原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板
药品技术转让药学研究信息汇总表化学药品
附件一药学研究信息汇总表（化学药品）一、原料药2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典或其他国家药典、进口产品收载一致。
2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量,应与中国药典或其他国家药典、进口产品收载一致。
2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)，熔点或沸点，比旋度，溶解性，溶液pH，稳定性（光照、温度、不同pH溶液和试剂中），分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物、粒度），生物学活性等。
所提供的信息应与文献（药典或相关文献）报道一致。
详细信息参见申报资料3.2.S.1.3（注明页码）。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1生产商生产商（受让方）的名称（全称）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤（可以反应类型描述，如氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等）提供工艺流程图，标明工艺参数、所用溶剂、洁净级别、各物料的加入顺序及主要监控环节。
转让双方的均需提供，并简要说明转让前后的一致性或变化情况。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始物料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按合成步骤描述工艺操作，以注册批为代表，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，各反应物料的投料比、反应控制条件及各步收率范围，关键工艺参数以及中间体的质控指标。
终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应注意说明。
转让双方的列表对比提供，并简要说明转让前后的一致性或变化情况。
（3）物料投料比以表格的方式列出转让双方生产规模产品的批量、物料投料量/投料比及其变化情况（上一步中间体作为本反应单元的反应物料，列入本反应单元的物料名称当中。
本反应单元的其他物料投料比可以相对于该中间体表示，也可以相对于起始物料表示）。
20160504-2016年第80号通告附件-原料药CTD格式药学研究信息汇总表
附件1原料药CTD格式药学研究信息汇总表2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称列出原料药的中英文通用名、化学名，并应与中国药典或国内已上市产品保持一致。
2.3.S.1.2结构列出原料药的结构式，并应与中国药典或国内已上市产品保持一致。
2.3.S.1.3理化性质简述本品的主要理化性质及数据来源。
2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商提供生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产线的具体地址、电话、传真等。
2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）反应式：对于化学合成生产的原料药应提供反应方程式，明确所用的试剂、溶剂、催化剂与反应条件。
对于提取或发酵等工艺生产的原料药，应提供工艺流程图，明确所用的试剂、溶剂与主要工艺参数。
（2）工艺描述：按工艺路线简述各步反应的反应类型（如，氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等）。
以目前生产的最大批量为例，按照各生产工序的先后简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
（3）生产设备：列表提供本品实际生产线主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。
如不匹配，应提供充分的试验依据。
（4）大生产的拟定批量（如100kg/批）及依据：说明大生产的批量及其制定依据。
如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
2.3.S.2.3物料控制简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。
简述起始物料选择确定的合理性依据。
对于外购的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺，并根据其对后续工艺的影响制订起始物料的内控标准、质检报告，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。
简述关键起始物料供应商审计计划和审计报告。
生产工艺改进工作总结汇报
生产工艺改进工作总结汇报尊敬的领导和各位同事：
经过一段时间的努力，我们生产部门的工艺改进工作取得了一定的成果，现在我向大家汇报一下具体情况。
首先，在生产工艺方面，我们针对现有的生产流程进行了全面的调研和分析，发现了一些存在的问题和瓶颈。
通过与技术人员和工程师的深入讨论，我们制定了一系列的改进方案，并逐步实施了起来。
在此过程中，我们充分发挥了团队的力量，鼓励员工提出自己的建议和意见，形成了一种集体智慧的氛围。
其次，在设备和工具方面，我们进行了一些更新和改造，引进了一些先进的生产设备和工艺工具，提高了生产效率和产品质量。
同时，我们也对现有设备进行了维护和保养，确保其正常运转，避免了因设备故障而导致的生产中断。
最后，在员工培训和技术支持方面，我们加强了对员工的培训和技术指导，提高了他们的技术水平和工艺操作能力。
我们还建立了一套完善的技术支持体系，为员工提供了及时的技术支持和解决
方案，保障了生产工艺的稳定和可靠。
通过这些工作的努力，我们取得了一些显著的成果，生产效率得到了提高，产品质量得到了保障，生产成本得到了控制。
这些都为企业的发展和竞争提供了有力的支持。
在未来的工作中，我们将继续保持团队的合作和创新精神，不断完善和改进生产工艺，为企业的发展做出更大的贡献。
谢谢大家！。
药学主要研究信息汇总表中药、天然药物
药学主要研究信息汇总表（中药、天然药物）一、综述本部分内容为支持技术转让所做研究的概要式总结。
应注意围绕处方工艺的可行性、生产规模匹配性，质量标准设置的合理性，质量对比一致性进行阐述和总结。
1.品种概况简要介绍申报品种的基本情况，主要为品种概况及转让方的研究总结。
品种概况包括药品名称、国家标准、处方（组成、剂量）、剂型、辅料、制成总量及规格。
处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。
毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。
转让方的研究总结包括立题研究，对药物研发过程的概述,研发的难点,解决的技术难题等。
转让方有上市生产的，还需对生产情况（批次、批量、检验/抽检、临床应用及不良反应等）、上市后已获批变更研究进行总结。
