引领行为进步，胰腺癌的治疗已从传统以学科为中心的“surgery first”过渡到以疾病为中心的多学科综合治疗协作组（MDT）模式［4］。

既往根据胰腺癌能否手术切除将其分为“可切除”或“不可切除”，实际上是从形态学角度对肿瘤局部浸润及周围器官受累情况进行评价。

近年来，从既往“不可切除”类型中衍生出“交界可切除”类型，专门进行讨论并成为学术热点，体现出外科技术的进步特别是治疗理念的更新。

“交界可切除”胰腺癌的核心标准是肿瘤累及肠系膜上静脉或门静脉，但仍可切除重建，即技术层面可切除，但由肿瘤学层面评价，未必可以根治，术后往往短期内复发或转移，病人难以从直接手术中生存获益，由此提出新辅助治疗的理念。

近年来，对于交界可切除的定义又有所延伸，从前述单纯形态学描述引入生物学评价标准，如病人术前CA19-9>500 kU/L，术前影像学检查可疑淋巴结转移等，亦属交界可切除范畴，提倡进行新辅助治疗［5］。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南既往对交界可切除的胰腺癌的治疗策略是，既可选择新辅助治疗，也可选择直接手术，自2016年以来，NCCN指南对交界可切除胰腺癌的治疗策略只建议行新辅助治疗。

美国临床肿瘤学会（American Societyof Clinical Oncology，ASCO）于2016年首次提出“潜在可治愈”胰腺癌的概念，其内涵实际上包括了“可切除”及“交界可切除”的病人［6］。

“可切除”及“交界可切除”的评价角度是外科技术层面，评价基础是影像学检查结果，由于术者经验不同，认识及评价标准各异，临床往往难以达成共识；“潜在可治愈”是从肿瘤学层面进行评价，评价基础是治疗效果，体现出审视问题的角度及高度已从外科学上升到肿瘤学。

上述对“交界可切除”、“潜在可治愈”的定义属于理念范畴，而MDT 属于行为模式，理念更新带来行为模式的转变。

近年的国内外胰腺相关学术会议中，学科界限日趋淡化，以疾病及病人为中心的理念日益凸显，越来越多的外科专家讲授辅助治疗、新辅助治疗，而肿瘤内科专家也更加关注“可切除”、“交界可切除”等外科问题，体现出胰腺癌由“surgery first”向MDT模式的转变。

3 胰腺癌外科治疗技术进步——从开腹手术到腹腔镜、机器人手术近20年来，随着微创手术器械与手术技术的不断发展、进步，腹腔镜或机器人手术在胰腺外科领域的应用越来越广泛。

一方面腹腔镜手术以较小的切口路径和较少的组织损伤完成对病变组织的切除；另一方面，腹腔镜的放大效应有利于进行更精细的解剖操作，进而获得更高的手术质量；此外，腹腔镜手术中大量使用超声刀、LigaSure等血管闭合系统及血管夹等一次性器械，不但使创面的止血效果更好、减少术中出血量，还有助于缩短手术时间。

近年来，3D腹腔镜、机器人辅助手术系统的应用越来越广泛，克服了传统腹腔镜二维平面图像的视觉缺陷，进一步缩短了腹腔镜手术的学习曲线。

总体而言，一旦突破技术瓶颈，腹腔镜手术更有利于精细、精准的手术操作，具有创伤小、病人恢复快的优势。

然而，由于胰腺癌手术具有技术难度大、术后并发症发生率高等特点，且不同部位手术的复杂程度差异较大，尚不能一概而论。

对于远端胰腺癌根治手术，由于不涉及消化道重建，手术难度相对较小，腹腔镜手术更具优势，基本上能够取代传统开腹手术成为治疗胰体尾癌的标准术式。

目前，关于腹腔镜与开腹手术治疗胰体尾癌疗效比较的临床研究中，结论基本一致，即：腹腔镜胰体尾切除术治疗胰腺癌在R0切除率、术后住院时间、围手术期病死率、术后3年和5年存活率等方面均显著优于开腹手术，而在手术时间和术后并发症发生率等方面与开腹手术差异无统计学意义，具有安全性和可行性［7］。