原药品批准证明文件中载明有要求继续完成工作的，提供完成相关工作的总结，相关研究资料详见申报资料。
2.药品技术转让评估报告受让方对转让方提供的产品处方和工艺资料进行审核，评估产品立题合理性、药材资源的可获得性，处方工艺的可行性、质量标准设置的合理性、受让方现有生产工艺条件是否满足产品生产需求。
发现的问题或存在的疑问与转让方相关人员进行讨论，确认问题的处理措施。
3.药品技术转让实施总结受让方在转让过程中的研究总结，包括适应性研究、变更研究等。
说明生产工艺与原工艺的一致性。
简述中试研究、生产验证结果。
说明原料、辅料法定标准出处。
简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果，说明含量测定指标、方法及含量限度。
对新增或修订的内容应予以说明。
简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。
二、处方工艺研究（一）中药材应分别明确转让方与受让方的原材料的基原、药用部位、产地、采收期、执行质量标准及变化情况。
包含多种基原的，应明确基原且转让方与受让方一致。
建议用图表说明。
（二）提取物及其他原辅料本技术要求中的“提取物”是指处方项下规定为中药提取物投料，直接供制备制剂用的中药提取物。
药学研究主要信息汇总表
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其它试验
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。
注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。
制剂
2.3.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
简述各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。
逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，和原研上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.6对照品
药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.4原辅料的控制
按下表提供相关信息
成分
生产商
批准文号
质量标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、简述的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
药学研究主要信息汇总表
注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。
本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2提交申报资料的品种。
为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。
制剂2.3.P.1 剂型及产品组成(1) 说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处成份用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂(2) 如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
2.3.P.2 产品开发简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。
2.3.P.2.1 处方组成2.3.P.2. 原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。
2.3.P.2. 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.2.2 制剂研究3.2.P.2. 处方开发过程简述处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与已上市对照药品的质量特性对比研究结果，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。
示例如下：小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据2.3.P.2. 制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：（1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
2020年原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析参照模板
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
➢ 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
新要求： ➢ 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ➢ 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
常见变更事项的主要研究信息汇总模板
2014062
7
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题常见变更事项的主要研究信息汇总模板
作者化药药学二部
部门化药药学二部
正文内容
近年来，补充申请的申报数量依然较多，为进一步规范补充申请的研究，同时提高补充申请的审评质量和效率，我们在补充申请技术审评工作基础上，
总结形成了几种常见变更事项的研究信息汇总模板，包括：原料药生产工艺
变更主要研究信息汇总模板、口服固体制剂处方工艺变更主要研究信息汇总
模板、注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板、注册标准变更主要研究
信息汇总模板、规格变更主要研究信息汇总模板、注射剂包装材料和容器变
更主要研究信息汇总模板等。
上述研究信息汇总模板，体现了“在变更风险分析的基础上，开展相关的研究与验证试验，评估变更对产品质量的影响”的变更研究的整体研究思路，
同时突出了立题合理性分析。
不同变更事项模板的具体内容，体现了不同变
更事项各自研究特点和需要关注的重点技术问题。
现将常见变更事项主要研究信息汇总模板予以发布（见附件），供申请
人开展补充申请研究和注册申报时参考。
同时，欢迎申请人对上述模板提出宝贵意见和建议。
特别提请申请人关注：
1.在补充申请审评任务进入中心后，可通过中心网站“电子提交”通道提交Word版本的变更研究信息汇总模板，请注意所提交的研究信息汇总模板中的数据与信息应与申报资料保持一致。
2.您对以上模板的意见和建议，可通过中心网站“信息反馈”通道及时与我们交流和反馈。
感谢您对中心工作的支持！。
已上市药品变更药学主要研究信息
附件4已上市药品变更药学主要研究信息汇总模板（原料药）一、概述1.品种情况概述（涉及药品批准证明文件及其附件、证明性文件）2.描述变更事项二、药学研究资料（一）生产工艺1.生产工艺及工艺控制提供变更前后工艺的合成路线、工艺流程图，以及变更前后生产工艺的详细对比表（关注起始原料、反应试剂、溶剂、生产条件、返工等），若有不同请详细列表说明，并说明合理依据。
总结：评估生产工艺变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
2.生产设备及生产规模的匹配性（1）变更前后主要生产设备对比情况。
（2）变更前后批量对比情况。
总结：评估主要生产设备变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响，评估变更后生产设备的生产能力与批量的匹配性。
3.关键步骤和关键工艺参数提供变更前后关键步骤和关键工艺参数对比情况。
总结：评估关键步骤和关键工艺参数变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
4.中间体质量控制提供变更前后中间体质量控制对比情况。
总结：评估中间体质量控制变更的变更分类及变更对中间体质量控制水平的影响，并对变更前后各中间体样品质量进行对比。
5.物料详细说明物料的变化，包括物料的替换、增加或减少，物料的来源情况和物料的质量控制情况等。
关注起始物料合成路线的变更情况。
（1）物料对比情况。
（2）变更前后物料来源或标准对比情况。
总结：评估物料及其来源、质量控制变更的变更分类，评估变更对（中间）产品质量的影响。
6.工艺验证提供变更后工艺验证报告，简要概述变更后工艺验证情况，包括验证批次、批量、验证范围（包括工艺参数、收率、物料平衡等）、验证中各中间体和成品的质量情况等，若有偏差等情况应重点描述。
总结：评价验证内容的完整性，评价方法和判断标准合理性，验证结果可否满足原料药生产的要求。
（二）结构确证必要时应进行结构确证。
对变更后样品进行结构确证，确证内容包括元素分析、IR、UV、核磁共振谱分析（包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT谱（135°）、1H, 1H-COSY谱）、质谱、粉末X射线衍射分析和热分析等。
药品生产工艺变更情况表
附件2 :药品生产工艺变更情况表一、不影响安全性、有效性和质■可控性的工艺变更(一)中药I类和H类变更1.I类变更：此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。
如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。
2.II类变更：此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于H类变更。
(二)化学药品I类和H类变更1.变更原料药的生产工艺I类变更：(1 )变更试剂、起始原料的来源；(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准；II类变更：(3)变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准；2.变更制剂的生产工艺I类变更：(1)增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；(2 )片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更； (3)普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更;II类变更:（4）变更生产设备；包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。
如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。
（5）变更制剂生产过程，包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。
对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。
CTD格式申报主要研究信息汇总表(原料药).doc
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1 生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。
2.3.S.2.3 物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料 3.2.S.2.3（注明页码）。
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
CTD格式内容详解
向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习
➢ 貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思
三、 CTD式（Drug Substance，S）
原料药主要研究信息汇总表
➢ 2.3.S.2.6 生产工艺的开发
➢ （a）工艺路线的选择依据 ➢ 头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6给出了一种合成方
白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
三、 CTD式（Drug Substance，S）
原料药主要研究信息汇总表
➢ 2.3.S.3 特性鉴定
➢ 2.3.S.3.1 结构和理化性质
➢ （1）结构确证
➢ 元素分析结果表明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；
三、 CTD式（Drug Substance，S）
原料药主要研究信息汇总表
➢ 2.3.S.1 基本信息（以一类新药头孢和稀泥为例，下同）
➢ 2.3.S.1.1 药品名称 ➢ 中文通用名：头孢和稀泥 ➢ 英文通用名：Cefohocini ➢ 化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-
质量标准 企业标准 企业标准 企业标准 企业标准 工业用标准 工业用标准 工业用标准 工业用标准
三、 CTD式（Drug Substance，S）
原料药主要研究信息汇总表
➢ 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
➢ 关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2
表2-2 物料控制信息表
关键步骤
工艺参数控制范围
➢ 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦 ➢ 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎
药学主要研究信息汇总要求(原料药)
药学主要研究信息汇总要求（原料药）一、基本信息（一）药品名称原料药的中英文通用名、化学名（二）结构原料药的结构式、分子式、分子量（三）理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观、颜色、物理状态)，熔点或沸点，比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
二、生产信息（一）生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