对于胰头癌，由于PD具有手术步骤繁琐、操作难度大、对术者与助手配合程度要求高、某些关键技术要点尚待论证等原因，故腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD）的应用与普及程度相对滞后，尚难以广泛推广。

LPD存在的主要问题是手术时间明显延长、手术安全性及肿瘤根治性尚存争议。

既往大量回顾性研究均表明，与传统开放手术相比，LPD 手术时间显著延长，但术后住院时间明显缩短、术中出血量明显减少，而在术后并发症发生率及围手术期病死率方面，二者差异并没有统计学意义［8-10］。

近年来，在一些大型胰腺外科中心，LPD手术时间已与开腹手术相近［11］。

印度、西班牙、荷兰先后开展了3项前瞻性随机对照试验（RCT）研究，对PD与LPD的围手术期安全性进行比较［12-14］。

其中，在荷兰开展的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床研究中，LPD组病人的90 d内病死率（10%）明显高于开腹组（2%），导致该研究被提前终止［14］。

然而，对这3项RCT研究的Meta分析结果显示，所有病人中LPD组除了手术时间显著延长、术中失血量显著减少外，其他各项指标（90 d内病死率、R0切除率、获取淋巴结数目、术后严重并发症发生率、胰瘘及胆漏发生率、住院时间、再手术率及再入院率等）差异均无统计学意义［15］。

在肿瘤根治效果方面，仅有少数单中心回顾性研究比较了PD 与LPD治疗胰腺癌的长期生存差异。

Croome等［11］比较了梅奥医学中心（Mayo Clinic）的108例LPD和214例PD治疗胰头癌病例，两组病人的肿瘤大小及分期均具可比性，R0切除率差异无统计学意义；生存期比较显示，两组病人的总生存期（OS）差异无统计学意义，但LPD 组无病生存期（DFS）明显延长，PD组显示出更高的局部复发率。

最新的Meta分析结果亦证实，LPD有助于延长胰腺癌病人的DFS，这可能与微创手术后病人恢复快、能够更早开始辅助治疗相关；两组病人术后OS差异无统计学意义，反映出生物学行为是决定胰腺癌病人预后更为关键的因素［16］。

我国腹腔镜及机器人胰腺外科发展迅速，基本与世界同步，几乎所有开放手术类型都能够以腹腔镜或机器人完成，LPD及完成数量已成为检验外科医生腹腔镜技术的标志性手术，尤为年轻外科医生所热衷，传统开腹术式在一定程度上被忽视。

在此背景下，尤应注意LPD的肿瘤学评价，开展相关临床研究，目前尚缺乏大样本量的前瞻性研究结果。

胰腺癌生物学行为具有特殊性，行LPD时，除考虑术者技术水平、团队合作、学习曲线等影响因素外，应特别注意对病人远期预后的影响，不能盲目追求微创和技术难度。

展望未来腹腔镜及机器人手术在胰腺外科的应用，其将日趋广泛及普及，同时，相对于开展数量，将更加重视手术质量。

随着高质量证据级别的积累，对LPD的肿瘤学评价也会更加理性和准确。

4 胰腺癌手术范围更趋合理——从扩大切除到标准化根治手术切除是胰腺癌惟一有治愈可能的治疗方式，经历了从“随意”到“扩大”再到“标准”的演变历程。

虽有共识，但争议犹存。

胰腺癌术后1年内复发率高达50%，其中>20%的病人为局部复发，另有近20%的病人表现为局部复发合并远处转移，切除范围的探讨一直是胰腺外科的热点课题。

自20世纪90年代开始，不断有日本、欧美及韩国学者开展RCT 研究，探讨扩大淋巴结清扫对改善胰腺癌病人预后的影响，证实扩大淋巴结清扫范围无益于改善胰腺癌病人预后［17］。