（二）生产工艺和过程控制1.工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
2.工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
3.生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
4.大生产的拟定批量。
kg（g）/批。
（三）物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等）。
（四）关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度。
注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
（五）工艺验证简述转入方所进行的工艺验证的概况，如时间、批数、规模、验证的参数等。
注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
（六）生产工艺的开发提供转入方进行的工艺研究与验证数据汇总表，示例如下：工艺研究与验证数据汇总表三、特性鉴定（一）结构和理化性质1.结构确证列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。
注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。
粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。
列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I …… …… ……变更II …… …… ……变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。
变更药品规格研究信息汇总模板
变更药品规格研究信息汇总模板1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项详述更改事项。
若非首次申报且未被核准，应当详述未批准原因。
例如在更改规格的同时存有关联更改应当表明关联更改内容。
二、立题合理性2.1根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，……对变更规格的立题合理性进行自我评价。
2.2更改规格的理由及拟将更改规格的国内外上市情况。
2.3规格合理性应参照食药监注函【2021】91号文。
，评估拟增加的规格是否符合要求。
三、变更研究3.1追加规格处方与原规格处方的比较以文字或列表方式说明变更前后处方组成，并说明变化的原因。
列表方式如下：范例：新旧规格处方组成汇总以文字或列表方式表明更改前后生产工艺，例如变化（包含批量，设备，工艺参数等的变化）应当表明原因。
列表方式如下：范例：新旧规格生产工艺汇总通过前两项研究信息分析，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》确定变更分类。
基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险以及支持变更应进行的各项研究内容。
3.4处方工艺研究例如牵涉处方工艺的更改，应当展开适当的处方工艺研究工作。
具体工作可参照《固体口服制剂处方工艺变更研究信息汇总模板》和《注射剂处方工艺变更研究信息汇总模板》的相关内容进行。
3.5包装材料/容器例如牵涉处方工艺的更改，应当展开适当的处方工艺研究工作。
具体工作可参照《包装材料/容器变更研究信息汇总模板》的相关内容进行。
3.6质量对比研究3.6.1质量标准表明企业原继续执行标准和本次制订的标准，标准中有没有因规格更改所引致的关联更改项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。
化学原料药变更
重要变更之二——缩短工艺路线（不批准率最
高）
➢将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业 生产 ➢购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A Step1
R1 R4
R3 API
R1
R2
R3
B
Step2
R1
R4 R3
粗品
C
Step3
D
Step4
Step5
F
E
变更工艺：以E或F为起始原料经1~2步反应生成API
第12页/共52页
变更控制的基本要求
5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品 监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。
6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已 修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。
7．实施变更前，要对相关人员进行培训。 第13页/共52页
三、变更流程
第14页/共52页
确定原料药关键质量属性的意义：
➢对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义； ➢可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 ➢明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）
第28页/共52页
DMSO/100℃（if＞1%）
OCOOC2H5
OCOOC2H5Βιβλιοθήκη HO CH3CH3
O
OH
CH3
PCl5
CH3 O
三 起始原料的 具体要求 （对于变更 后工艺路线 过短或起始 原料结构复 杂）
2、严格的供应商审计
3、应提供起始原料的生产工艺，根据工艺进 行杂质分析，是否会影响后续反应及终产品。
4、制定起始原料的内控标准，并通过相关 的方法学验证工作，有目的的控制起始物料 的相关杂质，制定合理的控制项目、方法和 限度。
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原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。
粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。
列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总范例：3.2 关联变更详细说明关联变更的情况。
对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。
范例：本次变更生产工艺的同时对本品的质量标准进行了相应的变更，具体变更内容如下：四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。
分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
范例：本次工艺变更的事项之一为结晶溶剂发生变更。
由于结晶溶剂的变化，终产品的晶型、粒度、杂质谱类型皆发生了显著变化，对药品质量有显著性影响，风险较高，应加强对晶型、粒度的研究和控制，并重点对变更前后杂质谱的分析比较研究和杂质控制。
4.2变更研究针对变更的事项（工艺路线变更、物料变更、工艺参数变更等）提供相应的变更研究综述资料。
如果某项内容未变更可在相应的栏目下说明不适用。
如果整个工艺路线发生变更则应提供以下全部研究内容。
4.2.1 物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的变更或工艺路线的变更，应列出关键起始原料的来源、执行内控标准的主要项目和限度，并根据起始原料的具体情况提供生产工艺等必要的信息。
范例：起始原料A由****公司提供。
提供了该供应商的相关资质证明性文件。
提供了该起始原料详细的生产工艺资料（由供应商出具）。
该外购起始原料的合成以***为起始原料，经***、***、***反应即得。
具体的合成路线如下：建立了起始原料A的内控标准，其中的项目和限度如下：性状、熔点（**~**℃）、IR鉴别、干燥失重（0.5%）、炽灼残渣（0.3%）、重金属（20ppm）、有关物质（单个杂质≤0.5%，总杂质≤1.5%）、残留溶剂（***不得过、***不得过）、含量（不低于98.5%）。
提供有关物质等关键质控项目的方法学验证资料如下：4.2.2关键工艺参数和关键中间体的研究与控制如果涉及工艺参数的变更或工艺路线发生变更，需要列出关键步骤与关键工艺参数控制范围，并提供详细的工艺参数界定的研究资料。
如果涉及中间体中间体质控的变更，应列出相关中间体的内控标准。
范例：明确变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间体的质控指标，并对***、精制等关键工艺步骤及关键工艺参数（如反应时间、反应温度、物料比例、溶液的pH值等）进行了界定研究。
各关键工艺参数的范围如下：工艺参数的确定详细研究如下：中间体的内控标准如下：4.3工艺验证简述对变更所涉及的生产工艺进行的工艺验证内容及结果。
范例：说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息。
提供变更后现行工艺详细的操作过程和工艺流程图；提供了工艺验证方案和验证报告，编号如下：其中对***、***、***等步反应的***、***等工艺参数进行了验证，结果显示****；针对结晶溶剂的变更进行了****、****等研究，结果显示晶型、粒度等未发生变更。
4.4 结构确证根据相应的指导原则，针对变更的情况简述必要的结构确证研究。
范例：本次变更后的工艺采用了全新的合成路线，对变更后的样品进行了元素分析、红外、紫外、核磁共振、质谱、热分析（DSC/TGA）和粉末X-射线衍射项目的测试，并进行了解析。
C、H、N元素分析实测值与理论值基本一致。
红外光谱可见**、**等特征官能团的相关峰，紫外吸收特征显示结构中存在苯环，核磁共振H谱显示***、碳谱显示***，与****所含的C/H原子数相符，DEPT 谱表明***，HMQC/HMBC谱表明***；ESI-MS质谱得到[M+H]+峰为****，与***的分子量一致。
热分析结果显示本品无结晶水，熔融温度为****。
粉末X-射线衍射试验显示本品为结晶性粉末，且与变更前及文献报道的原研产品晶型一致。
综合解析基本可以确定本品的结构，且工艺变更未引起终产品结构的变化。
4.5质量研究与质量标准4.5.1质量标准说明企业原执行标准和本次拟定的新标准，此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。
对原执行标准/拟定新标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和修订。
范例：4.5.2方法学研究与验证根据工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。
重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。
应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
4.5.2.1杂质分析1、杂质谱分析：以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并与变更前的杂质谱进行比较。
范例：变更前后的杂质谱对比如下：2、方法适用性：原料药生产工艺的变更可能会引入新的杂质，应在生产工艺变更后，对方法的适用性进行验证。
范例：方法适用性：修订后方法为：C18柱；以****为流动相；检测波长***nm。
与原国家标准YBH****相比，方法进行了如下变更：①****；②****。
采用修订后的有关物质检查方法对新工艺样品进行了酸、碱、氧化、高温、光照条件下的破坏试验，各降解产物可与主峰良好分离。
进行了专属性试验（起始原料****、中间体***、***和主峰均能达到良好分离）、线性（杂质I、II在***范围内线性良好）、溶液稳定性（24h）、检测限（杂质I、II分别为***、***）/定量限、方法耐用性试验，均符合要求，对供试品溶液浓度进行了筛选，结果显示浓度为0.5mg/ml时能充分有效检出杂质。
4.5.2.2 其他项目其他重点研究项目包括熔点、晶型、比旋度、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。
4.5.3质量对比研究根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。
对变更前后样品质量的变化情况进行评价，重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目，如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。
建议以列表的形式体现。
范例：杂质对比研究方面，依法对比检查新工艺和原工艺各3批样品，结果单个最大杂质：新工艺三批样品为****，原工艺样品为****；杂质总量：新工艺3批样品为***，原工艺样品为****。
新工艺样品与原工艺样品相比，杂质明显下降，且未见有新增未知杂质。
4.6 批检验报告提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。
并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。
4.7 稳定性对比研究根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。
对关键项目，如有关物质，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。
根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存条件和有效期的合理性。
范例：以性状、熔点、干燥失重、有关物质（已知杂质I，其他最大单个杂质，总杂质）、含量为考察指标。
取采用新工艺生产的一批样品进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500LX）条件下放置10天的影响因素试验，结果****。
对采用新工艺三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）***个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原工艺生产样品的稳定性数据基本一致。
以上试验结果显示新工艺生产的样品稳定，有效期可参照原工艺样品定为****个月。